ГСК-3

Класс ферментов
Киназа гликогенсинтазы 3, каталитический домен
Идентификаторы
СимволSTKc_GSK3
ИнтерПроIPR039192
CDDcd14137
гликогенсинтазы киназы 3 альфа
Идентификаторы
СимволГСК3А
ген NCBI2931
HGNC4616
ОМИМ606784
РефСекNM_019884
UniProtР49840
Другие данные
Номер ЕС2.7.11.26
ЛокусХр. 19 q13.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
гликогенсинтазы киназы 3 бета
Кристаллографическая структура человеческого GSK-3β (радужного цвета, N-конец = синий, C-конец = красный), связанного с эфиром аденилата фосфоаминофосфоновой кислоты (сферы). [1]
Идентификаторы
СимволГСК3Б
ген NCBI2932
HGNC4617
ОМИМ605004
ПДБ1Q3W Больше структур
РефСекNM_002093
UniProtР49841
Другие данные
Номер ЕС2.7.11.26
ЛокусХр. 3 кв. 13.33
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Гликогенсинтазная киназа 3 ( GSK-3 ) — это серин/треониновая протеинкиназа , которая опосредует добавление молекул фосфата к остаткам аминокислот серина и треонина . Впервые обнаруженная в 1980 году как регуляторная киназа для своей одноименной гликогенсинтазы (GS), [2] GSK-3 с тех пор была идентифицирована как протеинкиназа для более чем 100 различных белков в различных путях. [3] [4] У млекопитающих, включая человека, GSK-3 существует в двух изоферментах, кодируемых двумя гомологичными генами GSK-3α ( GSK3A ) и GSK-3β ( GSK3B ). GSK-3 был предметом многих исследований, поскольку он был вовлечен в ряд заболеваний, включая диабет 2 типа , болезнь Альцгеймера , воспаление , рак , наркоманию [5] и биполярное расстройство .

GSK-3 — это серин/треониновая протеинкиназа, которая фосфорилирует либо треонин , либо серин , и это фосфорилирование контролирует различные биологические активности, такие как метаболизм гликогена , клеточную сигнализацию , клеточный транспорт и другие. [6] Ингибирование GS GSK-3β приводит к снижению синтеза гликогена в печени и мышцах, а также к повышению уровня глюкозы в крови или гипергликемии. [7] Вот почему GSK-3β связана с патогенезом и прогрессированием многих заболеваний, таких как диабет , ожирение , рак , [8] и болезнь Альцгеймера. [9] Она активна в покоящихся клетках и ингибируется несколькими гормонами, такими как инсулин , эндотелиальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста . Инсулин косвенно инактивирует GSK3 посредством нисходящего фосфорилирования специфических остатков серина Ser21 и Ser9 в изоформах GSK-3 α и β, соответственно, через путь PI3K/Akt . [10] [11]

По состоянию на 2019 год [обновлять]GSK-3 является единственным типом гликогенсинтазы киназы, который был назван и признан. Символы генов для GSK1 и GSK2 были отозваны Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC), и никаких новых названий для этих «генов» или их местоположений не было указано. [12] [13]

Механизм

Действующий сайт ГСК-3
Активный сайт GSK-3. Три остатка синего цвета связывают праймирующий фосфат на субстрате, как показано лигандом. Остатки D181, D200, K85 и E97.

GSK-3 функционирует, фосфорилируя остаток серина или треонина на своем целевом субстрате. Положительно заряженный карман, прилегающий к активному сайту, связывает «прайминговую» фосфатную группу, прикрепленную к четырем остаткам серина или треонина C-конца целевого сайта фосфорилирования. Активный сайт, в остатках 181, 200, 97 и 85, связывает терминальный фосфат АТФ и переносит его в целевое место на субстрате (см. рисунок 1). [14]

Гликогенсинтаза

Гликогенсинтаза — это фермент , который отвечает за синтез гликогена . Он активируется глюкозо-6-фосфатом (G6P) и ингибируется гликогенсинтазами киназами ( GSK3 ). Эти два механизма играют важную роль в метаболизме гликогена. [15]

Функция

Фосфорилирование белка GSK-3 обычно подавляет активность его последующей мишени. [16] [17] [18] GSK-3 активен в ряде центральных внутриклеточных сигнальных путей, включая клеточную пролиферацию, миграцию, регуляцию глюкозы и апоптоз.

GSK-3 был первоначально обнаружен в контексте его участия в регуляции гликогенсинтазы . [2] После активации казеинкиназой 2 (CK2) гликогенсинтаза фосфорилируется в кластере из трех остатков серина на С-конце, что снижает ее активность. [19] Помимо своей роли в регуляции гликогенсинтазы, GSK-3 участвует в других аспектах гомеостаза глюкозы, включая фосфорилирование инсулинового рецептора IRS1 [20] и глюконеогенных ферментов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы . [21] Однако эти взаимодействия не были подтверждены, поскольку эти пути могут быть ингибированы без повышения регуляции GSK-3. [19]

Также было показано, что GSK-3 регулирует иммунные и миграционные процессы. GSK-3 участвует в ряде сигнальных путей врожденного иммунного ответа, включая выработку провоспалительных цитокинов и интерлейкинов. [22] [23] Инактивация GSK3B различными протеинкиназами также влияет на адаптивный иммунный ответ, вызывая выработку цитокинов и пролиферацию в наивных и запоминающих CD4+ T-клетках. [23] Сообщалось, что в клеточной миграции, неотъемлемом аспекте воспалительных реакций, ингибирование GSK-3 играет противоречивые роли, поскольку было показано, что локальное ингибирование в конусах роста способствует подвижности, в то время как глобальное ингибирование клеточного GSK-3, как было показано, ингибирует распространение и миграцию клеток. [22]

