Суперсемейство устойчивости-клубенькообразования-деления клеток
суперсемейство RND-пермеаз
Кристаллизованный AcrB : белок подкласса HAE-RND, участвующий в оттоке лекарственных средств и амфифильных веществ.
Идентификаторы
СимволRND_Пермеаза
Клан ПФАМCL0322
ЭКОД5067.1.1
TCDB2.А.6
суперсемейство OPM16
белок ОПМ2gif

Транспортеры семейства резистентности-нодуляции-деления ( RND ) представляют собой категорию бактериальных эффлюксных насосов , особенно выявленных у грамотрицательных бактерий и расположенных в цитоплазматической мембране, которые активно транспортируют субстраты. Суперсемейство RND включает семь семейств: эффлюкс тяжелых металлов (HME), гидрофобный /амфифильный эффлюкс-1 (грамотрицательные бактерии), семейство экспортеров фактора нодуляции (NFE), семейство вспомогательного белка секреции белка SecDF, семейство гидрофобного/амфифильного эффлюкса-2, семейство гомеостаза эукариотических стеролов и семейство гидрофобного/амфифильного эффлюкса-3. [1] Эти системы RND участвуют в поддержании гомеостаза клетки, удалении токсичных соединений и экспорте детерминант вирулентности . [2] Они имеют широкий спектр субстратов и могут приводить к снижению активности неродственных классов лекарств, если они чрезмерно экспрессированы. Первые сообщения о бактериальных инфекциях, устойчивых к лекарственным препаратам, появились в 1940-х годах после первого массового производства антибиотиков . [3] Большинство транспортных систем суперсемейства RND состоят из больших полипептидных цепей. [4] Белки RND существуют в основном в грамотрицательных бактериях, но также могут быть обнаружены в грамположительных бактериях , археях и эукариотах .

Функция

Белок RND диктует субстрат для завершенных транспортных систем, включая: ионы металлов , ксенобиотики или лекарства . Транспорт гидрофобных и амфифильных соединений осуществляется подсемейством HAE-RND. В то время как отток тяжелых металлов осуществляется HME-RND. [5]

Модель трехкомпонентного комплекса: белок внутренней мембраны RND, белок слияния внешней мембраны и периплазматический адаптерный белок.

Механизм и структура

Кристаллизованный CusA : белок подкласса HAE-RND

Белки RND большие и могут включать более 1000 аминокислотных остатков. Они, как правило, состоят из двух гомологичных субъединиц (что предполагает, что они возникли в результате внутригенного тандемного события дупликации, которое произошло в первичной системе до расхождения членов семейства), каждая из которых содержит периплазматическую петлю, прилегающую к 12 трансмембранным спиралям . Из двенадцати спиралей есть один трансмембранный стержень (TMS) на N-конце, за которым следует большой внецитоплазматический домен, затем шесть дополнительных TMS, второй большой внецитоплазматический домен и пять конечных C-концевых TMS. TM4 управляет специфичностью для конкретного субстрата в данном белке RND. Следовательно, TM4 может быть индикатором специфичности RND без явного знания остальной части белка. [6]

RND-насосы являются цитоплазматической частью полного трехкомпонентного комплекса (рис. 1), который распространяется через внешнюю мембрану и внутреннюю мембрану грамотрицательных бактерий, также обычно называемую системой оттока CBA. Белок RND ассоциируется с внешним мембранным каналом и периплазматическим адаптерным белком, а ассоциация всех трех белков позволяет системе экспортировать субстраты во внешнюю среду, что дает бактериям огромное преимущество . [ 7]

Белок CusA, транспортер-член HME-RND, удалось кристаллизовать , предоставив ценную структурную информацию о насосах HME-RND. CusA существует как гомотример , каждая единица которого состоит из 12 трансмембранных спиралей (TM1-TM12). Периплазматический домен состоит из двух спиралей, TM2 и TM8. Кроме того, периплазматический домен состоит из шести субдоменов, PN1, PN2, PC1, PC2, DN, DC, которые образуют центральную пору и док-домен. Центральная пора образована PN1, PN2, PC1, PC2 и вместе стабилизирует тримерную организацию гомотримера . [ 8]

Отток ионов металлов (HME-RND)

Семейство HME-RND функционирует как центральный белковый насос в оттоке ионов металлов, приводимый в действие протон-субстратным антипортом . Семейство включает насосы, которые экспортируют одновалентные металлы — система Cus, и насосы, которые экспортируют двухвалентные металлы — система Czc. [5]

