Белок, связывающий железо-чувствительный элемент

железо-чувствительный элемент-связывающий белок 2
железо-чувствительный элемент-связывающий белок 2
Идентификаторы
Символ	IREB2
ген NCBI	3658
HGNC	6115
ОМИМ	147582
РефСек	NM_004136
UniProt	Р48200
Другие данные
Локус	Хр. 15 q25.1
Структуры
Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Железорегулирующий белок
Железорегулирующий белок
Идентификаторы
Символ	АСО1
Альтернативные символы	IREB1
ген NCBI	48
HGNC	117
ОМИМ	100880
РефСек	NM_002197
UniProt	Р21399
Другие данные
Номер ЕС	4.2.1.3
Локус	Хр. 9 стр . 21.1
Структуры
Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Семейство белков

Белки , связывающие железо-чувствительные элементы , также известные как IRE-BP , IRBP , IRP и IFR , ^[1] связываются с железо-чувствительными элементами (IRE) в регуляции метаболизма железа у человека . ^[2]

Функция

ACO1 , или IRP1 , является бифункциональным белком, который функционирует как белок, связывающий железо-чувствительный элемент (IRE), участвующий в контроле метаболизма железа путем связывания мРНК для подавления трансляции или деградации. Он также функционирует как цитоплазматическая изоформа аконитазы . Аконитазы являются железо-серными белками, которым для их ферментативной активности требуется кластер 4Fe-4S, в котором они катализируют превращение цитрата в изоцитрат . ^[2] Эта структура была основана на рентгеновской кристаллической дифракции. Разрешение составило 2,80 Å. Этот белок был собран из вида Oryctolagus cuniculus , более известного как кролик. Этот белок имеет несколько конформационных изменений, связанных с ним, чтобы объяснить альтернативные функции либо как регулятор мРНК, либо как фермент. Эта информация была получена с веб-сайта банка данных белков RCSB.

IRP2 менее распространен, чем IRP1, в большинстве клеток. ^[3] Самая сильная экспрессия наблюдается в кишечнике и мозге. ^[4] По сравнению с IRP1, IRP2 имеет вставку из 73 аминокислот, и эта вставка опосредует деградацию IRP2 в клетках, насыщенных железом. ^[5] IRP2 регулируется F-Box FBXL5 , который активирует убиквитинирование, а затем деградацию IRP2. IRP2 не обладает аконитазной активностью. ^[6]^[7]

Транспортировка железа

Все клетки используют некоторое количество железа и должны получать его из циркулирующей крови . Поскольку железо тесно связано с трансферрином, клетки по всему телу имеют рецепторы для комплексов трансферрин-железо на своих поверхностях. Эти рецепторы поглощают и интернализуют как белок, так и железо, прикрепленное к нему. Оказавшись внутри, клетка переносит железо в ферритин , внутреннюю молекулу хранения железа.

Клетки обладают развитыми механизмами для определения собственной потребности в железе. В клетках человека наиболее охарактеризованный механизм определения железа является результатом посттранскрипционной регуляции мРНК (химических инструкций, полученных из генов ДНК для производства белков). Последовательности мРНК, называемые железочувствительными элементами (IRE), содержатся в последовательностях мРНК , которые кодируют рецепторы трансферрина и ферритин. Железочувствительный элемент-связывающий белок (IRE-BP) связывается с этими последовательностями мРНК. Сам по себе IRE-BP связывается с IRE ферритина и мРНК рецептора трансферрина. Но когда железо связывается с IRE-BP, IRE-BP меняет форму, в результате чего IRE-BP больше не могут связывать мРНК ферритина. Это высвобождает мРНК, чтобы направить клетку на выработку большего количества ферритина. Другими словами, когда в клетке много железа, само железо заставляет клетку вырабатывать больше молекул хранения железа. (IRE-BP — это аконитаза ; схематическое изображение изменения формы см. здесь).

Производство трансферринового рецептора зависит от похожего механизма. Но у этого есть противоположный триггер и противоположный конечный эффект. IRE-BP без железа связываются с IRE на мРНК трансферринового рецептора. Но эти IRE имеют другой эффект: когда IRE-BP связывается с этими сайтами, связывание не только позволяет трансляцию, но и стабилизирует молекулу мРНК, чтобы она могла оставаться нетронутой дольше.

В условиях низкого содержания железа IRE-BP позволяют клетке продолжать вырабатывать рецепторы трансферрина. А большее количество рецепторов трансферрина облегчает клетке получение большего количества железа из комплексов трансферрин-железо, циркулирующих вне клетки. Но по мере того, как железо связывается со все большим количеством IRE-BP, они меняют форму и отсоединяют мРНК рецептора трансферрина. МРНК рецептора трансферрина быстро деградирует без прикрепленного к ней IRE-BP. Клетка прекращает вырабатывать рецепторы трансферрина.

Когда клетка получает больше железа, чем может связать с молекулами ферритина или гема , все больше и больше железа связывается с IRE-BP. Это останавливает выработку рецепторов трансферрина. А связывание железа с IRE-BP также запускает выработку ферритина.