GSK-3 также неразрывно связан с путями пролиферации и апоптоза клеток. Было показано, что GSK-3 фосфорилирует бета-катенин , тем самым направляя его на деградацию. [24] Таким образом, GSK-3 является частью канонического пути бета-катенина / Wnt , который сигнализирует клетке о необходимости деления и пролиферации. GSK-3 фосфорилирует циклины D и E, которые важны для перехода из фазы G1 в фазу S, и вызывает их деградацию. Факторы транскрипции c-myc и c-fos (также промоторы фазы S), которые в первую очередь фосфорилируются киназой, регулируемой фосфорилированием тирозина с двойной специфичностью, также фосфорилируются GSK3, что приводит к их деградации. [25] GSK-3 также участвует в ряде апоптотических сигнальных путей, фосфорилируя факторы транскрипции, которые регулируют апоптоз . [4] GSK-3 может способствовать апоптозу как путем активации проапоптотических факторов, таких как p53 [26] , так и путем инактивации факторов, способствующих выживанию, посредством фосфорилирования. [27] Однако роль GSK-3 в регуляции апоптоза является спорной, поскольку некоторые исследования показали, что мыши с нокаутом GSK-3β чрезмерно сенсибилизированы к апоптозу и умирают на эмбриональной стадии, в то время как другие показали, что сверхэкспрессия GSK-3 может вызывать апоптоз. [28] В целом, GSK-3, по-видимому, как способствует, так и подавляет апоптоз, и эта регуляция варьируется в зависимости от конкретного молекулярного и клеточного контекста. [29]

GSK-3 также участвует в сигнальном пути ядерного транскрипционного активатора каппа B (NFκB), сигнальном пути Hedgehog, сигнальном пути Notch и эпителиально-мезенхимальном переходе. [25]

В связи с важностью для многочисленных клеточных функций активность GSK-3 строго регулируется и считается «тузом» среди киназ. [30]

Скорость и эффективность фосфорилирования GSK-3 регулируется несколькими факторами. Фосфорилирование определенных остатков GSK-3 может увеличивать или уменьшать его способность связывать субстрат. Фосфорилирование по тирозину-216 в GSK-3β или тирозину-279 в GSK-3α усиливает ферментативную активность GSK-3, в то время как фосфорилирование аутоингибиторного серина-9 в GSK-3β или серина-21 в GSK-3α значительно снижает доступность активного центра (см. рисунок). [22] Кроме того, GSK-3 необычна среди киназ тем, что ей обычно требуется «прайминг-киназа» для первого фосфорилирования субстрата. Фосфорилированный остаток серина или треонина, расположенный на четыре аминокислоты С-конца от целевого сайта фосфорилирования, позволяет субстрату связывать карман положительного заряда, образованный остатками аргинина и лизина. [19] [31]

В зависимости от пути, в котором он используется, GSK-3 может далее регулироваться клеточной локализацией или образованием белковых комплексов. Активность GSK-3 намного выше в ядре и митохондриях, чем в цитозоле в кортикальных нейронах, [32] в то время как фосфорилирование бета-катенина GSK-3 опосредовано связыванием обоих белков с Axin , белком-каркасом, что позволяет бета-катенину получить доступ к активному сайту GSK-3. [22]

Инсулин косвенно инактивирует GSK3 посредством нисходящего фосфорилирования специфических остатков серина Ser21 и Ser9 в изоформах GSK-3 α и β соответственно через путь PI3K/Akt (протеинкиназа B). [10] [11]

Актуальность заболевания

Из-за своего участия в большом количестве сигнальных путей, GSK-3 был связан с множеством громких заболеваний. Ингибиторы GSK-3 в настоящее время тестируются на предмет терапевтических эффектов при болезни Альцгеймера , сахарном диабете 2 типа (СД2), некоторых формах рака и биполярном расстройстве . [33]

Существуют доказательства того, что литий , который используется для лечения биполярного расстройства , действует как стабилизатор настроения, избирательно ингибируя GSK-3. Механизм, посредством которого ингибирование GSK-3 может стабилизировать настроение, неизвестен, хотя предполагается, что ингибирование способности GSK-3 способствовать воспалению способствует терапевтическому эффекту. [22] Ингибирование GSK-3 также дестабилизирует транскрипционный репрессор Rev-ErbA alpha, который играет важную роль в циркадных часах. [34] Элементы циркадных часов могут быть связаны с предрасположенностью к биполярному расстройству настроения. [35]

Активность GSK-3 связана как с патологическими признаками болезни Альцгеймера, а именно с накоплением отложений амилоида-β (Aβ), так и с образованием нейрофибриллярных клубков . Считается, что GSK-3 напрямую стимулирует выработку Aβ и связан с процессом гиперфосфорилирования тау -белков , что приводит к образованию клубков. [4] [22] Благодаря этим ролям GSK-3 в развитии болезни Альцгеймера, ингибиторы GSK-3 могут оказывать положительное терапевтическое воздействие на пациентов с болезнью Альцгеймера и в настоящее время находятся на ранних стадиях тестирования. [36]

Аналогичным образом, целенаправленное ингибирование GSK-3 может иметь терапевтический эффект на некоторые виды рака. Хотя было показано, что GSK-3 способствует апоптозу в некоторых случаях, также сообщалось, что он является ключевым фактором в онкогенезе при некоторых видах рака. [37] Подтверждая это утверждение, было показано, что ингибиторы GSK-3 вызывают апоптоз в клетках глиомы и рака поджелудочной железы. [28] [38] GSK-3 также, по-видимому, отвечает за аберрантную активность NFκB при остром лимфобластном лейкозе у детей и клетках рака поджелудочной железы. В клетках рака почки ингибиторы GSK-3 вызывают остановку клеточного цикла, дифференциацию злокачественных клеток и аутофагию. В отличие от вышеуказанных новообразований, высокая экспрессия неактивного pGSK3β-S9 обнаружена при раке кожи, полости рта и легких, что предполагает подавляющее опухоль действие фермента при этих видах рака. При меланоме микроРНК miR-769 ингибирует активность GSK-3 в процессе развития опухоли, что также указывает на подавляющее опухоль действие GSK3. [25]

