Гиперэкплексия
Генетическое расстройство, вызывающее чрезмерную реакцию испуга

Медицинское состояние
Гиперэкплексия
Другие именаПреувеличенное удивление, преувеличенная реакция испуга , болезнь испуга [1]
Мутации субъединицы нейрорецептора глицинового рецептора альфа-1 (GLRA1) могут вызывать гиперэкплексию.
Произношение
  • /ˌhaɪ.pɚ.ɛkˈplɛk.si.ə/
СпециальностьНеврология
СимптомыПовышенная реакция испуга на внезапную слуховую, визуальную или тактильную стимуляцию
ОсложненияРост употребления алкоголя и наркотиков
ПродолжительностьХронический
ПричиныМутация гена GLRA1 , гена GLRB , гена SLC6A5 , гена, сцепленного с Х-хромосомой ( ARHGEF9 ), или гена GPHN [2]
МедикаментКлоназепам , диазепам или фенобарбитал ; карбамазепин ; 5-гидрокситриптофан ; фенитоин ; вальпроат ; пирацетам [2]
Частота1 из 40 000 [2]

Гиперэкплексия ( / ˌ h aɪ . p ər . ɛ k ˈ p l ɛ k . s i . ə / ; «преувеличенное удивление») — неврологическое расстройство , характеризующееся выраженной реакцией испуга на тактильные или акустические стимулы и последующим периодом гипертонии . Гипертония может быть преимущественно туловищной , ослабевать во время сна или становиться менее выраженной после года жизни.

Классическая гиперэкплексия вызвана генетическими мутациями в ряде различных генов, каждый из которых играет важную роль в нейротрансмиссии глицина . Глицин используется центральной нервной системой в качестве тормозного нейротрансмиттера. Гиперэкплексия обычно классифицируется как генетическое заболевание ; [3] некоторые расстройства могут имитировать преувеличенный испуг гиперэкплексии. [4]

Признаки и симптомы

Три основных признака гиперэкплексии — это генерализованная скованность, чрезмерная реакция испуга, начинающаяся с рождения, и ночной миоклонус . [5] Пораженные люди полностью сознательны во время эпизодов скованности, которые состоят из принудительного закрытия глаз и вытягивания конечностей, за которыми следует период генерализованной скованности и неконтролируемого падения время от времени. [6] Первоначально заболевание классифицировалось на «большую» и «малую» формы, причем малая форма характеризовалась чрезмерным рефлексом испуга, но отсутствием скованности. [6] Генетические доказательства были обнаружены только для большой формы заболевания. [6]

Другие признаки и симптомы гиперэкплексии могут включать эпизодическое неонатальное апноэ , чрезмерные движения во время сна и рефлекс оттягивания головы. Связь с некоторыми случаями внезапной детской смерти остается спорной. [3]

Генетика

Известно, что гиперэкплексия вызывается различными генами, кодирующими как пре-, так и постсинаптические белки. Проявляемые симптомы, а также типы наследования различаются в зависимости от пораженного гена. [ необходима цитата ]

GLRA1

Первым геном, окончательно связанным с гиперэкплексией, был GLRA1 . [6] Ген GLRA1 кодирует глициновый рецептор, субъединицу альфа 1 , которая вместе с субъединицей бета глицинового рецептора образует синаптические глициновые рецепторы. Ингибирующие глициновые рецепторы представляют собой лиганд-управляемые хлоридные каналы, которые способствуют быстрому ответу в стволе мозга и спинном мозге. Гомомерные глициновые рецепторы, состоящие исключительно из субъединиц альфа-1, демонстрируют нормальную электрофизиологию ионных каналов , но не секвестрируются в синаптическом соединении. [7] Таким образом, предполагается, что глициновые рецепторы дикого типа являются пентамерными гетеромерами субъединиц альфа-1 и бета в соотношении 3:2 или 2:3. [7]

