Аргинин:глицинамидинотрансфераза
| Глицинамидинотрансфераза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Стереоизображение AGAT в стандартной ориентации с ручками корзины в верхней части модели [1] | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 2.1.4.1 | ||||||||
| Номер CAS | 9027-35-4 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| ИнтЭнз | IntEnz вид | ||||||||
| БРЕНДА | запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme вид | ||||||||
| КЕГГ | запись KEGG | ||||||||
| МетаЦик | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
L - Аргинин: глицин амидинотрансфераза (AGAT; EC 2.1.4.1) - это фермент , который катализирует перенос амидиногруппы с L - аргинина на глицин . Продуктами являются L - орнитин и гликоциамин , также известный как гуанидиноацетат, непосредственный предшественник креатина . Креатин и его фосфорилированная форма играют центральную роль в энергетическом метаболизме мышечных и нервных тканей. Креатин находится в самых высоких концентрациях в скелетных мышцах, сердце, сперматозоидах и фоторецепторных клетках. Креатин помогает буферизировать быстрые изменения соотношения АДФ / АТФ в мышечных и нервных клетках во время активных периодов. Креатин также синтезируется в других тканях, таких как поджелудочная железа , почки и печень , где амидинотрансфераза находится в цитоплазме , включая межмембранное пространство митохондрий , клеток, составляющих эти ткани. [2]
Функция
L -аргинин:глицинамидинотрансфераза катализирует первый, который также является обязательным шагом в образовании креатина. Второй шаг процесса, производящий фактическую молекулу креатина, происходит исключительно в цитозоле , где находится второй фермент, S-аденозилметионин:гуанидиноацетатметилтрансфераза (GAMT). Затем креатин транспортируется через кровоток и поглощается через натрий-зависимые транспортеры креатина клетками, которым требуется креатин. [1]
Структура
Кристаллическая структура AGAT была определена Хаммом, Фриче, Штайнбахером и Хубером из Института биохимии Общества Макса Планка в Мартинсриде , Германия, в 1997 году. Рентгеновские исследования структуры выявили новую симметрию с пятикратной псевдосимметрией модулей бета-бета-альфа. Общая структура молекулы напоминает корзину с ручками. Активный центр находится на дне длинного узкого канала и включает каталитическую триаду Cys-His-Asp. Промежуточная структура включает амидиногруппу, временно ковалентно связанную с остатком Cys на каталитической триаде, в то время как остаток His принимает участие в общем кислотно-основном катализе, то есть он сам действует как донор/приемник протонов. [2]
Реакция
Фактическая реакция, катализируемая AGAT, представляет собой синтез гуанидиноацетата из аргинина и глицина с орнитином в качестве побочного продукта . Полученный гуанидиноацетат затем объединяется с S -аденозил- L -метионином , реакцией, катализируемой GAMT, для получения креатина и S -аденозил- L -гомоцистеина . Механизм, с помощью которого AGAT катализирует этот предопределенный шаг, следует механизму пинг-понга и включает перенос амидиногруппы на остаток Cys407 на белке от L -аргинина, который остается как L -орнитин. Затем остаток His303 извлекает протон из глицина, который затем забирает амидиногруппу из Cys407 в обмен на протон, чтобы стать гуанидиноацетатом и обновить катализатор. [2]
Регуляция экспрессии и активности
Образование гуанидиноацетата обычно является этапом, ограничивающим скорость биосинтеза креатина. [3] Следовательно, реакция AGAT является наиболее вероятным этапом контроля в пути, гипотеза, которая поддерживается большим количеством экспериментальной работы. Наиболее важным в этом отношении является обратная репрессия AGAT креатином, конечным продуктом пути. Циклокреатин, N-ацетимидоилсаркозин и N-этилгуанидиноацетат также проявляют репрессорную активность, как и креатин. L -аргинин и гуанидиноацетат обладают только «кажущейся» репрессорной активностью. Они не оказывают никакого влияния на экспрессию AGAT сами по себе, но легко преобразуются в креатин, который затем действует как истинный репрессор. [4] Было высказано предположение, что активность АГАТ в тканях регулируется несколькими способами, включая индукцию гормоном роста и тироксином , [5] ингибирование фермента орнитином, [6] и подавление его синтеза креатином. [7] [8]
Половые гормоны могут регулировать активность AGAT. [9] Обработка самцов крыс пропионатом тестостерона увеличивает активность AGAT. Напротив, обработка эстрогеном снижает активность AGAT и вызывает потерю веса. В настоящее время неясно, являются ли изменения в уровне транскрипта AGAT результатом измененной стабильности мРНК или повышенной скорости транскрипции. Если опосредованное эстрогеном изменение является результатом регуляции транскрипции, место действия эстрогена еще предстоит определить. [10]
Было показано, что экспрессия GATM в плаценте мыши является импринтированной, то есть экспрессируется только материнская копия GATM . В связи с этим считается, что GATM действует как супрессор роста в плаценте.
