Лефлуномид
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Лефлуномид
Клинические данные
Торговые наименованияАрава, Лефумид, Араблок, другие
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса600032
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : X (Высокий риск)
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту) [2]
  • BR : Класс C1 (Другие контролируемые вещества) [3]
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [4]
  • США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ [1] Только по рецепту [5]
  • ЕС : только по рецепту [6]
Фармакокинетические данные
Биодоступность80% [7]
Связывание с белками>99% [7]
МетаболизмСлизистая оболочка ЖКТ и печень [7]
МетаболитыТерифлуномид
Период полувыведения14–18 дней [7]
ВыделениеФекалии (48%), моча (43%) [7]
Идентификаторы
  • 5-метил- N- [4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид
Номер CAS
  • 75706-12-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 3899
ИУФАР/БПС
  • 6825
DrugBank
  • DB01097 проверятьИ
ChemSpider
  • 3762 проверятьИ
УНИИ
  • G162GK9U4W
КЕГГ
  • Д00749 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:6402 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL960 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID9023201
Информационная карта ECHA100.123.883
Химические и физические данные
ФормулаС12Н9Ф3Н2О2​​​​​​​​​
Молярная масса270,211  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
  • ИнЧИ=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2- 6H,1H3,(H,17,18) проверятьИ
  • Ключ:VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Лефлуномид , продаваемый под торговой маркой Арава среди прочих, является иммунодепрессивным болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом ( БМАРП ), [8] используемым при активном умеренном или тяжелом ревматоидном артрите и псориатическом артрите . Это ингибитор синтеза пиримидина , который работает путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы . [9]

Флакон Лефлуномида (Арава) и таблетка

Медицинское применение

Ревматоидный артрит и псориатический артрит являются единственными показаниями, получившими регулирующее одобрение. [7] [10] Арава была разработана компанией Sanofi Aventis и одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1998 году. Были проведены клинические исследования в отношении следующих заболеваний: [11] Были сообщения о возможном повторном использовании лефлуномида для лечения солидных опухолей с потерей супрессора опухоли PTEN. [12] [13] В опухолях, отрицательных по PTEN, лефлуномид вызывает синтетическую летальность, потенциально из-за повышенной потребности в пиримидинах в этих быстрорастущих клетках. [13]

Противопоказания

Противопоказания включают: [7]

  • Беременность, женщины детородного возраста (если не используются средства контрацепции)
  • Заболевание печени, гепатит В / С серопозитивный
  • Активные серьезные инфекции
  • Гиперчувствительность

Побочные эффекты

Дозоограничивающими побочными эффектами являются повреждение печени, заболевание легких и иммуносупрессия. [27] Наиболее распространенными побочными эффектами (встречающимися у >1% тех, кто лечился им) являются, примерно в порядке убывания частоты: [7] [10] [2] [28] [29] [5] [4] диарея, инфекции дыхательных путей, выпадение волос, высокое кровяное давление , сыпь, тошнота, бронхит, головная боль, боль в животе, аномальные результаты тестов функции печени , боль в спине, расстройство желудка, инфекция мочевыводящих путей, головокружение, инфекция, заболевание суставов, зуд, потеря веса, потеря аппетита, кашель, гастроэнтерит, фарингит , стоматит , тендовагинит , рвота, слабость, аллергическая реакция, боль в груди, сухость кожи, экзема, парестезия , пневмония , ринит , синовит , желчнокаменная болезнь и одышка . В то время как нечастые побочные эффекты (встречающиеся у 0,1–1% тех, кто лечился этим препаратом) включают: [10] запор, молочницу полости рта , стоматит , нарушение вкуса, тромбоцитопению и крапивницу . Редко (у 0,1% тех, кто лечился этим препаратом) он может вызывать: [10] анафилаксию , ангионевротический отек , анемию , агранулоцитоз , эозинофилию , лейкопению , панцитопению , васкулит , токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса-Джонсона , кожную красную волчанку , тяжелую инфекцию, интерстициальное заболевание легких , цирроз и печеночную недостаточность .

