ГПР132
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ГПР132
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR132 , G2A, рецептор, связанный с G-белком 132
Внешние идентификаторыОМИМ : 606167; МГИ : 1890220; гомологен : 8350; Генные карты : GPR132; ОМА :GPR132 - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

29933

56696

Ансамбль

ENSG00000183484

ENSMUSG00000021298

UniProt

Q9UNW8

Q9Z282

РефСек (мРНК)

NM_013345
NM_001278694
NM_001278695
NM_001278696

NM_019925

RefSeq (белок)

NP_001265623
NP_001265624
NP_001265625
NP_037477

NP_064309

Местоположение (UCSC)Хр 14: 105.05 – 105.07 МбХр 12: 112.81 – 112.83 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор, сопряженный с G-белком 132 , также называемый G2A, классифицируется как член подсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPR), чувствительных к протонам. Как и другие члены этого подсемейства, то есть GPR4 , GPR68 (OGR1) и GPR65 (TDAG8), G2A является рецептором, сопряженным с G-белком , который находится на мембране клеточной поверхности, ощущает изменения внеклеточного pH и может изменять клеточную функцию в результате этих изменений. [5] Впоследствии было высказано предположение, что G2A является рецептором лизофосфатидилхолина (LPC). Однако роли G2A как pH-сенсора или рецептора LPC оспариваются. Скорее, текущие исследования предполагают, что он является рецептором для определенных метаболитов полиненасыщенной жирной кислоты , линолевой кислоты .

Ген G2A

У людей G2A кодируется геном GPR132 . [6] [7] Ген G2A расположен на хромосоме 14q32.3 и кодирует два альтернативных варианта сплайсинга: исходный, G2A-a и G2A-b, состоящий из 380 и 371 аминокислоты соответственно; два варианта рецептора, экспрессированные в клетках яичников китайского хомячка , дали очень похожие результаты при анализе функциональности. [8] мРНК G2A-a и G2A-b экспрессируются на схожих уровнях в лейкоцитах крови ( макрофагах , дендритных клетках , нейтрофилах [ПМН], тучных клетках , Т-лимфоцитах и ​​В-лимфоцитах) , а затем на самых высоких уровнях в селезенке, легких и тканях сердца; оба варианта экспрессируются на схожих уровнях и почти в равной степени индуцируются ингибиторами синтеза ДНК ( гидроксимочевина и цитозинарабинозид ) или индуктором дифференциации (полностью трансретиноевая кислота) в лейкозных клетках человека HL-60 . [8] [9]

Рецептор G2A мыши, кодируемый Gpr132, имеет 67% аминокислотной идентичности с человеческим G2A, но не чувствует pH и не реагирует на некоторые предполагаемые лиганды (например, метаболиты линолевой кислоты), которые активируют человеческий G2A. [8]

Дефицит G2A у мышей

Целенаправленное нарушение G2A у мышей вызывает развитие позднего начала (> 1 года), медленно прогрессирующего истощения и аутоиммунного заболевания, характеризующегося увеличением лимфоидных органов, лимфоцитарной инфильтрацией в различные ткани, отложением гломерулярных иммунных комплексов и антинуклеарными аутоантителами . [10] У мышей, которым трансплантировали клетки костного мозга, содержащие ген слияния, вызывающий лейкемию BCR-ABL, но дефицитных по G2A, наблюдаются расширенные популяции лейкозных клеток по сравнению с реципиентами клеток костного мозга, содержащих BCR-ABL и достаточно G2A. [6] BCR-ABL — это онкоген филадельфийской хромосомы , который вызывает хронический миелоидный лейкоз человека и иногда обнаруживается связанным с острым лимфоцитарным лейкозом человека и острым миелоцитарным лейкозом ; Более того, принудительная экспрессия BCR-ABL в культивируемых клетках грызунов вызывает экспрессию G2A, а сверхэкспрессия G2A подавляет злокачественный рост этих клеток. [11] Таким образом, исследования дефицита G2A предполагают, что G2A функционирует у мышей, подавляя определенные иммунные дисфункции и рост лейкозных клеток, связанный с BCR-ABL.