Клиническое значение
Дефицит
В 2000 году The American Journal of Human Genetics сообщил о двух сестрах в возрасте 4 и 6 лет с умственной отсталостью и тяжелым дефицитом креатина в мозге. [11] Аргинин:глицинамидинотрансфераза (АГАТ) катализирует первый этап синтеза креатина, что приводит к образованию гуанидиноацетата, который является субстратом для образования креатина. У двух сестер с умственной отсталостью, у которых был дефицит креатина в мозге, который был обратим с помощью перорального приема креатина, и у которых были низкие концентрации гуанидиноацетата в моче, дефицит аргинин:глицинамидинотрансферазы был идентифицирован как новый генетический дефект метаболизма креатина. Это один из трех дефицитов церебрального креатина .
Пациенты с дефицитом креатина в мозге проявляют неспецифические неврологические симптомы, включая умственную отсталость , языковые расстройства, эпилепсию , аутистическое поведение, неврологическое ухудшение и двигательные расстройства. Дефицит AGAT приводит к дефициту креатина в организме. Лечением этого являются добавки креатина, поскольку организм не может вырабатывать креатин самостоятельно. Положительные результаты лечения креатином (при дефиците AGAT) и наблюдение, что фетальное и раннее постнатальное развитие у этих пациентов являются нормальными, подтверждают гипотезу о том, что более ранняя диагностика и лечение могут существенно улучшить окончательный прогноз этих заболеваний. Исследование мозга 1H- MRS является надежным и минимально инвазивным методом оценки нарушений креатина в мозге. Из-за его ограниченной доступности и высокой стоимости метод 1H-MRS не может быть предложен всем детям, чье клиническое состояние предполагает диагноз истощения креатина в мозге. [12]
Дефицит AGAT, наряду с дефектом GAMT и транспортера креатина, является одним из трех врожденных нарушений пути биосинтеза/транспорта креатина. Распространенность этих дефектов неизвестна, однако было отмечено, что они с высокой частотой встречаются у детей с ограниченными интеллектуальными возможностями. Фактическая генетическая мутация, связанная с AGAT, включает преобразование триптофанового кодона в стоп- кодон в остатке 149. [11]
Сердечная недостаточность
Анализ микрочипов в одном отчете показывает значительное снижение экспрессии гена миокардиальной аргинин:глицинамидинотрансферазы (AGAT) во время поздней стадии сердечной недостаточности. Это говорит о том, что сниженный AGAT может коррелировать с потерей функции сердца. Увеличение экспрессии AGAT в миокарде после сердечной недостаточности из-за увеличения синтеза креатина было связано с благоприятным исходом. [13]
Ссылки
- ^ abcd Humm A, Fritsche E, Steinbacher S, Huber R (июнь 1997 г.). «Кристаллическая структура и механизм человеческой L-аргинин:глицинамидинотрансферазы: митохондриального фермента, участвующего в биосинтезе креатина». EMBO J . 16 (12): 3373– 85. doi :10.1093/emboj/16.12.3373. PMC 1169963 . PMID 9218780.
- ^ abc Humm A, Fritsche E, Mann K, Göhl M, Huber R (март 1997 г.). «Рекомбинантная экспрессия и изоляция человеческой L-аргинин:глицинамидинотрансферазы и идентификация остатка цистеина в ее активном центре». Biochem. J . 322 (3): 771– 6. doi :10.1042/bj3220771. PMC 1218254 . PMID 9148748.