Устойчивость к тяжелым металлам семейства RND была впервые обнаружена в R. metallidurans через белок CzcA, а затем CnrA. Наиболее охарактеризованные белки RND включают CzcCBA (Cd 2+ , Zn 2+ , и Co 2+ ), CnrCBA (Ni 2+ и Co 2+ ), и NccCBA (Ni 2+ , Co 2+ и Cd 2+ ) у Cupriavidus , Czr ( устойчивость к Cd 2+ и Zn 2+ ) у Pseudomonas aeruginosa , и Czn (устойчивость к Cd 2+ , Zn 2+ , и Ni 2+ ) у Helicobacter pylori . [9] Было высказано предположение, что отток ионов металлов происходит из цитоплазмы и периплазмы на основе расположения множественных участков связывания субстрата на белке RND. [6]

CznCBA

Система Czn поддерживает гомеостаз резистентности к кадмию , цинку и никелю ; она участвует в модуляции уреазы и колонизации желудка H. pylori . Белки CznC и CznA играют доминирующую роль в гомеостазе никеля. [10]

CzcCBA

Czc придает устойчивость к кобальту , цинку и кадмию . Оперон CzcCBA включает: CzcA (специфический белок семейства RND), белок слияния мембран (MFP) CzcB и белок фактора внешней мембраны (OMF) CzcC, все из которых образуют активный трехкомпонентный комплекс, и czcoperon . Экспрессия оперона регулируется ионами металлов. [6]

Лекарственная устойчивость (HAE-RND)

Семейство RND играет важную роль в создании внутренней и повышенной множественной лекарственной устойчивости у грамотрицательных бактерий. Экспорт амфифильных и гидрофобных субстратов регулируется семейством HAE-RND. В E. coli были специально идентифицированы пять насосов RND: AcrAB, AcrAD, AcrEF, MdtEF и MdtAB. Хотя неясно, как трехкомпонентный комплекс работает в бактериях, были предложены два механизма: модель адаптерного моста и модель адаптерной обмотки . [ необходима цитата ]

Участие HAE-RND в детоксикации и экспорте органических субстратов позволило недавно охарактеризовать специфические насосы из-за их растущей медицинской значимости. Половина устойчивости к антибиотикам, продемонстрированной в in vivo больничных штаммах Pseudomonas aeruginosa, была приписана белкам оттока RND. P. aeruginosa содержит 13 транспортных систем RND, включая одну HME-RND и остальные HAE-RND. Среди наиболее идентифицированных — белки Mex: MexB, MexD и MexF, которые детоксицируют органические вещества . Предполагается, что системы MexB демонстрируют субстратную специфичность для бета-лактамов ; в то время как система MexD выражает специфичность для соединений цефема. [6]

кишечная палочка– АкрБ

У E. coli множественная лекарственная устойчивость развивается из различных механизмов. Особое беспокойство вызывает способность механизмов оттока обеспечивать широкий спектр устойчивости. RND-эффлюксные насосы обеспечивают экструзию для ряда соединений. Было классифицировано пять белковых транспортеров в клетках E. coli , которые относятся к подсемейству HAE-RND, [11] включая белок множественной лекарственной оттока AcrB, белок внешней мембраны TolC и периплазматический адаптерный белок AcrA. [12] Белки TolC и AcrA также используются в трехкомпонентном комплексе в других идентифицированных белках RND-эффлюкса. [11] Система оттока AcrAB-TolC отвечает за отток противомикробных препаратов, таких как пенициллин G , клоксациллин , нафциллин , макролиды , новобиоцин , линезолид и антибиотики фузидиевой кислоты . Другие субстраты включают красители, детергенты, некоторые органические растворители и стероидные гормоны . Способы, которыми липофильные домены субстрата и RND насосы не полностью определены. [ необходима цитата ]

Кристаллизованный белок AcrB дает представление о механизме действия белков HAE-RND и других белков семейства RND. [6]

Отток множественного транспорта лекарств (МДТ)

Mdt(A) — это эффлюксный насос, который обеспечивает устойчивость к различным препаратам. Он экспрессируется в L. lactis , E. coli и различных других бактериях. В отличие от других RND-белков Mdt(A) содержит предполагаемый сайт связывания АТФ и два C-мотива, сохраненных в его пятом TMS. Mdt эффективен в обеспечении бактерий устойчивостью к тетрациклину , хлорамфениколу , линкозамидам и стрептомицину . Источник энергии для активного эффлюкса Mdt(A) в настоящее время неизвестен. [13]