Ингибиторы GSK-3 также показали свою эффективность в лечении СД2. [19] Хотя активность GSK-3 при диабетических состояниях может радикально различаться в разных типах тканей, исследования показали, что введение конкурентных ингибиторов GSK-3 может повысить толерантность к глюкозе у мышей с диабетом. [22] Ингибиторы GSK-3 также могут оказывать терапевтическое воздействие на геморрагическую трансформацию после острого ишемического инсульта. [39] GSK-3 может негативно регулировать сигнальный путь инсулина, ингибируя IRS1 посредством фосфорилирования серина-332, [20] делая рецептор инсулина неспособным активировать IRS1 и далее инициировать канонический путь PI3K/Akt. Роль, которую ингибирование GSK-3 может играть в других его сигнальных ролях, пока не полностью изучена.

Ингибирование GSK-3 также опосредует увеличение транскрипции фактора транскрипции Tbet (Tbx21) и ингибирование транскрипции ингибиторного корецептора программируемой клеточной смерти-1 (PD-1) на Т-клетках. [40] Ингибиторы GSK-3 увеличили in vivo функцию CD8(+) OT-I CTL и устранение вирусных инфекций, вызванных мышиным гамма-герпесвирусом 68 и лимфоцитарным хориоменингитом клона 13, а также анти-PD-1 в иммунотерапии.

Ингибиторы

Ингибиторы гликогенсинтазы киназы имеют различные хемотипы и различные механизмы действия; они могут быть катионами , из природных источников, синтетическими ингибиторами АТФ и не-АТФ конкурентными ингибиторами и ингибиторами, конкурентными по субстрату. GSK3 представляет собой двухдолевую архитектуру с N-концом и C-концом , N-конец отвечает за связывание АТФ, а C-конец, который называется активационной петлей, опосредует активность киназы, тирозин, расположенный на C-конце, необходим для полной активности GSK3. [41]

Преимущества ингибиторов GSK-3β

При диабете ингибиторы GSK-3β повышают чувствительность к инсулину, синтез гликогена и метаболизм глюкозы в скелетных мышцах, а также снижают ожирение, влияя на процесс адипогенеза . [42] GSK-3β также сверхэкспрессируется при нескольких типах рака, таких как колоректальный , яичниковый и рак простаты . [41] Ингибиторы GSK-3β также помогают в лечении болезни Альцгеймера , [ требуется цитирование ] инсульта , [39] и расстройств настроения , включая биполярное расстройство . [43] Исследования in vitro показали благоприятное воздействие ингибиторов GSK-3 при раке легких, [44] раке яичников [45] и нейробластоме. [46]

Специфические агенты

Ингибиторы GSK-3 включают: [47] [48] [49] [50]

Катионы металлов

ATP-конкурентный

Получен из морских организмов

  • 6-БИО (IC50 = 1,5 мкМ)
  • Дибромкантареллин (IC 50 = 3 мкМ)
  • Гимениальдезин (IC 50 = 10 нМ)
  • Индирубин (IC 50 = 5-50 нМ)
  • Меридианин

Аминопиримидины

  • CHIR99021 (IC 50 = 6,9 нМ-10 нМ)
  • CHIR98014 (IC 50 = 0,58-0,65 нМ)
  • CT98014
  • CT98023
  • CT99021
  • TWS119 (IC 50 = 30 нМ)

Арилиндолмалеимид

  • SB-216763 (IC50 = 34нМ)
  • SB-41528 (IC50 = 31-78нМ)

Тиазолы

  • AR-A014418 (IC50 = 104нМ)
  • AZD-1080 (IC50 = 6,9нМ-31нМ)

Паульонес

IC50 =4-80нМ :

  • Альстерпауллоне
  • Кацпауллоне
  • Кенпауллоне

Алоизины

IC50 =0,5-1,5 мкМ :

Не конкурентоспособный ATP

Получен из морских организмов

  • Манзамин А (IC 50 = 1,5 мкМ)
  • Палинурин (IC 50 = 4,5 мкМ)
  • Трикантин (IC 50 =7,5 мкМ)

Тиазолидиндионы

  • TDZD-8 (IC50 = 2мкМ)
  • NP00111 (IC50 = 2мкМ)
  • NP031115 (IC50 = 4мкМ)
  • Тидеглусиб (IC 50 = 60 нМ)

Галогенметилкетоны

  • HMK-32 (IC50 = 1,5 мкМ)

Пептиды

  • L803-mts (IC 50 =20 мкМ)
  • L807-mts (IC 50 =1 мкМ)

Неизвестный механизм (маломолекулярные ингибиторы)

  • COB-187 (IC50 = 11нМ-22нМ)
  • COB-152 (IC50 = 77нМ-132нМ)

Литий

Литий, который используется при лечении биполярного расстройства , был первым обнаруженным естественным ингибитором GSK-3. Он ингибирует GSK-3 напрямую, конкурируя с ионами магния, и косвенно, фосфорилируя и саморегулируя серин. Было обнаружено, что литий оказывает инсулиноподобное действие на метаболизм глюкозы, включая стимуляцию синтеза гликогена в жировых клетках, коже и мышцах, увеличивая усвоение глюкозы и активируя активность GS. Помимо ингибирования GSK-3, он также ингибирует другие ферменты, участвующие в регуляции метаболизма глюкозы, такие как мио-инозитол-1-монофосфатаза и 1,6-бисфосфатаза. Кроме того, он показал терапевтическую пользу при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, таких как эпилептическая нейродегенерация. [49]

Напроксен и Кромолин

Напроксен — нестероидный противовоспалительный препарат , а кромолин — противоаллергический препарат , действующий как стабилизатор тучных клеток . Оба препарата продемонстрировали противораковый эффект в дополнение к гипогликемическому эффекту за счет ингибирования гликогенсинтазы киназы-3β (GSK-3β).

