Амринон
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Амринон
Клинические данные
Торговые наименованияИнокор
Другие именаинамринон ( USAN США )
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступностьн/д
Связывание с белкамиот 10 до 49%
МетаболизмПеченочный
Период полувыведения5-8 часов
ВыделениеПочечный (63%) и фекальный (18%)
Идентификаторы
  • 5-амино-3,4'-бипиридин-6(1 H )-он
Номер CAS
  • 60719-84-8 проверятьИ
CID PubChem
  • 3698
ИУФАР/БПС
  • 7202
DrugBank
  • DB01427 проверятьИ
ChemSpider
  • 3570 проверятьИ
УНИИ
  • JUT23379TN
КЕГГ
  • Д00231 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:2686
ChEMBL
  • ChEMBL12856 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID9022603
Информационная карта ECHA100.056.700
Химические и физические данные
ФормулаС10Н9Н3О​​​​​​
Молярная масса187,202  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • О=С2С(/N)=С\С(\c1ccncc1)=С/N2
  • ИнЧИ=1S/C10H9N3O/c11-9-5-8(6-13-10(9)14)7-1-3-12-4-2-7/h1-6H,11H2,(H,13,14) проверятьИ
  • Ключ:RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Амринон , также известный как инамринон и продаваемый как Инокор , является ингибитором пиридинфосфодиэстеразы 3. [1] Это препарат, который может улучшить прогноз у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. [ 2] Было показано, что амринон усиливает сокращения, инициированные в сердце высокоинтенсивным кальцием, индуцированным высвобождением кальция (CICR). [3] Положительный инотропный эффект амринона опосредован селективным усилением высокоинтенсивного CICR, что способствует сокращению миоцитов путем фосфорилирования через пути цАМФ-зависимой протеинкиназы А (PKA) и Ca 2+ кальмодулинкиназы . [3]

Действия

Увеличивает сократимость сердца, вазодилататор. Действует путем ингибирования распада как цАМФ, так и цГМФ ферментом фосфодиэстеразой ( ФДЭ3 ). Существует давний спор относительно того, действительно ли препарат увеличивает сократимость сердца в больном миокарде (и, следовательно, имеет ли он какое-либо клиническое применение). Этот вопрос был подробно рассмотрен доктором Питером Уилмсхерстом , одним из первых кардиологов и исследователей, поставивших под сомнение эффективность препарата. [4]

Ингибирование ФДЭ-III и сердечная функция

ФДЭ III присутствует в сердечной мышце, гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. ФДЭ III разрушает фосфодиэфирную связь в цАМФ, чтобы разрушить ее. [5] [6] Когда ФДЭ III ингибируется, цАМФ не может быть инактивирован. Увеличение цАМФ при введении амринона в гладкие мышцы сосудов вызывает вазодилатацию, способствуя поглощению кальция саркоплазматическим ретикулумом (особый тип гладкого ЭР ) и уменьшая количество кальция, доступного для сокращения. [5] [7] В миоцитах увеличение концентрации цАМФ, в свою очередь, увеличивает активность ПКА ; эта киназа улучшает входящий ток Ca 2+ через каналы Ca 2+ L-типа , что приводит к кальций-индуцированному высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума, вызывая кальциевую искру , которая запускает сокращение; это приводит к инотропному эффекту. Кроме того, PKA фосфорилирует и дезактивирует фосфоламбаны , которые ингибируют SERCA , который является ферментативным насосом, который для прекращения сокращения удаляет Ca 2+ из цитоплазмы, сохраняет его обратно в саркоплазматическом ретикулуме и также способствует последующему расслаблению артерий, производя лузитропный эффект. Оба эффекта — инотропный и лузитропный — оправдывают использование амринона для лечения сердечной недостаточности . Амринон снижает давление заклинивания легочных капилляров, одновременно увеличивая сердечный выброс, поскольку он действует как артериальный вазодилататор и увеличивает венозную емкость, одновременно уменьшая венозный возврат. [5] При использовании амринона наблюдается чистое снижение напряжения стенки миокарда и потребления O 2. Амринон также оказывает благоприятное действие во время диастолы в левом желудочке, включая расслабление, податливость и наполнение у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. [5]

Показания

Краткосрочное лечение тяжелой ХСН (не применяется в долгосрочной перспективе из-за повышенной смертности, вероятно, из-за сердечной недостаточности).