Взаимодействия

Другие иммуномодулирующие методы лечения следует избегать из-за возможности возникновения дополнительных иммунодепрессивных эффектов или, в случае иммуностимуляторов, таких как эхинацея или астрагал , снижения терапевтического эффекта. [7] Аналогичным образом следует избегать живых вакцин (например, вакцины против гемофильной палочки типа b и вакцины против желтой лихорадки ) из-за возможности возникновения тяжелой инфекции из-за иммунодепрессивной природы лечения. [7]

Сопутствующее применение метотрексата , в частности, может привести к тяжелому или даже фатальному повреждению печени или гепатотоксичности. Семьдесят пять процентов всех случаев тяжелого повреждения печени, зарегистрированных до начала 2001 года, наблюдались при комбинированной лекарственной терапии лефлуномидом плюс метотрексат. [30] Однако некоторые исследования показали, что сочетание метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом дало лучшие результаты, чем каждый из этих препаратов по отдельности. [30]

Фармакология

Механизм действия

Лефлуномид — иммуномодулирующий препарат, действие которого достигается путем ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), играющего ключевую роль в синтезе de novo уридинмонофосфата (rUMP), необходимого для синтеза ДНК и РНК. Таким образом, лефлуномид ингибирует размножение быстро делящихся клеток, особенно лимфоцитов . [27]

Ингибирование человеческого DHODH терифлуномидом , активным метаболитом лефлуномида, происходит на уровнях (приблизительно 600 нМ), которые достигаются во время лечения ревматоидного артрита (РА). [31] Терифлуномид также ингибирует несколько тирозинкиназ . [27] Терифлуномид предотвращает экспансию активированных и аутоиммунных лимфоцитов, вмешиваясь в прогрессию их клеточного цикла, в то время как нелимфоидные клетки способны использовать другой путь для производства своих рибонуклеотидов с использованием спасительного пиримидинового пути, что делает их менее зависимыми от синтеза de novo . [31] Терифлуномид также обладает противовирусным действием против многочисленных вирусов, включая ЦМВ , HSV1 и вирус BK , чего он достигает путем ингибирования вирусной репликации, вмешиваясь в тегументацию нуклеокапсида и, следовательно, сборку вириона . [27]

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь составляет 80%, связывание с белками — более 99%, места метаболизма — слизистая оболочка ЖКТ и печень, объем распределения (Vd ) — 0,13 л/кг, период полувыведения — 14–18 дней, пути выведения — с калом (48%) и мочой (43%). [7] [27] [2]

Метаболизм лефлуномида

Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида in vivo . При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственное различие между молекулами — это открытие изоксазольного кольца. При пероральном введении лефлуномида in vivo изоксазольное кольцо лефлуномида открывается и образуется терифлуномид. [32]

Терифлуномид является активным метаболитом лефлуномида, ответственным за его терапевтическое действие. Он образуется в результате реакции раскрытия изоксазольного кольца, которая происходит in vivo . Затем терифлуномид может преобразовываться между енольной формой E и Z (и соответствующим кетоамидом), причем Z -енольная форма является наиболее стабильной и, следовательно, наиболее преобладающей формой. [33] [34]

«Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид) — та, которая оказывает фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с целью восстановления, исправления или изменения физиологических функций и не представляет собой при клиническом использовании новую химическую сущность для пациентов». [32] По этой причине Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изначально не считало терифлуномид новым активным веществом. [35]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abc "Информация о продукте Arava" (PDF) . TGA eBusiness Services . sanofi-aventis australia pty ltd. 7 августа 2012 г. Получено 11 марта 2014 г.
  3. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  4. ^ ab "Таблетки Арава 10 мг - Краткое описание характеристик продукта". Электронный справочник лекарственных средств . Sanofi. 21 февраля 2014 г. Получено 11 марта 2014 г.
  5. ^ ab "Таблетки Арава (лефлуномид), покрытые пленочной оболочкой [Sanofi-Aventis US LLC]". DailyMed . Sanofi-Aventis US LLC. Ноябрь 2012 . Получено 11 марта 2014 .
  6. ^ "Arava EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 августа 2023 г. Получено 26 августа 2023 г.
  7. ^ abcdefghijk "Дозировка Аравы (лефлуномида), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 11 марта 2014 г. .
  8. ^ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (январь 2005 г.). «Когда DMARD неэффективен, следует ли пациентам переходить на сульфасалазин или добавлять сульфасалазин к продолжающемуся лефлуномиду?». Annals of the Rheumatic Diseases . 64 (1): 44–51 . doi :10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199. PMID  15271770 . 
  9. ^ Пинто П., Дугадос М. (2006). «Лефлуномид в клинической практике» (PDF) . Acta Reumatologica Portuguesa . 31 (3): 215–24 . PMID  17094333.
  10. ^ abcd Rossi S, ред. (2013). Australian Medicines Handbook . Аделаида: Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.[ нужна страница ]
  11. ^ "Поиск лефлуномида". ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
  12. ^ Озтурк С., Матур Д., Чжоу Р. В., Малхолланд Д., Парсонс Р. (декабрь 2020 г.). «Лефлуномид вызывает синтетическую летальность при раке простаты с дефицитом PTEN». Рак простаты и заболевания простаты . 23 (4): 718– 723. doi : 10.1038 /s41391-020-0251-1. PMC 7666085. PMID  32661432. 
  13. ^ ab Mathur D, Stratikopoulos E, Ozturk S, Steinbach N, Pegno S, Schoenfeld S, et al. (апрель 2017 г.). «PTEN регулирует поток глутамина в синтез пиримидина и чувствительность к ингибированию дигидрооротатдегидрогеназы». Cancer Discovery . 7 (4): 380– 390. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0612. PMC 5562025 . PMID  28255082. 
  14. ^ Blanckaert K, De Vriese AS (декабрь 2006 г.). «Текущие рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, вызванной вирусом полиомы BK, у реципиентов почечных трансплантатов». Нефрология, диализ, трансплантация . 21 (12): 3364– 7. doi : 10.1093/ndt/gfl404 . PMID  16998219.
  15. ^ Dai L, Wei XN, Zheng DH, Mo YQ, Pessler F, Zhang BY (июнь 2011 г.). «Эффективное лечение болезни Кимуры лефлуномидом в сочетании с глюкокортикоидами». Клиническая ревматология . 30 (6): 859– 65. doi :10.1007/s10067-011-1689-2. PMID  21286771. S2CID  1914281.
  16. ^ Wu GC, Xu XD, Huang Q, Wu H (февраль 2013 г.). «Лефлуномид: друг или враг при системной красной волчанке?». Rheumatology International . 33 (2): 273– 6. doi :10.1007/s00296-012-2508-z. PMID  22961090. S2CID  7202069.
  17. ^ ab Sanders S, Harisdangkul V (апрель 2002 г.). «Лефлуномид для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунитета». Американский журнал медицинских наук . 323 (4): 190– 3. doi :10.1097/00000441-200204000-00004. PMID  12003373. S2CID  28479334.
  18. ^ Unizony S, Stone JH, Stone JR (январь 2013 г.). «Новые стратегии лечения васкулита крупных сосудов». Current Opinion in Rheumatology . 25 (1): 3– 9. doi : 10.1097/BOR.0b013e32835b133a . PMID  23114585. S2CID  21101525.
