Диизопропилфторфосфат

Диизопропилфторфосфат
Клинические данные
Другие имена	Изофторофат, Изофторофат, DFP, DIFP, DIPF, Диизопропилфосфорофторидат, EA-1152, PF-3, T-1703, TL-466
код АТС	S01EB07 ( ВОЗ );
Идентификаторы
	Название ИЮПАК бис(пропан-2-ил)фторфосфонат;
Номер CAS	55-91-4 И;
CID PubChem	5936;
DrugBank	DB00677 И;
ChemSpider	5723 И;
УНИИ	12UHW9R67N;
КЕГГ	Д00043 И;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:17941 И;
ChEMBL	ChEMBL1025 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID1040667;
Информационная карта ECHA	100.000.225
Химические и физические данные
Формула	С 6 Н 14 Ф О 3 П
Молярная масса	184,147 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
Температура плавления	−82 °C (−116 °F)
Точка кипения	183 °C (361 °F) 1013 мбар
	УЛЫБКИ ФП(=О)(ОС(С)С)ОС(С)С;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C6H14FO3P/c1-5(2)9-11(7,8)10-6(3)4/h5-6H,1-4H3 И; Ключ:MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N И;
	(проверять)

Химическое соединение

Фармацевтическая смесь

Диизопропилфторфосфат ( ДФП ) или изофлурофосфат — маслянистая бесцветная жидкость с химической формулой C6H14FO3P _._{Используется} в медицине [ ^1] и в качестве _{фосфорорганического}инсектицида ^[2] . Он стабилен , но подвергается гидролизу при воздействии влаги.

Применение в медицине

Диизопропилфторфосфат является парасимпатомиметическим препаратом, необратимым антихолинэстеразным средством , и используется в офтальмологии как миотическое средство при лечении хронической глаукомы , как миотическое средство в ветеринарии и как экспериментальное средство в неврологии из-за его свойств ингибировать ацетилхолинэстеразу и способности вызывать отсроченную периферическую невропатию . ^[1]

Используется как токсин

Выраженная токсичность эфиров монофторфосфорной кислоты была обнаружена в 1932 году, когда Вилли Ланге и его аспирантка Герда фон Крюгер приготовили метиловый, этиловый, н-пропиловый и н-бутиловый эфиры и случайно испытали их токсическое действие. Другой гомолог этой серии эфиров, диизопропилфторфосфат, был разработан британским ученым Бернардом Чарльзом Сондерсом. В поисках соединений, которые можно было бы использовать в качестве боевых отравляющих веществ , Сондерс был вдохновлен отчетом Ланге и Крюгера и решил приготовить новый гомолог, который он обозначил как PF-3. Он был гораздо менее эффективен в качестве химического оружия, чем агенты серии G. Его часто смешивали с горчичным газом , образуя более эффективную смесь со значительно более низкой температурой плавления, в результате чего получался агент, пригодный для использования в холодную погоду.

В военных исследованиях, из-за его физического и химического сходства и сравнительно низкой токсичности, он используется в качестве имитатора G-агентов ( GA , GB , GD и GF ). Диизопропилфторфосфат используется в гражданских лабораториях для имитации смертельного воздействия нервно-паралитического газа или токсичности органофосфата. ^[3]^[4]^[5] Он также использовался для разработки модели синдрома войны в Персидском заливе на грызунах . ^[6]

Диизопропилфторфосфат является очень мощным нейротоксином . Его LD50 у крыс составляет 6 мг/кг (перорально). Он соединяется с аминокислотой серином в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы ^[7] , фермента, который дезактивирует нейротрансмиттер ацетилхолин . Нейротрансмиттеры необходимы для продолжения прохождения нервных импульсов _от одного нейрона к другому через синапс . После передачи импульса ацетилхолинэстераза функционирует, чтобы дезактивировать ацетилхолин почти немедленно, расщепляя его. Если фермент ингибируется, ацетилхолин накапливается, и нервные импульсы не могут быть остановлены, вызывая длительное сокращение мышц. Наступает паралич , и может наступить смерть , поскольку поражаются дыхательные мышцы .

DFP также ингибирует некоторые протеазы . Это полезная добавка для процедуры выделения белков или клеток.

Диизопропилфторфосфат (ДФП) — нервно-паралитический газ, разработанный немцами во время Второй мировой войны . ДФП необратимо связывается с ферментами, содержащими серин в активном центре, например, сериновыми протеазами, ацетилхолинэстеразой.

Производство

Изофлюрофосфат, диизопропиловый эфир фторфосфорной кислоты, производится путем реакции изопропилового спирта с трихлоридом фосфора , образуя диизопропилфосфит, который хлорируется и далее реагирует с фторидом натрия для замены атома хлора на фтор, таким образом, давая диизопропилфторфосфат. ^[8]

Биохимия

DFP — это диагностический тест на наличие активного центра Ser в сериновых протеазах, а также ингибитор сериновых протеаз. PMSF и AEBSF — альтернативные, менее токсичные, но, предположительно, также менее реактивные реагенты для тех же целей. DFP и другие аналогичные органофосфатные нейротоксины инактивируются ферментом параоксоназой , который присутствует в самых разных количествах у людей.