Эффекты при застойной сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) характеризуется снижением производительности желудочков и нарушениями периферического кровообращения и органов. [6] Сниженное высвобождение эндотелиального фактора релаксации (EDRF) вызывает снижение стимуляции гуанилатциклазы, а уровни циклического ГМФ (цГМФ) падают в гладких мышцах сосудов. Это нарушает расслабление в сосудистой системе и является частью порочного круга ЗСН. [6] У пациентов с ЗСН наблюдается снижение регуляции их β-1 адренорецепторов, что изменяет их способность активировать внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ. [5] цАМФ является вторичным мессенджером, который контролирует уровень кальция, доступного для сокращения сердца. Было показано, что внутривенное введение амринона увеличивает сердечный выброс (CO) и ударный объем (SV), одновременно снижая давление наполнения левого желудочка и уменьшая сопротивление в периферической сосудистой системе. [2] [8] [9] Это не приводит к увеличению частоты сердечных сокращений или артериального давления. [2] [8] [9] Улучшение работы желудочков, вероятно, является результатом прямой стимуляции подавленного миокарда, а также снижения периферического сосудистого сопротивления . [10]

Противопоказания

Пациенты с аортальным стенозом , гипертрофической кардиомиопатией или с анамнезом гиперчувствительности к препарату.

Меры предосторожности

Может усилить ишемию миокарда. Необходимо постоянно контролировать артериальное давление, пульс и ЭКГ. Амринон следует разводить только физиологическим раствором или 1/2 физиологического раствора; растворы декстрозы использовать нельзя. Фуросемид , петлевой диуретик , не следует вводить в систему внутривенного введения амринона.

Побочные эффекты

Тромбоцитопения является наиболее выраженным и дозозависимым побочным эффектом, но он является преходящим и бессимптомным. Тошнота , диарея , гепатотоксичность, аритмии и лихорадка являются другими побочными эффектами.

Открытие и развитие амринона

Ранние исследования пациентов с сердечной недостаточностью показали, что амринон вызывал краткосрочное улучшение гемодинамики, но имел ограниченную долгосрочную клиническую пользу. [7] Некоторые серьезные побочные эффекты длительного приема включали устойчивую желудочковую тахикардию, приводящую к сердечному коллапсу, ухудшению ишемии миокарда, острому инфаркту миокарда и ухудшению застойной сердечной недостаточности. [7] [11] Амринон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта [12] и приводил к желудочно-кишечным расстройствам при приеме внутрь. Пероральная форма препарата больше не используется. [11] В настоящее время применяется только острое внутривенное введение. [11] Эффекты амринона сильно различаются в зависимости от вида и экспериментального состояния; поэтому его инотропные эффекты изменчивы. [3] Потеря чувствительности к ингибиторам фосфодиэстеразы 3 , включая амринон, наблюдалась на терминальной стадии сердечной недостаточности у людей; другие варианты лечения могут быть более полезными для улучшения на этих стадиях. [3]

Нейминг

Амринон — это МНН , в то время как инамринон — это принятое в США наименование , которое было принято в 2000 году в попытке избежать путаницы с амиодароном . [13]

Синтез

Синтез амринона: [14] [15] [16] [17]

См. также: Милринон и Пелринон.