В этих гетеромерах, как полагают, субъединицы альфа-1 связывают глицин и претерпевают конформационные изменения, вызывая конформационные изменения в пентамере, что приводит к открытию ионного канала. Хотя изначально сообщалось об аутосомно-доминантном [6] наследовании, по крайней мере столько же случаев описано с аутосомно-рецессивным наследованием. [8] До сих пор общее правило заключается в том, что мутации, вызывающие структурно нормальные белки, которые не могут связывать глицин или не могут должным образом претерпеть требуемые конформационные изменения в ответ на глицин, приведут к доминантной форме заболевания, в то время как мутации, которые приводят к укороченным или сильно деформированным субъединицам, которые не могут быть интегрированы в рецепторный белок, приведут к рецессивной форме. [8]

ГЛРБ

Ген GLRB кодирует бета-субъединицу глицинового рецептора. Гомомерные глициновые рецепторы, состоящие из бета-субъединиц, не открываются в ответ на стимуляцию глицином, [9] однако бета-субъединица необходима для правильной локализации рецептора посредством ее взаимодействия с гефирином, что приводит к кластеризации рецепторов в синаптической щели. [10] Таким образом, дефекты в гене GLRB показывают аутосомно-рецессивное наследование. [11]

SLC6A5

Ген SLC6A5 кодирует транспортер GlyT2 , нейрональный пресинаптический транспортер обратного захвата глицина. По сравнению с транспортером GlyT1, обнаруженным в основном в глиальных клетках , GlyT2 помогает поддерживать высокую концентрацию глицина в аксональном окончании глицинергических нейронов. [12] Мутации гена SLC6A5 были связаны с гиперэкплексией в аутосомно-рецессивном типе наследования. [13] Предполагается, что дефекты в этом гене либо влияют на включение транспортера в клеточную мембрану, либо влияют на его сродство к молекулам, которые он транспортирует: ионы натрия, ионы хлора и глицин. [13] Любое из этих действий резко снизило бы способность пресинаптической клетки производить высокие везикулярные концентрации глицина, необходимые для правильной нейротрансмиссии глицина. GPHN и ARHGEF9 часто включаются в списки генетических причин гиперэкплексии, но на самом деле они производят гораздо более сложный фенотип, сильно отличающийся от классической гиперэкплексии. Как таковые, они больше не считаются причинными генами. [ необходима цитата ]

ГПХН

Гефирин , интегральный мембранный белок, который, как полагают, координирует глициновые рецепторы, кодируется геном GPHN . Гетерозиготная мутация в этом гене была выявлена ​​в одном спорадическом случае гиперэкплексии, хотя экспериментальные данные не позволяют сделать вывод о том, является ли сама мутация патогенной. [14] Гефирин необходим для кластеризации глициновых рецепторов в синаптических соединениях посредством его действия по связыванию как бета-субъединицы глицинового рецептора, так и внутренних клеточных структур микротрубочек . [10] Гефирин также способствует кластеризации ГАМК-рецепторов в синапсах и синтезу кофактора молибдена . [15] Из-за многофункциональной природы гефирина в мутированной форме он, как предполагается, не является распространенным генетическим источником гиперэкплексии. [14]

ARHGEF9

Было показано, что дефект в гене, кодирующем коллибистин , ARHGEF9 , вызывает гиперэкплексию, возникающую при эпилепсии. [16] Поскольку ген ARHGEF9 находится на Х-хромосоме, этот ген демонстрирует рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой . Белок коллибистин отвечает за правильное нацеливание гефирина, что имеет решающее значение для правильной локализации рецепторов глицина и ГАМК. Недостатки функции коллибистина приведут к отсутствию рецепторов глицина и ГАМК в синаптической щели. [16]

Диагноз

Существует три признака, используемых для диагностики наследственной гиперэкплексии у младенца: если тело ребенка скованно сразу после рождения, если он чрезмерно реагирует на шумы и другие раздражители, и если реакция на раздражители сопровождается общей скованностью, при которой ребенок не может совершать никаких произвольных движений. [17] Сочетание электроэнцефалограммы и электромиограммы может помочь диагностировать это состояние у пациентов, у которых не было симптомов в детстве. Электроэнцефалограмма не покажет аномальной активности, кроме всплеска бодрствования или бдительности, в то время как электромиограмма покажет быстрые мышечные реакции и гиперрефлексию . В противном случае единственным окончательным диагнозом является генетическое тестирование . [17] МРТ и КТ будут нормальными, если только не присутствуют другие состояния. [17]

