Этот белок находится в виде пентамера и является основным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы ( PKA ) в сердечной мышце. В нефосфорилированном состоянии фосфоламбан является ингибитором саркоплазматического ретикулума сердечной мышцы Ca 2+ -АТФазы ( SERCA2 ) [7] , которая переносит кальций из цитозоля в саркоплазматический ретикулум . При фосфорилировании (PKA) - растормаживание Ca 2+ -АТФазы SR приводит к более быстрому поглощению Ca 2+ в саркоплазматический ретикулум, тем самым способствуя лузитропной реакции, вызываемой в сердце бета-агонистами . [8] Белок является ключевым регулятором диастолической функции сердца . Мутации в этом гене являются причиной наследственной дилатационной кардиомиопатии человека с рефрактерной застойной сердечной недостаточностью . [9]
Когда фосфоламбан фосфорилируется PKA, его способность ингибировать SERCA2 теряется. [10] Таким образом, активаторы PKA, такие как бета-адренергический агонист адреналин (высвобождаемый симпатической стимуляцией), могут усиливать скорость релаксации сердечных миоцитов. Кроме того, поскольку SERCA2 более активен, следующий потенциал действия вызовет повышенное высвобождение кальция, что приведет к усилению сокращения (положительный инотропный эффект). Когда фосфоламбан не фосфорилируется, например, когда PKA неактивен, он может взаимодействовать с SERCA и ингибировать ее. Таким образом, общий эффект нефосфорилированного фосфоламбана заключается в снижении сократимости и скорости мышечной релаксации , тем самым уменьшая ударный объем и частоту сердечных сокращений соответственно. [11]
Клиническое значение
Нокаутирование гена фосфоламбана приводит к появлению у животных гипердинамических сердец с незначительными очевидными негативными последствиями. [12]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198523 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038583 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Fujii J, Zarain-Herzberg A, Willard HF, Tada M, MacLennan DH (июнь 1991 г.). «Структура гена фосфоламбана кролика, клонирование человеческой кДНК и отнесение гена к 6-й хромосоме человека». Журнал биологической химии . 266 (18): 11669– 75. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99009-5 . PMID 1828805.
^ Родригес П., Краниас Э.Г. (декабрь 2005 г.). «Фосфоламбан: ключевой фактор, определяющий сердечную функцию и дисфункцию». Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux . 98 (12): 1239–43 . PMID 16435604.
^ "ИнтерПро".
^ Хагеманн Д., Сяо Р. П. (февраль 2002 г.). «Двойное фосфорилирование фосфоламбана и его физиологическая значимость в сердце». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине . 12 (2): 51– 6. doi :10.1016/S1050-1738(01)00145-1. PMID 11852250.
^ Brittsan AG, Kranias EG (декабрь 2000 г.). «Фосфоламбан и сократительная функция сердца». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 32 (12): 2131– 9. doi :10.1006/jmcc.2000.1270. PMID 11112989.
^ Luo W, Grupp IL, Harrer J, Ponniah S, Grupp G, Duffy JJ, Doetschman T, Kranias EG (сентябрь 1994 г.). «Целевая абляция гена фосфоламбана связана с заметно повышенной сократимостью миокарда и потерей стимуляции бета-агонистами». Circulation Research . 75 (3): 401– 9. doi : 10.1161/01.res.75.3.401 . PMID 8062415.
^ Schmitt JP, Kamisago M, Asahi M, Li GH, Ahmad F, Mende U, Kranias EG, MacLennan DH, Seidman JG, Seidman CE (февраль 2003 г.). «Дилятированная кардиомиопатия и сердечная недостаточность, вызванные мутацией в фосфоламбане». Science . 299 (5611): 1410– 3. doi :10.1126/science.1081578. PMID 12610310. S2CID 12253445.
^ Эйгенраам Т.Р., Букенс Б.Дж., Бугерд С.Дж., Схоутен Э.М., ван де Колк К.В., Стеге Н.М., те Райдт В.П., Хорнтье Э.Т., ван дер Цвааг П.А., ван Рой Э., ван Тинтелен Дж.П., ван ден Берг MP, ван дер Меер П. , ван дер Фельден Дж., Силье Х.Х., де Бур Р.А. (17 июня 2020). «Патогенетический вариант фосфоламбана p.(Arg14del) приводит к кардиомиопатии с сердечной недостаточностью и невосприимчив к стандартной терапии сердечной недостаточности». Научные отчеты . 10 (1): 9819. Бибкод : 2020NatSR..10.9819E. дои : 10.1038/s41598-020-66656-9 . PMC 7300032. PMID 32555305 .
^ Tada M, Kirchberger MA, Repke DI, Katz AM (октябрь 1974 г.). «Стимуляция транспорта кальция в сердечном саркоплазматическом ретикулуме аденозин-3':5'-монофосфат-зависимой протеинкиназой». Журнал биологической химии . 249 (19): 6174– 80. doi : 10.1016/S0021-9258(19)42237-0 . PMID 4371608.
^ Asahi M, Sugita Y, Kurzydlowski K, De Leon S, Tada M, Toyoshima C, MacLennan DH (апрель 2003 г.). «Сарколипин регулирует сарко(эндо)плазматический ретикулум Ca2+-АТФазу (SERCA) путем связывания с трансмембранными спиралями самостоятельно или в сочетании с фосфоламбаном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5040– 5. Bibcode : 2003PNAS..100.5040A . doi : 10.1073/pnas.0330962100 . PMC 154294. PMID 12692302.
^ ab Asahi M, Kurzydlowski K, Tada M, MacLennan DH (июль 2002 г.). «Сарколипин ингибирует полимеризацию фосфоламбана, вызывая суперингибирование сарко(эндо)плазматического ретикулума Ca2+-АТФаз (SERCAs)». Журнал биологической химии . 277 (30): 26725– 8. doi : 10.1074/jbc.C200269200 . PMID 12032137.
^ Asahi M, Kimura Y, Kurzydlowski K, Tada M, MacLennan DH (ноябрь 1999 г.). «Трансмембранная спираль M6 в сарко(эндо)плазматическом ретикулуме Ca(2+)-АТФаза образует функциональный сайт взаимодействия с фосфоламбаном. Доказательства физических взаимодействий на других сайтах». Журнал биологической химии . 274 (46): 32855– 62. doi : 10.1074/jbc.274.46.32855 . PMID 10551848.
^ Asahi M, Green NM, Kurzydlowski K, Tada M, MacLennan DH (август 2001 г.). «Фосфоламбановый домен IB образует сайт взаимодействия с петлей между трансмембранными спиралями M6 и M7 сарко(эндо)плазматического ретикулума Ca2+ ATPases». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10061– 6. Bibcode : 2001PNAS...9810061A. doi : 10.1073/pnas.181348298 . PMC 56915. PMID 11526231 .