Для подтверждения гипотезы анти-GSK-3β напроксена и кромолина была проведена стыковка двух структур с карманом связывания GSK-3β и сравнение их соответствия с известным ингибитором GSK-3β ARA014418, в дополнение к измерению уровня глюкозы в сыворотке, инсулина в сыворотке, C-пептида в сыворотке, колебаний веса и уровней гликогена в печени для моделей нормальных и диабетических голодающих животных для оценки их гипогликемических эффектов in vitro. [ необходима ссылка ]

Напроксен и кромолин были успешно пристыкованы к сайту связывания GSK-3β (оба были помещены в его карман связывания). Они продемонстрировали электростатические, гидрофобные и водородные связи с ключевыми аминокислотами в кармане связывания с профилями связывающего взаимодействия, аналогичными AR-A014418 (известный ингибитор). Отрицательные заряды групп карбоновых кислот в обоих препаратах взаимодействуют электростатически с положительно заряженной гуанидиновой группой Arg141. Более того, взаимодействия водородных связей между группами карбоновых кислот кромолина и аммониевыми группами Lys183 и Lys60, в дополнение к π-укладке нафталиновой кольцевой системы напроксена с фенольным кольцом Tyr134.

Антидиабетические эффекты напроксена и кромолина: в нормальных моделях животных оба препарата показали дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена. В хронической модели диабета II типа уровни глюкозы также были снижены, а уровни гликогена и инсулина были повышены дозозависимым образом со снижением уровня глюкозы в плазме. [ необходима цитата ]

Эффекты напроксена и кромолина против ожирения: Оба препарата показали значительный эффект против ожирения, поскольку они снижают вес тела, резистин и уровень глюкозы в зависимости от дозы. Было также обнаружено, что они повышают уровни адипонектина , инсулина и С-пептида в зависимости от дозы. [42]

Фамотидин

Фамотидин — специфический антагонист H2- рецепторов длительного действия , снижающий секрецию желудочной кислоты. Он используется при лечении язвенной болезни, ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера–Эллисона. (14,15) Антагонисты H2-рецепторов влияют на метаболизм гормонов, но их влияние на метаболизм глюкозы не установлено. (16) Исследование показало, что фамотидин обладает эффектом снижения уровня глюкозы. [ необходима цитата ]

Изучение связывания фамотидина с ферментом показало, что фамотидин может быть закреплен в кармане связывания GSK-3β, создавая значительные взаимодействия с ключевыми точками в кармане связывания GSK-3β. Сильные взаимодействия водородных связей с ключевыми аминокислотами PRO-136 и VAL -135 и потенциальное гидрофобное взаимодействие с LEU-188 были аналогичны тем, которые были обнаружены при связывании лиганда с ферментом (AR-A014418). [ необходима цитата ]

Кроме того, фамотидин показал высокую связывающую способность GSK-3β и ингибирующую активность из-за взаимодействий, которые стабилизируют комплекс, а именно водородное связывание гуанидиновой группы в фамотидине с сульфагидрильной частью в CYS-199; и электростатические взаимодействия между той же гуанидиновой группой с карбоксильной группой в ASP-200, водородная связь между терминальной группой NH2, OH TYR-143 и гидрофобное взаимодействие атома серы в тиоэфире с ILE-62. Исследования in vitro показали, что фамотидин ингибирует активность GSK-3β и увеличивает запасы гликогена в печени дозозависимым образом. Было отмечено четырехкратное увеличение уровня гликогена в печени при использовании максимальной дозы фамотидина (4,4 мг/кг). Также было показано, что фамотидин снижает уровень глюкозы в сыворотке через 30 и 60 минут после пероральной нагрузки глюкозой у здоровых людей. [51]

Куркумин

Куркумин, входящий в состав специи куркума , обладает вкусовыми и красящими свойствами. [52] Он имеет две симметричные формы: енольную (наиболее распространенную форму) и кетонную. [53] [54]

Куркумин обладает широким спектром фармакологических свойств: противовоспалительным, [55] противомикробным, [56] гипогликемическим, антиоксидантным и ранозаживляющим действием. [57] В животных моделях с болезнью Альцгеймера он оказывает антидеструктивное действие на бета-амилоид в мозге, [58] а недавно он продемонстрировал противомалярийную активность. [59]

Куркумин также обладает профилактическим химиотерапевтическим и противораковым действием [ необходима ссылка ] и, как было показано, ослабляет окислительный стресс и почечную дисфункцию у животных, больных диабетом, при хроническом применении. [60]

Механизм действия куркумина – противовоспалительный; он ингибирует ядерный транскрипционный активатор каппа B ( NF-KB ), который активируется всякий раз, когда возникает воспалительная реакция. [ необходима цитата ]

NF-kB имеет два регуляторных фактора, IkB и GSK-3, [61] что предполагает, что куркумин напрямую связывает и ингибирует GSK-3B. Исследование in vitro подтвердило ингибирование GSK-3B путем моделирования молекулярной стыковки с использованием техники силико-стыковки. [62] Концентрация, при которой 50% GK-3B будет ингибироваться куркумином, составляет 66,3 нМ. [62]

Экспериментальные и теоретические исследования показывают, что среди двух его форм енольная форма является предпочтительной из-за ее внутримолекулярной водородной связи, а эксперимент ЯМР показывает, что енольная форма существует в различных растворителях. [ необходима цитата ]

Оланзапин

Антипсихотические препараты все чаще используются при шизофрении , биполярном расстройстве, тревожности и других психиатрических состояниях [63]. Атипичные антипсихотики используются чаще, чем антипсихотики первого поколения, поскольку они снижают риск экстрапирамидных симптомов, таких как поздняя дискинезия , и обладают большей эффективностью. [64]