Уход

Наиболее часто используемым эффективным лечением является клоназепам , который приводит к повышению эффективности другого ингибирующего нейротрансмиттера, ГАМК . [3] Имеются отдельные сообщения об использовании леветирацетама при генетической и приобретенной гиперэкплексии. [18] Во время приступов гипертонии и апноэ конечности и голова могут быть принудительно направлены к туловищу, чтобы устранить симптомы. Это называется «маневр Виджевано». [19]

История

Это расстройство было впервые описано в 1958 году Кирстейном и Сильфверскиолдом, которые сообщили о семье с «припадками падения». [20] В 1962 году доктора Кок и Брюн сообщили о неопознанном наследственном синдроме, который изначально проявлялся как гипертония у младенцев. [21] Генетический анализ в этой большой голландской родословной выявил мутацию в гене GLRA1, первом гене, который был вовлечен в гиперэкплексию. [6]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Beers MH (2006). The Merck Manual (16-е изд.). Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. стр. 1764. ISBN 0911910-18-2.
  2. ^ abc Керкар Прамод, доктор медицины, FFARCSI, DA (22 декабря 2015 г.). «Преувеличенная реакция испуга: причины, симптомы, лечение, восстановление, йога». PainAssist . Получено 19 мая 2020 г. .{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ abc Баккер М.Дж., ван Дейк Дж.Г., ван ден Маагденберг А.М., Тейссен М.А. (19 мая 2006 г.). «Синдромы испуга». Ланцет Неврология . 5 (6): 513–524. дои : 10.1016/S1474-4422(06)70470-7. PMID  16713923. S2CID  24056686.
  4. ^ van de Warrenburg BP, C. Cordivari, P. Brown, KP Bhatia (2007-04-05). «Сохраняющаяся гиперэкплексия после идиопатической, самоограничивающейся энцефалопатии ствола мозга». Двигательные расстройства . 22 (7): 1017–20. doi : 10.1002/mds.21411 . PMID  17415799. S2CID  30137238.
  5. ^ Конинг-Тийссен М., Брауэр (27 апреля 2000 г.). «Гиперекплексия у новорожденных». Двигательные расстройства . 15 (6): 1293–6. doi :10.1002/1531-8257(200011)15:6<1293::aid-mds1047>3.0.co;2-k. PMID  11104232. S2CID  29366280.
  6. ^ abcdef Тейссен М., Р. Шианг, Дж. ван Дойтеком, Р. Х. Бурман, Дж. Васмут, Л. А. Сандкуйл, Р. Р. Франц, Г. В. Падберг (1995-06-01). «Молекулярно-генетическая переоценка голландского семейства гиперэкплексии» (PDF) . Архив неврологии . 52 (6): 578–582. doi : 10.1001/archneur.1995.00540300052012. hdl : 2066/20657 . PMID  7763205. S2CID  14067463.
  7. ^ ab Lynch JW (2008-08-03). "Подтипы собственных глициновых рецепторов и их физиологические роли". Neuropharmacology . 56 (1): 303–9. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.07.034. PMID  18721822. S2CID  43613876.
  8. ^ ab Villmann C, Oertel J, Melzer N, Becker CM (2009). «Рецессивные мутации гиперэкплексии субъединицы глицинового рецептора [альфа]-1 влияют на интеграцию и стабильность клеточной поверхности». Journal of Neurochemistry . 111 (3): 837–847. doi :10.1111/j.1471-4159.2009.06372.x. PMID  19732286. S2CID  35256060.
  9. ^ Bormann J, N. Rundstrom, H. Betz, D. Langosch (1993). «Остатки в трансмембранном сегменте M2 определяют хлоридную проводимость гомо- и гетероолигомеров рецептора глицина». EMBO Journal . 12 (10): 3729–37. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb06050.x. PMC 413654. PMID  8404844 . 