Когда клетка испытывает нехватку железа, все меньше и меньше железа будет связываться с IRE-BP. IRE-BP без железа будут связываться с мРНК рецептора трансферрина.

Смотрите также

Ссылки

^ Gray, NK; Hentze, MW (август 1994). «Железный регуляторный белок предотвращает связывание комплекса предварительной инициации трансляции 43S с мРНК ферритина и eALAS». EMBO J . 13 (16): 3882– 3891. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06699.x. PMC 395301 . PMID 8070415.
^ ab Eisenstein RS (2000). «Железные регуляторные белки и молекулярный контроль метаболизма железа у млекопитающих». Annu. Rev. Nutr . 20 : 627– 62. doi :10.1146/annurev.nutr.20.1.627. PMID 10940348.
^ Hentze MW, Kühn LC (август 1996 г.). «Молекулярный контроль метаболизма железа у позвоночных: регуляторные контуры на основе мРНК, управляемые железом, оксидом азота и окислительным стрессом». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (16): 8175– 82. Bibcode :1996PNAS...93.8175H. doi : 10.1073/pnas.93.16.8175 . PMC 38642 . PMID 8710843.
^ Henderson BR, Seiser C, Kühn LC (декабрь 1993 г.). «Характеристика второго РНК-связывающего белка у грызунов со специфичностью к железочувствительным элементам». J. Biol. Chem . 268 (36): 27327– 34. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74253-7 . PMID 8262972.
^ Iwai K, Klausner RD, Rouault TA (ноябрь 1995 г.). «Требования к регулируемой железом деградации РНК-связывающего белка, белка-регулятора железа 2». EMBO J . 14 (21): 5350– 7. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00219.x. PMC 394644 . PMID 7489724.
^ Guo B, Yu Y, Leibold EA (сентябрь 1994 г.). «Железо регулирует цитоплазматические уровни нового белка, связывающего железо-чувствительный элемент, без активности аконитазы». J. Biol. Chem . 269 (39): 24252– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51075-4 . PMID 7523370.
^ Samaniego F, Chin J, Iwai K, Rouault TA, Klausner RD (декабрь 1994 г.). «Молекулярная характеристика второго белка, связывающего железо-чувствительный элемент, белка-регулятора железа 2. Структура, функция и посттрансляционная регуляция». J. Biol. Chem . 269 (49): 30904– 10. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47367-X . PMID 7983023.

Внешние ссылки

«Банк данных белков RCSB — Сводка структур для 2IPY — кристаллическая структура белка-регулятора железа 1 в комплексе с IRE-РНК ферритина H».
Iron-Responsive+Element+Binding+Proteins в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[pmid8070415-1] Gray, NK; Hentze, MW (август 1994). «Железный регуляторный белок предотвращает связывание комплекса предварительной инициации трансляции 43S с мРНК ферритина и eALAS». EMBO J . 13 (16): 3882– 3891. doi :10.1002/j.1460-2075.1994.tb06699.x. PMC 395301 . PMID 8070415.

[pmid10940348-2] Eisenstein RS (2000). «Железные регуляторные белки и молекулярный контроль метаболизма железа у млекопитающих». Annu. Rev. Nutr . 20 : 627– 62. doi :10.1146/annurev.nutr.20.1.627. PMID 10940348.

[pmid8710843-3] Hentze MW, Kühn LC (август 1996 г.). «Молекулярный контроль метаболизма железа у позвоночных: регуляторные контуры на основе мРНК, управляемые железом, оксидом азота и окислительным стрессом». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (16): 8175– 82. Bibcode :1996PNAS...93.8175H. doi : 10.1073/pnas.93.16.8175 . PMC 38642 . PMID 8710843.

[pmid8262972-4] Henderson BR, Seiser C, Kühn LC (декабрь 1993 г.). «Характеристика второго РНК-связывающего белка у грызунов со специфичностью к железочувствительным элементам». J. Biol. Chem . 268 (36): 27327– 34. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74253-7 . PMID 8262972.

[pmid7489724-5] Iwai K, Klausner RD, Rouault TA (ноябрь 1995 г.). «Требования к регулируемой железом деградации РНК-связывающего белка, белка-регулятора железа 2». EMBO J . 14 (21): 5350– 7. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00219.x. PMC 394644 . PMID 7489724.

[pmid7523370-6] Guo B, Yu Y, Leibold EA (сентябрь 1994 г.). «Железо регулирует цитоплазматические уровни нового белка, связывающего железо-чувствительный элемент, без активности аконитазы». J. Biol. Chem . 269 (39): 24252– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51075-4 . PMID 7523370.

[pmid7983023-7] Samaniego F, Chin J, Iwai K, Rouault TA, Klausner RD (декабрь 1994 г.). «Молекулярная характеристика второго белка, связывающего железо-чувствительный элемент, белка-регулятора железа 2. Структура, функция и посттрансляционная регуляция». J. Biol. Chem . 269 (49): 30904– 10. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47367-X . PMID 7983023.