- ^ Walker JB (2006). "Креатин: биосинтез, регуляция и функция". Достижения в энзимологии и смежных областях молекулярной биологии . Достижения в энзимологии - и смежных областях молекулярной биологии. Том 50. С. 177– 242. doi :10.1002/9780470122952.ch4. ISBN 9780470122952. PMID 386719.
{{cite book}}:|work=проигнорировано ( помощь ) - ^ Wyss M, Kaddurah-Daouk R (июль 2000 г.). «Креатин и метаболизм креатинина». Physiol. Rev. 80 ( 3): 1107– 213. doi :10.1152/physrev.2000.80.3.1107. PMID 10893433.
- ^ McGuire DM, Tormanen CD, Segal IS, Van Pilsum JF (февраль 1980 г.). «Влияние гормона роста и тироксина на количество L-аргинин:глицинамидинотрансферазы в почках гипофизэктомированных крыс. Очистка и некоторые свойства трансамидиназы почек крыс». J. Biol. Chem . 255 (3): 1152– 9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86155-0 . PMID 6766137.
- ^ Sipilä I (1980). «Ингибирование аргинин-глицинамидинотрансферазы орнитином. Возможный механизм мышечной и хориоретинальной атрофии при атрофии хориоидеи и сетчатки с гиперорнитинемией». Biochim. Biophys. Acta . 613 (1): 79– 84. doi :10.1016/0005-2744(80)90194-1. PMID 7378422.
- ^ McGuire DM, Gross MD, Van Pilsum JF, Towle HC (октябрь 1984 г.). «Подавление синтеза L-аргинин:глицинамидинотрансферазы почек крыс креатином на претрансляционном уровне». J. Biol. Chem . 259 (19): 12034– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(20)71316-5 . PMID 6384218.
- ^ Guthmiller P, Van Pilsum JF, Boen JR, McGuire DM (июль 1994 г.). «Клонирование и секвенирование L-аргинин:глицинамидинотрансферазы почек крысы. Исследования механизма регуляции гормоном роста и креатином». J. Biol. Chem . 269 (26): 17556– 60. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32477-8 . PMID 8021264.
- ^ Криско И, Уокер Дж. Б. (декабрь 1966 г.). «Влияние половых гормонов на уровни амидинотрансферазы. Метаболический контроль биосинтеза креатина». Acta Endocrinol . 53 (4): 655– 62. doi :10.1530/acta.0.0530655. PMID 5953691.
- ^ Zhu Y, Evans MI (май 2001 г.). «Эстроген модулирует экспрессию L-аргинин:глицинамидинотрансферазы в печени цыплят». Mol. Cell. Biochem . 221 ( 1–2 ): 139–45 . doi :10.1023/A:1010946414017. PMID 11506177. S2CID 23212603.
- ^ ab Item CB, Stöckler-Ipsiroglu S, Stromberger C, Mühl A, Alessandrì MG, Bianchi MC, Tosetti M, Fornai F, Cioni G (ноябрь 2001 г.). «Дефицит аргинин:глицинамидинотрансферазы: третья врожденная ошибка метаболизма креатина у людей». Am. J. Hum. Genet . 69 (5): 1127– 33. doi :10.1086/323765. PMC 1274356 . PMID 11555793.
- ^ Carducci C, Birarelli M, Leuzzi V, Carducci C, Battini R, Cioni G, Antonozzi I (октябрь 2002 г.). «Оценка гуанидиноацетата и креатина плюс креатинина в физиологических жидкостях: эффективный диагностический инструмент для биохимической диагностики дефицитов аргинин:глицинамидинотрансферазы и гуанидиноацетатметилтрансферазы». Clin. Chem . 48 (10): 1772– 8. doi : 10.1093/clinchem/48.10.1772 . PMID 12324495.
- ^ Cullen ME, Yuen AH, Felkin LE, Smolenski RT, Hall JL, Grindle S, Miller LW, Birks EJ, Yacoub MH, Barton PJ (июль 2006 г.). «Экспрессия гена аргинин:глицинамидинотрансферазы в миокарде повышается при сердечной недостаточности и нормализуется после восстановления: потенциальные последствия для локального синтеза креатина». Circulation . 114 (1 Suppl): I16–20. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000448 . PMID 16820567.