  10. ^ ab Meyer G, J. Kirsch, H. Betz, D. Langosch (1995). «Идентификация мотива связывания гефирина на бета-субъединице рецептора глицина». Neuron . 15 (3): 563–572. doi : 10.1016/0896-6273(95)90145-0 . PMID  7546736. S2CID  10164739.
  11. ^ Rees MI, TM Lewis, JB Kwok, GR Mortier, P. Govaert, RG Snell, PR Schofield, MJ Owen (2002-04-01). "Гиперэкплексия, связанная с составными гетерозиготными мутациями в бета-субъединице человеческого ингибиторного глицинового рецептора (GLRB)". Human Molecular Genetics . 11 (7): 853–860. doi : 10.1093/hmg/11.7.853 . PMID  11929858.
  12. ^ Руссо Ф., К. Р. Обри, С. Супплиссон (24.09.2008). «Транспортёр глицина GlyT2 контролирует динамику заполнения синаптических везикул в тормозных нейронах спинного мозга». Журнал нейронауки . 28 (39): 9755–68. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0509-08.2008 . PMC 6671229. PMID  18815261 . 
  13. ^ ab Rees MI, Harvey K, Pearce BR, Chung SK, Duguid IC, Thomas P, Beatty S, Graham GE, Armstrong L, Shiang R, Abbott KJ, Zuberi SM, Stephenson JB, Owen MJ, Tijssen MA, van den Maagdenberg AM, Smart TG, Supplisson S, Harvey RJ (2006). «Мутации в гене, кодирующем GlyT2 (SLC6A5), определяют пресинаптический компонент болезни стартла у человека». Nature Genetics . 38 (7): 801–806. doi :10.1038/ng1814. PMC 3204411 . PMID  16751771. 
  14. ^ ab Rees MI, Harvey K, Ward H, White JH, Evans L, Duguid IC, Hsu CC, Coleman SL, Miller J, Baer K, Waldvogel HJ, Gibbon F, Smart TG, Owen MJ, Harvey RJ, Snell RG (2003-04-08). "Изоформная гетерогенность гена человеческого гефирина (GPHN), связывающие домены с рецептором глицина и анализ мутаций при гиперэкплексии". Журнал биологической химии . 278 (27): 24688–96. doi : 10.1074/jbc.M301070200 . PMID  12684523.
  15. ^ Fritschy JM, RJ Harvey, G. Schwarz (2008). «Гефирин: где мы находимся, куда мы идем?». Trends in Neurosciences . 31 (5): 257–264. doi :10.1016/j.tins.2008.02.006. PMID  18403029. S2CID  6885626.
  16. ^ ab Harvey K, Duguid IC, Alldred MJ, Beatty SE, Ward H, Keep NH, Lingenfelter SE, Pearce BR, Lundgren J, Owen MJ, Smart TG, Lüscher B, Rees MI, Harvey RJ (2004). "Фактор обмена GDP-GTP коллибистин: существенный детерминант нейронной кластеризации гефирина" (PDF) . Journal of Neuroscience . 24 (25): 5816–26. doi :10.1523/JNEUROSCI.1184-04.2004. PMC 6729214 . PMID  15215304. 
  17. ^ abc Тейссен М.А., Рис М.И. (1993). «Гиперэкплексия». Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). GeneReviews® . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  20301437.
  18. ^ Luef GJ, WN Loescher (июнь 2007 г.). «Эффект леветирацетама при болезни стартла». Журнал неврологии . 254 (6): 808–9. doi :10.1007/s00415-006-0437-z. PMID  17401745. S2CID  358799.
  19. ^ Виджевано Ф, М. Ди Капуа, Б. Далла Бернардина (1989). «Испуговая болезнь: предотвратимая причина внезапной детской смерти». Ланцет . 1 (8631): 216. дои : 10.1016/s0140-6736(89)91226-9. PMID  2563117. S2CID  32077413.
  20. ^ Кирстейн Л., Б. П. Сильфверскиолд (1958). «Семья с эмоционально обусловленными припадками». Acta Psychiatrica Scandinavica . 33 (4): 471–6. doi :10.1111/j.1600-0447.1958.tb03533.x. PMID  13594585. S2CID  143799581.
  21. ^ Кок О, Г. В. Брюйн (1962). «Неопознанное наследственное заболевание». Lancet . 279 (7243): 1359. doi :10.1016/S0140-6736(62)92475-3.
  • Запись GeneReview/NIH/UW о гиперэкплексии
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hyperekplexia&oldid=1250158132"