Оланзапин и атипичные антипсихотики вызывают увеличение веса за счет увеличения жировых отложений. [65] Он также влияет на метаболизм глюкозы, и несколько исследований показывают, что он может ухудшить течение диабета. [66]

Недавнее исследование показывает, что оланзапин подавляет активность GSK3, что предполагает, что оланзапин позволяет синтезировать гликоген. Исследование влияния оланзапина на уровень глюкозы и гликогена в крови мышей показало значительное снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена у мышей, а IC50% оланзапина составил 91,0 нм, что считается мощным ингибитором. Исследование также иллюстрирует, что субхроническое использование оланзапина приводит к мощному ингибированию GSK3. [43]

Производные пиримидина

Аналоги пиримидина являются антиметаболитами, которые мешают синтезу нуклеиновых кислот. [67] Было показано, что некоторые из них подходят для связывания АТФ с GSK-3β, что снижает уровень глюкозы в крови и улучшает состояние при некоторых нейронных заболеваниях. [68]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1J1B ; Aoki M, Yokota T, Sugiura I, Sasaki C, Hasegawa T, Okumura C и др. (март 2004 г.). «Структурное понимание распознавания нуклеотидов в тау-протеинкиназе I/гликогенсинтазе киназе 3 бета». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 60 (Pt 3): 439–446. Bibcode : 2004AcCrD..60..439A. doi : 10.1107/S090744490302938X. PMID  14993667.
  2. ^ ab Embi N, Rylatt DB, Cohen P (июнь 1980 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 из скелетных мышц кролика. Отделение от циклической АМФ-зависимой протеинкиназы и киназы фосфорилазы». European Journal of Biochemistry . 107 (2): 519–527. doi : 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x . PMID  6249596.
  3. ^ Beurel E, Grieco SF, Jope RS (апрель 2015 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): регуляция, действия и заболевания». Фармакология и терапия . 148 : 114–131. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.11.016. PMC 4340754. PMID  25435019 . 
  4. ^ abc Jope RS, Johnson GV (февраль 2004 г.). «Очарование и уныние гликогенсинтазы киназы-3». Trends in Biochemical Sciences . 29 (2): 95–102. doi :10.1016/j.tibs.2003.12.004. PMID  15102436.
  5. ^ Турлик Дж, Васикевич Э, Домарадска А, Хростек Г, Гняджик В, Домагальский М, Дуда П (декабрь 2021 г.). «Активность GSK3β в функционировании схемы вознаграждения и зависимости». Нейронаука . 2 (4): 443–466. дои : 10.3390/neurosci2040033 . ISSN  2673-4087.
  6. ^ Pandey MK, DeGrado TR (2016). «Тергия и визуализация, направленная на гликогенсинтазу киназу-3 (GSK-3)». Theranostics . 6 (4): 571–593. doi :10.7150/thno.14334. PMC 4775866 . PMID  26941849. 
  7. ^ Ali A, Hoeflich KP, Woodgett JR (август 2001 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3: свойства, функции и регулирование». Chemical Reviews . 101 (8): 2527–2540. doi :10.1021/cr000110o. PMID  11749387.
  8. ^ Эльдар-Финкельман Х (март 2002 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: новая терапевтическая цель». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (3): 126–132. doi :10.1016/S1471-4914(01)02266-3. PMID  11879773.
  9. ^ Хупер С., Киллик Р., Лавстоун С. (март 2008 г.). «Гипотеза болезни Альцгеймера, связанная с GSK3». Журнал нейрохимии . 104 (6): 1433–1439. doi :10.1111/j.1471-4159.2007.05194.x. PMC 3073119. PMID  18088381 . 
  10. ^ ab Hermida MA, Kumar JD, Leslie NR (август 2017 г.). «GSK3 и его взаимодействие с сигнальной сетью PI3K/AKT/mTOR». Advances in Biological Regulation . 65 : 5–15. doi : 10.1016/j.jbior.2017.06.003. PMID  28712664. Получено 15 декабря 2023 г.
  11. ^ ab Li Q, Zhao Q, Zhang J, Linkang L, Wenhao W, Chua B, Chen Y, Xu L, Li P (24 сентября 2019 г.). «Комплекс протеинфосфатазы 1 является прямой мишенью AKT, которая связывает сигнализацию инсулина с отложением гликогена в печени». Cell Reports . 28 (13): 3406–3422. doi : 10.1016/j.celrep.2019.08.066 . PMID  31553910.
  12. ^ Гликоген+синтаза+киназа в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  13. ^ GSK1, GSK2. Ген NCBI .
  14. ^ Dajani R, Fraser E, Roe SM, Young N, Good V, Dale TC, Pearl LH (июнь 2001 г.). «Кристаллическая структура гликогенсинтазы киназы 3 бета: структурная основа для фосфат-примированной субстратной специфичности и автоингибирования». Cell . 105 (6): 721–732. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00374-9 . PMID  11440715. S2CID  17401752.
  15. ^ Bouskila M, Hunter RW, Ibrahim AF, Delattre L, Peggie M, van Diepen JA и др. (ноябрь 2010 г.). «Аллостерическая регуляция гликогенсинтазы контролирует синтез гликогена в мышцах». Cell Metabolism . 12 (5): 456–466. doi : 10.1016/j.cmet.2010.10.006 . PMID  21035757.
  16. ^ Woodgett JR (август 1994). «Регуляция и функции подсемейства гликогенсинтазы киназы-3». Семинары по биологии рака . 5 (4): 269–275. PMID  7803763.
