Синдром гипер-IgM
Первичные иммунодефицитные расстройства

Медицинское состояние
Синдром гипер-IgM
Иммуноглобулин М
СпециальностьИммунология 
СимптомыХроническая диарея [1]
ТипыСиндром гипер-IgM типа 1, 2, 3, 4 и 5 [2] [3] [4] [5] [6]
Метод диагностикиМРТ, рентгенография грудной клетки [1]
УходАллогенная трансплантация гемопоэтических клеток [7]

Синдром гипериммуноглобулинемии (ГИГМ) — редкое первичное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся низким или отсутствующим уровнем сывороточных IgG, IgA, IgE и нормальным или повышенным уровнем сывороточного IgM. [8]

Они являются результатом мутаций в пути от активации В-клеток до переключения класса изотипов. Пациенты с HIGM обычно диагностируются в течение первых двух лет жизни и испытывают тяжелую иммуносупрессию . Этот синдром также известен как дефицит рекомбинации переключения класса иммуноглобулинов (Ig-CSR). [9] Наиболее распространенными причинами являются мутации в гене лиганда CD40 ( CD40LG ), расположенном в Xq26.3-27, что приводит к X-сцепленному HIGM (XHIGM) у мужчин. [10]

Типы

Охарактеризовано пять типов синдрома гипер-IgM:

  • Синдром гипер-IgM типа 1 (сцепленный с Х-хромосомой), характеризующийся мутациями гена CD40LG . При этом типе отсутствие CD40L на поверхности Т-клеток приводит к дефектной сигнализации В-клеткам, которые не получают необходимый сигнал для переключения изотипа . Поэтому единственным антителом, секретируемым В-клеткой, является IgM, наименее специфичный класс антител. [2]
  • Синдром гипер-IgM типа 2 (аутосомно-рецессивный), характеризующийся мутациями гена AICDA . При этом типе В-клетки не могут рекомбинировать генетический материал для измененияпродукции тяжелой цепи [3]
  • Синдром гипер-IgM типа 3 характеризуется мутациями гена CD40 и наследуется аутосомно-рецессивным путем. Он имеет схожий фенотип нарушенной рекомбинации переключения класса и соматической гипермутации с дефицитом CD40L, но В-клетки пациентов с дефицитом CD40 не способны подвергаться переключению класса in vitro при активации агонистами и цитокинами в соответствии с их внутренним дефектом. [9]
  • Синдром гипер-IgM 4-го типа, вызванный мутацией в комплексе NEMO (важнейший модулятор ядерного фактора κB), который при мутации не способен фосфорилировать IκB ниже по течению сигнала CD40.
  • Синдром гипер-IgM 5-го типа, характеризующийся мутациями гена UNG . [5] UNG отвечает за расщепление цитозинов, которые были дезаминированы AID в одноцепочечной ДНК.
  • Синдром гипер-IgM типа 6 является наименее охарактеризованным из типов HIGM, так как ген неизвестен. Напоминает HIGM2, но AID в норме.

Признаки и симптомы

Большинство пациентов с синдромом HIGM проявляют широкий спектр клинических симптомов даже при одинаковых генетических дефектах. [11] Обычно симптомы у них развиваются в младенчестве и на втором году жизни, включая повышенную восприимчивость к инфекциям, вызванным внеклеточными бактериями, инфекциям придаточных пазух носа и ушей, инфекциям кожи. Кроме того, эти пациенты склонны к легочным осложнениям , желудочно-кишечным проявлениям, аутоиммунным расстройствам , гематологическим нарушениям, лимфопролиферации и злокачественным новообразованиям. Гетерозиготные женщины с синдромом гипер-IgM, сцепленным с Х-хромосомой (HIGM1), как правило, не имеют симптомов. Однако иммунологическое тестирование показало, что у них наблюдается сниженная экспрессия CD40L при активации лимфоцитов CD4+ T. В некоторых случаях у женщин со значительным снижением циркулирующих лимфоцитов, несущих мутацию CD40L из-за перекошенной инактивации Х-хромосомы, могут проявляться симптомы, напоминающие HIGM1 или общий вариабельный иммунодефицит . [12] Среди проявлений, соответствующих синдрому гипер-IgM, можно выделить следующие: [1] [13]

Пневмоцистная пневмония

Причина

Рекомбинация переключения классов

Различные генетические дефекты вызывают синдром HIgM, подавляющее большинство из них наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный генетический признак, и большинство больных — мужчины. [7]

IgM — это форма антител , которую все В-клетки производят изначально, прежде чем они подвергаются переключению класса из-за воздействия распознанного антигена. Здоровые В-клетки эффективно переключаются на другие типы антител по мере необходимости для атаки на вторгающиеся бактерии, вирусы и другие патогены. У людей с синдромами гипер-IgM В-клетки продолжают вырабатывать антитела IgM, поскольку они не могут переключиться на другие антитела. Это приводит к перепроизводству антител IgM и недопроизводству IgA , IgG и IgE . [15] [7]

