Аллотопическая экспрессия
Тип экспрессии гена

Аллотопическая экспрессия ( АЭ ) относится к экспрессии генов в ядре клетки , которые обычно экспрессируются только из митохондриального генома . Биомедицинская инженерия АЭ была предложена как возможный будущий инструмент в генной терапии некоторых заболеваний, связанных с митохондриями , [1] однако эта точка зрения является спорной. [2] Хотя этот тип экспрессии был успешно реализован на дрожжах , результаты на млекопитающих были противоречивыми. [3]

Эволюция

В клетках современных организмов подавляющее большинство белков, присутствующих в митохондриях, кодируется ядерной ДНК. Считается, что эти гены были перенесены в эукариотическое ядро ​​в ходе эволюции, что предполагает, что перенесенные гены не только выжили, но и экспрессируются в ядре клетки. [4]

Использование в терапии

В 2014 году Gensight Biologics начала клиническую программу аллотопической экспрессии гена MT-ND4 в ядре в качестве терапии наследственной оптической нейропатии Лебера . [5] [6] В 2020 году Gensight опубликовала результаты клинических испытаний фазы III, которые показали заметное улучшение по сравнению с нормальным прогрессированием заболевания, но статистическую незначимость во всех областях. Компания подозревала, что результат был обусловлен переносом вирусной векторной ДНК из леченного глаза в нелеченый глаз каждого пациента, и, таким образом, может потребоваться полное контрольное групповое испытание, в котором контрольная группа не подвергается воздействию препарата, если это будет запрошено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . [7] [8] [9]

Gensight планирует начать доклинические исследования аллотопической экспрессии гена MT-ND1 после фазы 3 испытания GS010. [10]

Исследовать

Исследовательский фонд SENS сообщил об успешной аллотопической экспрессии гена ATP6 in vitro . [11]

По состоянию на 6 сентября 2016 года и в результате сбора средств на Lifespan.io исследовательский фонд SENS продемонстрировал, что ATP6 и ATP8 могут быть успешно экспрессированы, а опубликованное ими исследование появилось в журнале Nucleic Acids Research [12], предоставив доказательство концепции подхода к восстановлению MitoSENS для устранения возрастных повреждений.

Ссылки

  1. ^ de Grey AD (сентябрь 2000 г.). «Митохондриальная генная терапия: арена для биомедицинского использования интеинов». Trends Biotechnol . 18 (9): 394–9. doi :10.1016/S0167-7799(00)01476-1. PMID  10942964.
  2. ^ Oca-Cossio J, Kenyon L, Hao H, Moraes CT (октябрь 2003 г.). «Ограничения аллотопической экспрессии митохондриальных генов в клетках млекопитающих». Genetics . 165 (2): 707–20. doi :10.1093/genetics/165.2.707. PMC 1462783 . PMID  14573482. 
  3. ^ Perales-Clemente, Ester; et al. (январь 2011 г.). «Аллотопическая экспрессия митохондриально-кодируемых генов у млекопитающих: достигнутая цель, непродемонстрированный механизм или невыполнимая задача?». Nucleic Acids Res . 39 (1): 225–234. doi :10.1093/nar/gkq769. PMC 3017613. PMID  20823090 . 
  4. ^ Johnston IG, Williams BP (февраль 2016 г.). «Эволюционный вывод по эукариотам выявляет специфические давления, благоприятствующие сохранению митохондриальных генов». Cell Systems . 2 (2): 101–11. doi : 10.1016/j.cels.2016.01.013 . PMID  27135164.
  5. ^ Bouquet, C.; Vignal Clermont, C.; Galy, A.; Fitoussi, S.; Blouin, L.; Munk, MR; Valero, S.; Meunier, S.; Katz, B.; Sahel, JA; Thomasson, N. (2019). «Иммунный ответ и внутриглазное воспаление у пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера, леченных интравитреальной инъекцией рекомбинантного аденоассоциированного вируса 2, несущего ген ND4: вторичный анализ клинического испытания фазы 1/2». JAMA Ophthalmology . 137 (4): 399–406. doi :10.1001/jamaophthalmol.2018.6902. PMC 6459107 . PMID  30730541. 
  6. ^ "Результаты испытания Gensight Biologics по аллотопической экспрессии ND4". 27 декабря 2016 г. Получено 25 декабря 2020 г.
  7. ^ Ю-Вай-Ман, Патрик; Ньюман, Нэнси Дж.; Карелли, Валерио; Мостер, Марк Л.; Биусс, Валери; Садун, Альфредо А.; Клопшток, Томас; Виньяль-Клермон, Катрин; Серготт, Роберт С.; Рудольф, Гюнтер; Ла Морджа, Кьяра; Каранджиа, Рустум; Тайэль, Магали; Блуэн, Лора; Бургьер, Пьер; Смитс, Джерард; Шевалье, Кэролайн; Мейсонсон, Харви; Салермо, Йордак; Кац, Барретт; Пико, Серж; Калкинс, Дэвид Дж.; Сахель, Хосе-Ален (2020). «Двустороннее улучшение зрения с помощью односторонней инъекции генной терапии при наследственной оптической невропатии Лебера». Наука трансляционной медицины . 12 (573). doi :10.1126/scitranslmed.aaz7423. hdl : 11585/794045 . PMID  33298565. S2CID  228076964 . Получено 25 декабря 2020 г. .
  8. ^ "Испытание генной терапии успешно улучшает зрение Митохондриальная генная терапия восстанавливает зрение в эпохальном испытании на людях" . Получено 25 декабря 2020 г. .
  9. ^ "Инъекция генной терапии в один глаз удивила ученых, улучшив зрение в обоих". 10 декабря 2020 г. Получено 25 декабря 2020 г.
  10. ^ Болезни, на которые мы нацелены
  11. ^ «Результаты проекта MitoSENS будут опубликованы в журнале Nucleic Acids Research!». lifespan.io. 18 августа 2016 г. Получено 28 ноября 2016 г.
  12. ^ "Стабильная ядерная экспрессия генов ATP8 и ATP6 спасает нулевой мутант мтДНК Complex V". Nucleic Acids Research . Oxford Journals. Архивировано из оригинала 9 сентября 2016 г. Получено 28 ноября 2016 г.
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аллотопическое_выражение&oldid=1187126133"