  17. ^ Woodgett JR (сентябрь 2001 г.). «Оценка белка не только по его названию: GSK-3». Science's STKE . 2001 (100): re12. doi :10.1126/stke.2001.100.re12. PMID  11579232. S2CID  19052833.
  18. ^ Ali A, Hoeflich KP, Woodgett JR (август 2001 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3: свойства, функции и регулирование». Chemical Reviews . 101 (8): 2527–2540. doi :10.1021/cr000110o. PMID  11749387. S2CID  12925005.
  19. ^ abcd Rayasam GV, Tulasi VK, Sodhi R, Davis JA, Ray A (март 2009). «Киназа гликогенсинтазы 3: больше, чем тезка». British Journal of Pharmacology . 156 (6): 885–898. doi :10.1111/j.1476-5381.2008.00085.x. PMC 2697722. PMID  19366350 . 
  20. ^ ab Liberman Z, Eldar-Finkelman H (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование серина 332 субстрата инсулинового рецептора-1 гликогенсинтазой киназой-3 ослабляет сигнализацию инсулина». Журнал биологической химии . 280 (6): 4422–4428. doi : 10.1074/jbc.M410610200 . PMID  15574412.
  21. ^ Lochhead PA, Coghlan M, Rice SQ, Sutherland C (май 2001 г.). «Ингибирование GSK-3 селективно снижает экспрессию генов глюкозо-6-фосфатазы и фосфатазы и фосфоенолипируваткарбоксикиназы». Диабет . 50 (5): 937–946. doi : 10.2337/diabetes.50.5.937 . PMID  11334436.
  22. ^ abcdefg Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E (апрель–май 2007 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): воспаление, заболевания и терапия». Neurochemical Research . 32 (4–5): 577–595. doi :10.1007/s11064-006-9128-5. PMC 1970866 . PMID  16944320. 
  23. ^ ab Wang H, Brown J, Martin M (февраль 2011 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: точка конвергенции для воспалительного ответа хозяина». Cytokine . 53 (2): 130–140. doi :10.1016/j.cyto.2010.10.009. PMC 3021641 . PMID  21095632. 
  24. ^ Mills CN, Nowsheen S, Bonner JA, Yang ES (2011). «Возникающие роли гликогенсинтазы киназы 3 в лечении опухолей мозга». Frontiers in Molecular Neuroscience . 4 : 47. doi : 10.3389/fnmol.2011.00047 . PMC 3223722. PMID  22275880 . 
  25. ^ abc Glibo M, Serman A, Karin-Kujundzic V, Bekavac Vlatkovic I, Miskovic B, Vranic S, Serman L (февраль 2021 г.). «Роль гликогенсинтазы киназы 3 (GSK3) при раке с акцентом на развитие и прогрессирование рака яичников: всесторонний обзор». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 21 (1): 5–18. doi :10.17305/bjbms.2020.5036. PMC 7861620 . PMID  32767962. 
  26. ^ Watcharasit P, Bijur GN, Zmijewski JW, Song L, Zmijewska A, Chen X и др. (июнь 2002 г.). «Прямое активирующее взаимодействие между гликогенсинтазой киназой-3бета и p53 после повреждения ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (12): 7951–7955. Bibcode : 2002PNAS ...99.7951W. doi : 10.1073/pnas.122062299 . PMC 123001. PMID  12048243. 
  27. ^ Grimes CA, Jope RS (сентябрь 2001 г.). «Активность связывания ДНК CREB ингибируется гликогенсинтазой киназой-3 бета и облегчается литием». Журнал нейрохимии . 78 (6): 1219–1232. doi :10.1046/j.1471-4159.2001.00495.x. PMC 1947002. PMID  11579131 . 
  28. ^ ab Kotliarova S, Pastorino S, Kovell LC, Kotliarov Y, Song H, Zhang W и др. (август 2008 г.). «Ингибирование гликогенсинтазы киназы-3 индуцирует гибель клеток глиомы через c-MYC, ядерный фактор-kappaB и регуляцию глюкозы». Cancer Research . 68 (16): 6643–6651. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-0850. PMC 2585745 . PMID  18701488. 
  29. ^ Jacobs KM, Bhave SR, Ferraro DJ, Jaboin JJ, Hallahan DE, Thotala D (май 2012 г.). "GSK-3β: бифункциональная роль в путях гибели клеток". International Journal of Cell Biology . 2012 : 930710. doi : 10.1155/2012/930710 . PMC 3364548. PMID  22675363 . 
  30. ^ Mathuram TL (15 мая 2024 г.). «GSK-3: «туз» среди киназ». Биотерапия рака и радиофармацевтические препараты . doi : 10.1089/cbr.2024.0025. PMID  38746994.
  31. ^ Doble BW, Woodgett JR (апрель 2003 г.). «GSK-3: приемы работы с многозадачной киназой». Journal of Cell Science . 116 (Pt 7): 1175–1186. doi :10.1242/jcs.00384. PMC 3006448 . PMID  12615961. 
  32. ^ Bijur GN, Jope RS (декабрь 2003 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 бета высокоактивна в ядрах и митохондриях». NeuroReport . 14 (18): 2415–2419. doi :10.1097/00001756-200312190-00025. PMID  14663202. S2CID  43633965.
  33. ^ Saraswati AP, Ali Hussaini SM, Krishna NH, Babu BN, Kamal A (январь 2018 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 и ее ингибиторы: потенциальная цель для различных терапевтических состояний». European Journal of Medicinal Chemistry . 144 : 843–858. doi : 10.1016/j.ejmech.2017.11.103. PMID  29306837.
  34. ^ Yin L, Wang J, Klein PS, Lazar MA (февраль 2006 г.). «Ядерный рецептор Rev-erbalpha является критическим литий-чувствительным компонентом циркадных часов». Science . 311 (5763): 1002–1005. Bibcode :2006Sci...311.1002Y. doi :10.1126/science.1121613. PMID  16484495. S2CID  11240826.