Патофизиология

CD40 является костимулирующим рецептором на В-клетках , который при связывании с лигандом CD40 ( CD40L ) посылает сигнал рецептору В-клеток . [16] Дефектное взаимодействие CD40L-CD40 между CD4+ Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (APC) известно как основная причина синдромов HIGM. Взаимодействие CD40L-CD40 является первым шагом в стимуляции В-клеток для рекомбинации переключения класса (CSR) и соматической гипермутации (SHM), что приводит к образованию различных изотипов Ig. [8] Следовательно, затрагивается гуморальный иммунный ответ . Определенные повреждения, обычно от инкапсулированных бактерий и токсинов, затем имеют большую возможность повредить организм. [1]

Диагноз

Диагноз синдрома гипер-IgM, сцепленного с Х-хромосомой (HIGM1), устанавливается у мужчин с типичными клиническими и лабораторными данными путем идентификации гемизиготного патогенного варианта в гене CD40LG с помощью молекулярно- генетического тестирования . У женщин диагноз HIGM1 встречается крайне редко. Гетерозиготные женщины обычно не имеют симптомов, если только не наблюдается перекошенная инактивация Х-хромосомы. [12] Диагноз синдрома гипер-IgM можно поставить с помощью следующих методов и тестов: [1]

  • МРТ
  • Рентгенография грудной клетки
  • Тест функции легких
  • Тест лимфатических узлов
  • Проточная цитометрия (оценивает наличие и функцию определенных иммунных клеток, таких как Т-клетки и В-клетки)
  • Генетическое тестирование
  • Анализ крови (уровень иммуноглобулина, реакция антител, общий анализ крови (ОАК))

Уход

Основная цель — устранить основной дефект в CD40L или другие мутации гена, вызывающие HIGM. Потенциал точной коррекции гена CD40LG в Т-клетках и гемопоэтических стволовых/прогениторных клетках (HSPC) для лечения синдрома гипер-IgM, сцепленного с Х-хромосомой (HIGM1), является многообещающим направлением исследований. Однако фактическая терапевтическая эффективность этого подхода еще не полностью изучена и требует дальнейшего изучения для определения его истинного потенциала. Помимо HSCT, для лечения инфекций и осложнений, связанных с HIGM, решающее значение имеют поддерживающие меры. Это может включать антимикробную профилактику , заместительную терапию иммуноглобулинами и тщательный мониторинг респираторных и желудочно-кишечных инфекций. Кроме того, может потребоваться антимикробная терапия, использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора , иммунодепрессантов , а также другие методы лечения. [7] [17]