Ссылки

  1. ^ Tseng TT, Gratwick KS, Kollman J, Park D, Nies DH, Goffeau A, Saier MH (август 1999). «Суперсемейство пермеаз RND: древнее, повсеместное и разнообразное семейство, включающее белки заболеваний и развития человека». Журнал молекулярной микробиологии и биотехнологии . 1 (1): 107–25. PMID  10941792.
  2. ^ Coyne S, Rosenfeld N, Lambert T, Courvalin P, Périchon B (октябрь 2010 г.). «Сверхэкспрессия насоса резистентности-нодуляции-деления клеток AdeFGH придает множественную лекарственную устойчивость Acinetobacter baumannii». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 54 (10): 4389–93. doi :10.1128/AAC.00155-10. PMC 2944555 . PMID  20696879. 
  3. ^ Раут, Мэтью Дэвид, «Структура, функция и регуляция белков множественного экспорта лекарств среди суперсемейства RND у грамотрицательных бактерий» (2010). Диссертации и диссертации. Статья 11401. http://lib.dr.iastate.edu/etd/11401
  4. ^ "2.A.6 Суперсемейство резистентности-клубенькования-деления клеток (RND)". База данных классификации транспортеров .
  5. ^ ab Moraleda-Muñoz A, Pérez J, Extremera AL, Muñoz-Dorado J (сентябрь 2010 г.). «Дифференциальная регуляция шести систем оттока тяжелых металлов в ответ на Myxococcus xanthus на медь». Applied and Environmental Microbiology . 76 (18): 6069–76. Bibcode :2010ApEnM..76.6069M. doi :10.1128/AEM.00753-10. PMC 2937488 . PMID  20562277. 
  6. ^ abcde Nies DH (июнь 2003 г.). «Устойчивость к тяжелым металлам, опосредованная оттоком, у прокариот». FEMS Microbiology Reviews . 27 (2–3): 313–39. doi : 10.1016/s0168-6445(03)00048-2 . PMID  12829273.
  7. ^ Никайдо Х (2011). «Структура и механизм многокомпонентных насосов эффлюкса RND-типа». Достижения в области энзимологии и смежных областях молекулярной биологии . Т. 77. Wiley. С. 1–60. doi :10.1002/9780470920541.ch1. ISBN 9780470920541. PMC  3122131 . PMID  21692366.
  8. ^ Лонг Ф., Су CC, Циммерманн М.Т., Бойкен С.Е., Раджашанкар К.Р., Джерниган Р.Л., Ю Э.В. (сентябрь 2010 г.). «Кристаллические структуры эффлюксного насоса CusA предполагают транспорт металлов, опосредованный метионином». Природа . 467 (7314): 484–8. Бибкод : 2010Natur.467..484L. дои : 10.1038/nature09395. ПМК 2946090 . ПМИД  20865003. 
  9. ^ Valencia EY, Braz VS, Guzzo C, Marques MV (апрель 2013 г.). «Два белка RND, участвующих в оттоке тяжелых металлов у Caulobacter crescentus, принадлежат к отдельным кластерам внутри протеобактерий». BMC Microbiology . 13 : 79. doi : 10.1186/1471-2180-13-79 . PMC 3637150 . PMID  23578014. 
  10. ^ Stähler FN, Odenbreit S, Haas R, Wilrich J, Van Vliet AH, Kusters JG, Kist M, Bereswill S (июль 2006 г.). «Новый насос оттока металла Helicobacter pylori CznABC необходим для устойчивости к кадмию, цинку и никелю, модуляции уреазы и желудочной колонизации». Инфекция и иммунитет . 74 (7): 3845–52. doi :10.1128/IAI.02025-05. PMC 1489693. PMID  16790756 . 
  11. ^ ab Anes J, McCusker MP, Fanning S, Martins M (2015). «Подробности насосов RND-эффлюкса в Escherichia coli». Frontiers in Microbiology . 6 : 587. doi : 10.3389 /fmicb.2015.00587 . PMC 4462101. PMID  26113845. 
  12. ^ Никайдо Х, Такацука Ю (май 2009 г.). «Механизмы многолекарственных откачивающих насосов RND». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1794 (5): 769–81. дои : 10.1016/j.bbapap.2008.10.004. ПМК 2696896 . ПМИД  19026770. 
  13. ^ Perreten V, Schwarz FV, Teuber M, Levy SB (апрель 2001 г.). «Mdt(A), новый эффлюксный белок, придающий множественную устойчивость к антибиотикам у Lactococcus lactis и Escherichia coli». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 45 (4): 1109–14. doi :10.1128/AAC.45.4.1109-1114.2001. PMC 90432. PMID 11257023  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Resistance-nodulation-cell_division_superfamily&oldid=1244987097"