  35. ^ Рыбаковски Дж. К., Дмитржак-Вегларц М., Дембинска-Краевска Д., Хаузер Дж., Акискал К. К., Акискал Х. Х. (апрель 2014 г.). «Полиморфизм генов циркадных часов и темпераментные измерения TEMPS-A при биполярном расстройстве». Журнал аффективных расстройств . 159 : 80–84. doi : 10.1016/j.jad.2014.02.024. PMID  24679394.
  36. ^ Hu S, Begum AN, Jones MR, Oh MS, Beech WK, Beech BH и др. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы GSK3 показывают преимущества в модели нейродегенерации при болезни Альцгеймера (AD), но неблагоприятные эффекты у контрольных животных». Neurobiology of Disease . 33 (2): 193–206. doi :10.1016/j.nbd.2008.10.007. PMC 4313761 . PMID  19038340. 
  37. ^ Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML (октябрь 2008 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3 при поддержании лейкемии MLL и таргетной терапии». Nature . 455 (7217): 1205–1209. Bibcode :2008Natur.455.1205W. doi :10.1038/nature07284. PMC 4084721 . PMID  18806775. 
  38. ^ Маршанд Б., Тремблей И., Каньоль С., Буше М.Дж. (март 2012 г.). «Ингибирование активности гликогенсинтазы киназы-3 запускает апоптотический ответ в клетках рака поджелудочной железы через JNK-зависимые механизмы». Канцерогенез . 33 (3): 529–537. doi : 10.1093/carcin/bgr309 . PMID  22201186.
  39. ^ ab Wang W, Li M, Wang Y, Li Q, Deng G, Wan J, et al. (декабрь 2016 г.). «Ингибитор GSK-3β TWS119 ослабляет вызванную rtPA геморрагическую трансформацию и активирует сигнальный путь Wnt/β-катенина после острого ишемического инсульта у крыс». Молекулярная нейробиология . 53 (10): 7028–7036. doi :10.1007/s12035-015-9607-2. PMC 4909586 . PMID  26671619. 
  40. ^ Taylor A, Harker JA, Chanthong K, Stevenson PG, Zuniga EI, Rudd CE (февраль 2016 г.). «Инактивация киназы гликогенсинтазы 3 приводит к опосредованной T-bet понижающей регуляции корецептора PD-1 для усиления цитолитических ответов CD8(+) Т-клеток». Immunity . 44 (2): 274–286. doi :10.1016/j.immuni.2016.01.018. PMC 4760122 . PMID  26885856. 
  41. ^ ab Sayas CL, Ariaens A, Ponsioen B, Moolenaar WH (апрель 2006 г.). «GSK-3 активируется тирозинкиназой Pyk2 во время ретракции нейритов, опосредованной LPA1». Молекулярная биология клетки . 17 (4): 1834–1844. doi :10.1091/mbc.E05-07-0688. PMC 1415316. PMID  16452634 . 
  42. ^ аб Мотави Т.М., Бустанджи Ю., Эль-Мараги С.А., Таха М.О., Аль Гусейн М.А. (сентябрь 2013 г.). «Напроксен и кромолин как новые ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3β для улучшения состояния при диабете и ожирении: исследование путем моделирования стыковки и последующей биохимической оценки in vitro/in vivo». Журнал биохимической и молекулярной токсикологии . 27 (9): 425–436. дои : 10.1002/jbt.21503. PMID  23784744. S2CID  46597394.
  43. ^ Аб Мохаммад М.К., Аль-Масри И.М., Таха М.О., Аль-Гусейн М.А., Алхатиб Х.С., Наджар С., Бустанджи Ю. (апрель 2008 г.). «Оланзапин ингибирует киназу-3бета гликогенсинтазы: исследование путем моделирования стыковки и экспериментальной проверки». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 185–191. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.01.019. ПМИД  18295757.
  44. ^ Mathuram TL, Venkatesan T, Das J, Natarajan U, Rathinavelu A (август 2020 г.). «Апоптотичесий эффект ингибиторов GSK-3: BIO и CHIR 98014 на клетки рака легких H1975 через генерацию ROS и митохондриальную дисфункцию». Biotechnology Letters . 42 (8): 1351–1368. doi :10.1007/s10529-020-02861-w. ISSN  0141-5492.
  45. ^ Mathuram TL, Ravikumar V, Reece LM, Sasikumar CS, Cherian KM (2017). «Коррелятивные исследования, раскрывающие возможный механизм гибели клеток в клетках PA-1, полученных из тератокарциномы яичников человека, обработанных Tideglusib». Журнал экологической патологии, токсикологии и онкологии . 36 (4): 321–344. doi :10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.2017025018. ISSN  0731-8898.
  46. ^ Mathuram TL, Ravikumar V, Reece LM, Karthik S, Sasikumar CS, Cherian KM (сентябрь 2016 г.). «Тидеглусиб индуцирует апоптоз в клетках нейробластомы человека IMR32, провоцируя накопление в суб-G 0 /G 1 и генерацию ROS». Environmental Toxicology and Pharmacology . 46 : 194–205. doi :10.1016/j.etap.2016.07.013.
  47. ^ Noori MS, Bhatt PM, Courreges MC, Ghazanfari D, Cuckler C, Orac CM и др. (декабрь 2019 г.). «Идентификация нового селективного и мощного ингибитора гликогенсинтазы киназы-3». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 317 (6): C1289–C1303. doi :10.1152/ajpcell.00061.2019. PMC 6962522. PMID 31553649  . 
  48. ^ Лихт-Мурава А, Пас Р, Вакс Л, Авраами Л, Плоткин Б, Эйзенштейн М, Эльдар-Финкельман Х (ноябрь 2016 г.). «Уникальный тип ингибитора GSK-3 открывает новые возможности для клиники». Научная сигнализация . 9 (454): ра110. doi : 10.1126/scisignal.aah7102. PMID  27902447. S2CID  34207388.
  49. ^ ab Eldar-Finkelman H, Martinez A (2011). "Ингибиторы GSK-3: доклинический и клинический фокус на ЦНС". Frontiers in Molecular Neuroscience . 4 : 32. doi : 10.3389/fnmol.2011.00032 . PMC 3204427. PMID  22065134 . 