Ссылки

  1. ^ Хамада Ю, Кавачи К, Ямамото Т, Наката Т, Кашу Ю, Сато М, Ватанабэ Ю (август 1999 г.). «Эффекты однократного введения ингибитора фосфодиэстеразы III во время искусственного кровообращения: сравнение милринона и амринона». Японский тиражный журнал . 63 (8): 605–609 . doi : 10.1253/jcj.63.605 . ПМИД  10478810.
  2. ^ abc Klein NA, Siskind SJ, Frishman WH, Sonnenblick EH, LeJemtel TH (июль 1981 г.). «Гемодинамическое сравнение внутривенного введения амринона и добутамина у пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии . 48 (1): 170– 175. doi :10.1016/0002-9149(81)90587-7. PMID  7246440.
  3. ^ abcd Xiong W, Ferrier GR, Howlett SE (август 2004 г.). «Уменьшенная инотропная реакция на амринон в желудочковых миоцитах миопатических хомяков связана с депрессией высвобождения Ca2+, вызванного высоким приростом Ca2+». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 310 (2): 761– 773. doi :10.1124/jpet.103.064873. PMID  15064331. S2CID  6036283.
  4. ^ Wilmshurst P. «Премия HealthWatch 2003: д-р Питер Уилмсхерст — «Препятствия к честности в медицинских исследованиях»». Архивировано из оригинала 25.04.2015.
  5. ^ abcde Levy JH, Ramsay J, Bailey JM (1990). «Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов фосфодиэстеразы-III». Журнал кардиоторакальной анестезии . 4 (6): 7– 11. doi :10.1016/0888-6296(90)90226-6.
  6. ^ abc LeJemtel TH, Scortichini D, Levitt B, Sonnenblick EH (январь 1989). "Влияние ингибирования фосфодиэстеразы на сосудистую систему скелетных мышц". Американский журнал кардиологии . 63 (2): 27A – 30A . doi :10.1016/0002-9149(89)90389-5. PMID  2909994.
  7. ^ abc Packer M, Medina N, Yushak M (декабрь 1984 г.). «Гемодинамические и клинические ограничения долгосрочной инотропной терапии амриноном у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью». Circulation . 70 (6): 1038– 1047. doi :10.1161/01.cir.70.6.1038. PMID  6388899. S2CID  6325011.
  8. ^ ab Benotti JR, Grossman W, Braunwald E, Carabello BA (июль 1980 г.). «Влияние амринона на энергетический метаболизм миокарда и гемодинамику у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью вследствие ишемической болезни сердца». Circulation . 62 (1): 28– 34. doi : 10.1161/01.cir.62.1.28 . PMID  7379283.
  9. ^ ab Konstam MA, Cohen SR, Weiland DS, Martin TT, Das D, Isner JM, Salem DN (февраль 1986 г.). «Относительный вклад инотропных и вазодилататорных эффектов в вызванное амриноном улучшение гемодинамики при застойной сердечной недостаточности». The American Journal of Cardiology . 57 (4): 242– 248. doi :10.1016/0002-9149(86)90899-4. PMID  3004184.
  10. ^ LeJemtel TH, Keung E, Ribner HS, Davis R, Wexler J, Blaufox JD, Sonnenblick EH (январь 1980 г.). «Устойчивые благоприятные эффекты перорального амринона на сердечную и почечную функцию у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии . 45 (1): 123– 129. doi :10.1016/0002-9149(80)90229-5. PMID  7350759.
  11. ^ abc Rettig G, Sen S, Fröhlig G, Schieffer H, Bette L (июль 1986 г.). «Отмена долгосрочной терапии амриноном у пациентов с застойной сердечной недостаточностью: плацебо-контролируемое исследование». European Heart Journal . 7 (7): 628– 631. doi :10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a062114. PMID  3530768.
  12. ^ Alousi AA, Farah AE, Lesher GY, Opalka CJ (ноябрь 1979). "Кардиотоническая активность амринона — Win 40680 [5-амино-3,4'-бипиридин-6(1H)-он]". Circulation Research . 45 (5): 666– 677. doi : 10.1161/01.RES.45.5.666 . PMID  39684.
  13. ^ "Амринон становится инамриноном". Обзор качества USP . 73. Фармакопея США . Март 2000 г. Архивировано из оригинала 2008-10-03.
  14. ↑ Патент США 4004012, Lesher GY, Opalka CJ, «3-циано-5-(пиридинил)-2(1H)-пиридиноны», выдан 18 января 1977 г., передан STWB Inc. 
  15. ↑ Патент США 4072746, Lesher GY, Opalka CJ, «3-амино-5-(пиридинил)-2(1H)-пиридиноны», выдан 7 февраля 1978 г., передан Aventis Pharmaceuticals Inc. 
  16. ↑ US 4107315, Lesher GY, Opalka CJ, «5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones», выдан 15 августа 1978 г., передан Aventis Pharmaceuticals Inc. 
  17. ^ GB 2070008, Gelotte KO, Parady ED, «Процесс приготовления 5-циано(3,4'-бипиридин)-6(1H)-она», опубликовано 3 сентября 1981 г., выдано 18 апреля 1984 г., передано Sterling Drum Inc. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Амриноне&oldid=1224296069"