Общество и культура

Он продается под многими торговыми марками, включая Difluorophate, Diflupyl, Diflurphate, Dyflos, Dyphlos, Fluropryl, Fluostigmine, Neoglaucit. ^{[ необходима цитата ]}

Смотрите также

MAFP (метоксиарахидоноилфторфосфонат), механистически родственный ингибитор
Неопентиленфторфосфат , циклический аналог
Зарин (изопропилметилфосфонофторидат), родственный фосфофторидат
PMSF (4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторид), аналогичный сульфонилфторидный сульфирующий реагент
AEBSF (фенилметилсульфонилфторид), аналогичный сульфонилфторидный сульфирующий реагент

Ссылки

^ ab "Определение изофторфата". Drugs.com. Архивировано из оригинала 6 сентября 2017 г. Получено 6 сентября 2017 г.
^ "Изофлюрофат". Национальный институт рака . Получено 2022-10-30 .
^ Deshpande LS, Carter DS, Blair RE, DeLorenzo RJ (август 2010 г.). «Развитие длительного кальциевого плато в нейронах гиппокампа у крыс, переживших эпилептический статус, вызванный органофосфатом диизопропилфторфосфатом». Toxicological Sciences . 116 (2): 623–31 . doi :10.1093/toxsci/kfq157. PMC 2905411 . PMID 20498005.
^ Песса И.Н., Рогавски М.А., Танкреди Дж., Вульф Х., Золковска Д., Бруун Д.А. и др. (август 2016 г.). «Модели для определения методов лечения острых и стойких последствий химических веществ, вызывающих судороги». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1378 (1): 124–136 . doi :10.1111/nyas.13137. ПМК 5063690 . ПМИД 27467073.
^ Kadriu B, Guidotti A, Costa E, Davis JM, Auta J (март 2011 г.). «Острое лечение имидазенилом после начала судорог, вызванных DFP, более эффективно и продолжительно, чем мидазолам, в предотвращении судорожной активности и нейропатологии мозга». Toxicological Sciences . 120 (1): 136–45 . doi : 10.1093/toxsci/kfq356 . PMID 21097996.
^ Филлипс КФ, Дешпанде ЛС (январь 2016 г.). «Повторное воздействие низких доз органофосфата ДФП приводит к развитию депрессии и когнитивных нарушений в модели крысы с болезнью войны в Персидском заливе». Нейротоксикология . 52 : 127–33 . doi : 10.1016/j.neuro.2015.11.014 . PMID 26619911.
^ Millard CB, Kryger G, Ordentlich A, Greenblatt HM, Harel M, Raves ML и др. (июнь 1999 г.). «Кристаллические структуры старой фосфонилированной ацетилхолинэстеразы: продукты реакции нервно-паралитического агента на атомном уровне». Биохимия . 38 (22): 7032– 9. doi :10.1021/bi982678l. PMID 10353814.
^ Патент США 2409039, Харди, Эдгар Э. и Козолоапофф, Геннадий М., «Галогенированные соединения и процесс их получения», выдан 08.10.1946, передан компании Monsanto Chemical Company

Дальнейшее чтение

Бреннер ГМ (2000). Фармакология . Филадельфия, Пенсильвания: WB Saunders Company. ISBN 0-7216-7757-6.
Мейерс П. (2006). «История фторфосфатов».

Внешние ссылки

Онлайн- база данных MEROPS для пептидаз и их ингибиторов: DFP

[drugsIsofluorphate-1] "Определение изофторфата". Drugs.com. Архивировано из оригинала 6 сентября 2017 г. Получено 6 сентября 2017 г.

[2] "Изофлюрофат". Национальный институт рака . Получено 2022-10-30 .

[3] Deshpande LS, Carter DS, Blair RE, DeLorenzo RJ (август 2010 г.). «Развитие длительного кальциевого плато в нейронах гиппокампа у крыс, переживших эпилептический статус, вызванный органофосфатом диизопропилфторфосфатом». Toxicological Sciences . 116 (2): 623–31 . doi :10.1093/toxsci/kfq157. PMC 2905411 . PMID 20498005.

[4] Песса И.Н., Рогавски М.А., Танкреди Дж., Вульф Х., Золковска Д., Бруун Д.А. и др. (август 2016 г.). «Модели для определения методов лечения острых и стойких последствий химических веществ, вызывающих судороги». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1378 (1): 124–136 . doi :10.1111/nyas.13137. ПМК 5063690 . ПМИД 27467073.

[5] Kadriu B, Guidotti A, Costa E, Davis JM, Auta J (март 2011 г.). «Острое лечение имидазенилом после начала судорог, вызванных DFP, более эффективно и продолжительно, чем мидазолам, в предотвращении судорожной активности и нейропатологии мозга». Toxicological Sciences . 120 (1): 136–45 . doi : 10.1093/toxsci/kfq356 . PMID 21097996.

[6] Филлипс КФ, Дешпанде ЛС (январь 2016 г.). «Повторное воздействие низких доз органофосфата ДФП приводит к развитию депрессии и когнитивных нарушений в модели крысы с болезнью войны в Персидском заливе». Нейротоксикология . 52 : 127–33 . doi : 10.1016/j.neuro.2015.11.014 . PMID 26619911.

[7] Millard CB, Kryger G, Ordentlich A, Greenblatt HM, Harel M, Raves ML и др. (июнь 1999 г.). «Кристаллические структуры старой фосфонилированной ацетилхолинэстеразы: продукты реакции нервно-паралитического агента на атомном уровне». Биохимия . 38 (22): 7032– 9. doi :10.1021/bi982678l. PMID 10353814.

[8] Патент США 2409039, Харди, Эдгар Э. и Козолоапофф, Геннадий М., «Галогенированные соединения и процесс их получения», выдан 08.10.1946, передан компании Monsanto Chemical Company