  50. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Bertrand FE, Davis NM, Sokolosky M, Abrams SL и др. (май 2014 г.). «GSK-3 как потенциальная цель для терапевтического вмешательства при раке». Oncotarget . 5 (10): 2881–2911. doi :10.18632/oncotarget.2037. PMC 4102778 . PMID  24931005. 
  51. ^ Mohammad M, Al-Masri IM, Issa A, Al-Ghussein MA, Fararjeh M, Alkhatib H и др. (август 2013 г.). «Famotidine inhibitsglycogen synthase kinase-3β: an study by docking simulation and experimental validation». Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry . 28 (4): 690–694. doi : 10.3109/14756366.2012.672413 . PMID  22512725. S2CID  11890710.
  52. ^ Махешвари РК, Сингх АК, Гаддипати Дж, Шримал РК (март 2006 г.). «Множественная биологическая активность куркумина: краткий обзор». Life Sciences . 78 (18): 2081–2087. doi :10.1016/j.lfs.2005.12.007. PMID  16413584.
  53. ^ Баласубраманян К (май 2006 г.). «Молекулярная орбитальная основа для профилактики болезни Альцгеймера куркумином желтой специи карри». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 54 (10): 3512–3520. doi :10.1021/jf0603533. PMID  19127718.
  54. ^ Payton F, Sandusky P, Alworth WL (февраль 2007 г.). «ЯМР-исследование структуры раствора куркумина». Журнал натуральных продуктов . 70 (2): 143–146. doi :10.1021/np060263s. PMID  17315954.
  55. ^ Kohli K, Ali J, Ansari MJ, Raheman Z (2005). «Куркумин: натуральное противовоспалительное средство». Indian Journal of Pharmacology . 37 (3): 141. doi : 10.4103/0253-7613.16209 . hdl : 1807/8668 .
  56. ^ Negi PS, Jayaprakasha GK, Jagan Mohan Rao L, Sakariah KK (октябрь 1999 г.). «Антибактериальная активность масла куркумы: побочный продукт производства куркумина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 47 (10): 4297–4300. doi :10.1021/jf990308d. PMID  10552805.
  57. ^ Сидху GS, Сингх AK, Талур D, Банаудха KK, Патнаик GK, Шримал RC, Махешвари RK (1998). «Улучшение заживления ран куркумином у животных». Восстановление ран и регенерация . 6 (2): 167–177. doi :10.1046/j.1524-475X.1998.60211.x. PMID  9776860. S2CID  21440334.
  58. ^ Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS и др. (февраль 2005 г.). «Куркумин ингибирует образование олигомеров и фибрилл бета-амилоида, связывает бляшки и снижает уровень амилоида in vivo». Журнал биологической химии . 280 (7): 5892–5901. doi : 10.1074/jbc.M404751200 . PMID  15590663.
  59. ^ Mishra S, Karmodiya K, Surolia N, Surolia A (март 2008 г.). «Синтез и исследование новых аналогов куркумина в качестве противомалярийных средств». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 16 (6): 2894–2902. doi :10.1016/j.bmc.2007.12.054. PMID  18194869.
  60. ^ Шарма С., Кулкарни СК., Чопра К. (октябрь 2006 г.). «Куркумин, действующее вещество куркумы (Curcuma longa), облегчает диабетическую нефропатию у крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 33 (10): 940–945. doi :10.1111/j.1440-1681.2006.04468.x. PMID  17002671. S2CID  25193929.
  61. ^ Demarchi F, Bertoli C, Sandy P, Schneider C (октябрь 2003 г.). «Киназа гликогенсинтазы-3 бета регулирует стабильность NF-kappa B1/p105». Журнал биологической химии . 278 (41): 39583–39590. doi : 10.1074/jbc.M305676200 . PMID  12871932.
  62. ^ ab Bustanji Y, Taha MO, Almasri IM, Al-Ghussein MA, Mohammad MK, Alkhatib HS (июнь 2009 г.). «Ингибирование киназы гликогенсинтазы куркумином: исследование с помощью имитируемого молекулярного стыковки и последующей оценки in vitro/in vivo». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 24 (3): 771–778. doi :10.1080/14756360802364377. PMID  18720192. S2CID  23137441.
  63. ^ "Нейролептики AZ". Mind.org.uk. 2018.[ ненадежный медицинский источник? ]
  64. ^ «Антипсихотические препараты при биполярном расстройстве». WebMD.
  65. ^ Goudie AJ, Smith JA, Halford JC (декабрь 2002 г.). «Характеристика увеличения веса у крыс, вызванного оланзапином». Журнал психофармакологии . 16 (4): 291–296. doi :10.1177/026988110201600402. PMID  12503827. S2CID  23589812.
  66. ^ Ди Лоренцо Р., Брогли А. (сентябрь 2010 г.). «Профиль инъекций оланзапина длительного действия для поддерживающей терапии взрослых пациентов с шизофренией». Нейропсихиатрические заболевания и лечение . 6 : 573–581. doi : 10.2147/NDT.S5463 . PMC 2938306. PMID  20856920 . 
  67. ^ Murphy F, Middleton M (2012). "Цитостатические и цитотоксические препараты". Ежегодный всемирный обзор новых данных о побочных реакциях и взаимодействиях лекарственных средств . Side Effects of Drugs Annual. Vol. 34. pp. 731–747. doi :10.1016/B978-0-444-59499-0.00045-3. ISBN 978-0-444-59499-0.
  68. ^ Kramer T, Schmidt B, Lo Monte F (2012). «Ингибиторы малых молекул GSK-3: структурные идеи и их применение в моделях болезни Альцгеймера». Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 381029. doi : 10.1155/2012/381029 . PMC 3408674. PMID  22888461 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GSK-3&oldid=1245201816"