  19. ^ Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J (январь 2005 г.). «Шестимесячное открытое исследование лефлуномида при активном анкилозирующем спондилите». Annals of the Rheumatic Diseases . 64 (1): 124– 6. doi :10.1136/ard.2003.019174. PMC 1755172. PMID  15608310 . 
  20. ^ Prajapati DN, Knox JF, Emmons J, Saeian K, Csuka ME, Binion DG (август 2003 г.). «Лечение лефлуномидом пациентов с болезнью Крона, не переносящих стандартную терапию иммуномодуляторами». Журнал клинической гастроэнтерологии . 37 (2): 125– 8. doi :10.1097/00004836-200308000-00006. PMID  12869881. S2CID  21212960.
  21. ^ Holtmann MH, Gerts AL, Weinman A, Galle PR, Neurath MF (апрель 2008 г.). «Лечение болезни Крона лефлуномидом в качестве иммуносупрессора второй линии: открытое исследование фазы 1 эффективности, переносимости и безопасности». Digestive Diseases and Sciences . 53 (4): 1025–32 . doi :10.1007/s10620-007-9953-7. PMID  17934840. S2CID  29918308.
  22. ^ Panselinas E, Judson MA (октябрь 2012 г.). «Острые легочные обострения саркоидоза». Chest . 142 (4): 827– 836. doi : 10.1378/chest.12-1060 . PMID  23032450.
  23. ^ Рой М (август 2007 г.). «Ранний клинический опыт применения лефлуномида при увеите». Канадский журнал офтальмологии . 42 (4): 634. doi :10.3129/can.j.ophthalmol.i07-085. PMID  17641721.
  24. ^ Пирилдар Т (май 2003 г.). «Лечение болезни Стилла у взрослых с началом лефлуномидом и комбинацией хлорохина у двух пациентов». Клиническая ревматология . 22 (2): 157. doi :10.1007/s10067-002-0667-0. PMID  12740686. S2CID  41656726.
  25. ^ Номер клинического исследования NCT00004071 для «Митоксантрон и преднизон с лефлуномидом или без него при лечении пациентов с раком предстательной железы IV стадии» на ClinicalTrials.gov
  26. ^ Номер клинического исследования NCT00802243 для «Лефлуномид, связанный с топическими кортикостероидами при буллезном пемфигоиде (ARABUL)» на ClinicalTrials.gov
  27. ^ abcdef Teschner S, Burst V (сентябрь 2010 г.). «Лефлуномид: препарат с потенциалом за пределами ревматологии». Иммунотерапия . 2 (5): 637–50 . doi :10.2217/imt.10.52. PMID  20874647.
  28. ^ "Arava : EPAR - Информация о продукте" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. 21 ноября 2013 г. Архивировано из оригинального (PDF) 11 марта 2014 г. Получено 11 марта 2014 г.
  29. ^ "Data Sheet Arava" (PDF) . Medsafe . sanofi-aventis new zealand limited. 29 июня 2012 г. . Получено 11 марта 2014 г. .
  30. ^ ab Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI и др. (2009). «Комбинированное лечение лефлуномидом и метотрексатом пациентов с активным ревматоидным артритом». Scandinavian Journal of Rheumatology . 38 (1): 11– 4. doi :10.1080/03009740802360632. PMID  19191187. S2CID  205543918.
  31. ^ ab Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V и др. (декабрь 1999 г.). «Механизм действия лефлуномида при ревматоидном артрите». Клиническая иммунология . 93 (3): 198– 208. doi :10.1006/clim.1999.4777. PMID  10600330.
  32. ^ ab Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Maciulaitis R, Vilceanu M, Bruins Slot K, Hudson I, et al. "Отчет об оценке. AUBAGIO (международное непатентованное название: терифлуномид). Процедура № EMEA/H/C/002514/0000" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . стр. 119. Архивировано из оригинала (PDF) 17 июля 2015 г. . Получено 5 июня 2015 г. .
  33. ^ Rozman B (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика . 41 (6): 421– 30. doi :10.2165/00003088-200241060-00003. PMID  12074690. S2CID  33745823.
  34. ^ "Обзор клинической фармакологии/биофармацевтики. Продукт: ARAVA (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Получено 15 апреля 2016 г. .
  35. ^ "Summary of Opinion (Initial Authorisation): Aubagio (терифлуномид)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 13 марта 2016 г. . Получено 15 апреля 2016 г. .

Дальнейшее чтение

  • Shankaranarayana S, Barrett C, Kubler P (февраль 2013 г.). «Безопасность лефлуномида». Australian Prescriber . 36 (1): 28– 32. doi : 10.18773/austprescr.2013.010 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Лефлуномид&oldid=1269304002"