Эпидемиология

Все формы синдрома гипер-IgM встречаются редко. Согласно реестру X-HIGM США, распространенность синдрома гипер-IgM, связанного с Х-хромосомой (X-HIGM), в период с 1984 по 1993 год составляла приблизительно 1 на 1 000 000 живорождений. Оценочная частота дефицита CD40L, подтипа X-HIGM, составляет 2 на 1 000 000 у мужчин. Ограниченные данные доступны о частоте дефицита AICDA, другого подтипа X-HIGM, но считается, что он поражает менее 1 на 1 000 000 человек. Во всем мире все формы HIGM составляют приблизительно 0,3–2,9 % всех пациентов с диагнозом первичных иммунодефицитных расстройств (ПИД). [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde "X-сцепленный иммунодефицит с гипер-IgM Клиническая картина: история, физика, причины". emedicine.medscape.com . Получено 27 ноября 2016 г.
  2. ^ ab "Запись OMIM – № 308230 – ИММУНОДЕФИЦИТ С ГИПЕР-IgM, ТИП 1; HIGM1". omim.org . Получено 16 ноября 2016 г. .
  3. ^ ab "Запись OMIM – № 605258 – ИММУНОДЕФИЦИТ С ГИПЕР-IgM, ТИП 2; HIGM2". omim.org . Получено 16 ноября 2016 г. .
  4. ^ "Запись OMIM – № 606843 – ИММУНОДЕФИЦИТ С ГИПЕР-IgM, ТИП 3; HIGM3". omim.org . Получено 16 ноября 2016 г. .
  5. ^ ab "Запись OMIM – № 608106 – ИММУНОДЕФИЦИТ С ГИПЕР-IgM, ТИП 5; HIGM5". omim.org . Получено 16 ноября 2016 г. .
  6. ^ "Запись OMIM – 608184 – ИММУНОДЕФИЦИТ С ГИПЕР-IgM, ТИП 4; HIGM4". omim.org . Получено 2 января 2018 г. .
  7. ^ abcd Джонсон, Джудит; Филипович, Александра Х.; Чжан, Кэцзянь (1 января 1993 г.). "Синдром гипериммуноглобулинемии с Х-хромосомой". GeneReviews . PMID  20301576 . Получено 12 ноября 2016 г. .обновление 2013
  8. ^ abc Яздани, Реза; Фекрванд, Саба; Шахкарами, Сепиде; Азизи, Голамреза; Моаззами, Бобак; Аболхассани, Хасан; Агамохаммади, Асгар (1 января 2019 г.). «Синдромы гиперIgM: эпидемиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и лечение». Клиническая иммунология . 198 : 19–30. дои : 10.1016/j.clim.2018.11.007. ISSN  1521-6616. S2CID  53566466.
  9. ^ ab Jhamnani, Rekha D.; Nunes-Santos, Cristiane J.; Bergerson, Jenna; Rosenzweig, Sergio D. (2018). "Синдромы переключения класса рекомбинации (CSR)/гипер-IgM (HIGM) и дефекты фосфоинозитид 3-киназы (PI3K)". Frontiers in Immunology . 9. doi : 10.3389/fimmu.2018.02172 . ISSN  1664-3224 . PMC 6168630. PMID  30319630 . 
  10. ^ Левен, Эмили А.; Маффуччи, Патрик; Окс, Ганс Д.; Шолл, Пол Р.; Бакли, Ребекка Х.; Фулейхан, Рамсей Л.; Геха, Райф С.; Каннингем, Колин К.; Бонилья, Франциско А.; Конли, Мэри Эллен; Фердман, Рональд М.; Эрнандес-Трухильо, Вивиан; Пак, Дженнифер М.; Салливан, Кэтлин; Секорд, Элизабет А. (июль 2016 г.). «Синдром гипериммуноглобулинемии: отчет из реестра USIDNET». Журнал клинической иммунологии . 36 (5): 490–501. doi :10.1007/s10875-016-0291-4. ISSN  0271-9142. PMC 5039943. PMID  27189378 . 
  11. ^ Ланци, Гаэтана; Феррари, Симона; Вихинен, Мауно; Караффи, Стефано; Кутуккулер, Несил; Скьяффонати, Луиза; Плебани, Алессандро; Нотаранжело, Луиджи Даниэле; Мария Фра, Анна; Джилиани, Сильвия (23 декабря 2010 г.). «Разное молекулярное поведение мутантов CD40, вызывающее синдром гипер-IgM». Кровь . 116 (26): 5867–5874. дои : 10.1182/blood-2010-03-274241 . ISSN  0006-4971. PMID  20702779. S2CID  33972331.
  12. ^ Аб Данн, Клинтон П.; де ла Морена, М. Тереза ​​(1993), Адам, Маргарет П.; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «X-Linked Hyper IgM Syndrome», GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301576 , получено 22 июня 2023 г.
  13. ^ Дэвис, Э. Грэм; Трэшер, Адриан Дж. (27 ноября 2016 г.). «Обновление синдромов гипериммуноглобулина М». British Journal of Haematology . 149 (2): 167–180. doi :10.1111/j.1365-2141.2010.08077.x. ISSN  0007-1048. PMC 2855828. PMID  20180797 . 
  14. ^ Этциони, Амос; Окс, Ганс Д. (1 октября 2004 г.). «Синдром гипериммуноглобулинемии — развивающаяся история». Pediatric Research . 56 (4): 519–525. doi : 10.1203/01.PDR.0000139318.65842.4A . ISSN  0031-3998. PMID  15319456.
  15. ^ Ссылка, Genetics Home. "Синдром гипериммуноглобулинемии с Х-хромосомой". Genetics Home Reference . Получено 27 ноября 2016 г.
  16. ^ Ссылка, Genetics Home. "Ген CD40". Genetics Home Reference . Получено 27 ноября 2016 г.
  17. ^ Вавассори, Валентина; Меркури, Элизабетта; Марковеккио, Дженни Э; Кастиелло, Мария С; Широли, Джулия; Альбано, Луиза; Маргулис, Кэрри; Букиккио, Фрэнк; Фонтана, Елена; Беретта, Стефано; Мерелли, Иван; Каппеллери, Андреа; Ранкойта, Паола М.В.; Лугарис, Василиос; Плебани, Алессандро (5 марта 2021 г.). «Моделирование, оптимизация и сопоставимая эффективность редактирования генов Т-клеток и гемопоэтических стволовых клеток для лечения синдрома гипер-IgM». ЭМБО Молекулярная медицина . 13 (3): e13545. дои : 10.15252/emmm.202013545. ISSN  1757-4676. ПМЦ 7933961 . PMID  33475257. 

Дальнейшее чтение

  • Стробер, Уоррен; Готтесман, Сьюзан Р. (2014). Иммунология: клинические исследования и патофизиология заболеваний. John Wiley & Sons. ISBN 9781118966006. Получено 27 ноября 2016 г.
  • Клейнман, Рональд (2008). Детское желудочно-кишечное заболевание Уокера. PMPH-USA. ISBN 9781550093643. Получено 27 ноября 2016 г.
В Scholia есть тематический профиль для синдрома гипер-IgM .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hyper_IgM_syndrome&oldid=1214336486"