Функция G2A

датчик pH

G2A изначально был определен как один из генных продуктов, продукция которого стимулировалась в мышиных пре-B-лимфоцитах (см. Тяжелая цепь иммуноглобулина ) путем трансфекции клеток человеческим онкогеном (т. е. вызывающим рак) BCR-ABL или путем обработки клеток агентами, повреждающими ДНК; его экспрессия в этих клетках блокировала их прогрессирование через клеточный цикл , в частности, в контрольной точке повреждения ДНК G2-M . [11] Эти исследования позволяют предположить, что G2A ограничивает потенциально злокачественный рост определенных клеток у мышей и, возможно, может делать это у людей. Кроме того, исследования нокаута генов у мышей показывают, что G2A необходим для подавления аутоиммунного синдрома (см. Дефицит G2A у мышей). Эти результаты позволяют предположить, что G2A может функционировать в блокировании определенных аспектов аутоиммунитета, особенно тех, которые связаны с пролиферацией и тканевым трафиком лимфоцитов. [10] Ранние исследования впервые классифицировали G2A как протон-чувствительный рецептор и предположили, что G2A способствует регуляции пролиферации в определенных клетках и регуляции вклада лимфоцитов в определенные иммунные функции, активируясь изменениями внеклеточного pH . [12] Ткани, страдающие от злокачественного роста клеток, аутоиммунных реакций, ишемии с плохим кровотоком , воспаления и аллергических реакций, а также повреждения тканей, развивают внеклеточное закисление из-за стимуляции анаэробного гликолиза ; Протон-чувствительная функция G2A может быть вовлечена в борьбу или, в некоторых случаях, в содействие этим состояниям. [9] Пример, свидетельствующий о чувствительности G2A к pH в физиологических реакциях, включает восприятие боли. У крыс G2A, подобно другим pH-чувствительным GPCR, расположен в нейронах ганглиев задних корешков , нейронах малого диаметра, ответственных за ноцицепцию , и других нервных тканях, ответственных за восприятие боли; предполагается, что G2A в этих нервных тканях обнаруживает кислотные изменения, которые происходят во внеклеточной среде поврежденных тканей, и сигнализирует о восприятии боли [13] [9]

Однако активность человеческого рецептора G2A и его мышиного гомолога значительно менее чувствительна к колебаниям pH, чем другие чувствительные к pH GPCR; действительно, в исследованиях тимоцитов и спленоцитов, взятых у мышей с дефицитом либо G2A, либо другого чувствительного к pH GPCR, TDAG8, TDAG8 был признан критически важным, в то время как G2A был признан необязательным для определения изменений pH. [14] Таким образом, указанные функции G2A, предполагаемые из-за его способности определять pH, могут отражать другие способы активации этого рецептора.

Рецептор для лизофосфолипидов

В отчете, посвященном работе с человеческими нейтрофилами , было высказано предположение, что G2A является рецептором для фосфолипида , лизофосфатидилхолина (LPC), и сфингомиелина , сфингозилфосфорилхолина. [15] Однако эти исследования не дали доказательств того, что эти лизофосфолипиды действительно связываются с G2A; примерно через 4 года этот отчет был отозван. [16] Тем не менее, многие из видов активности LPC зависят от G2A; более поздние данные свидетельствуют о том, что вместо того, чтобы действовать напрямую как лиганд, связывающийся с G2A, LPC изменяет распределение G2A внутри клетки, увеличивая его перемещение из внутренней части клетки к ее поверхности и/или предотвращая его перемещение от поверхности клетки к ее внутренней части. То есть, в нейтрофилах и других типах клеток, которые имеют внутренние запасы G2A в связанных с мембраной секреторных пузырьках, пузырьки, содержащие G2A, непрерывно сливаются с поверхностной мембраной клетки и выходят из нее. [17] Лизофосфолипиды могут действовать как a)) детергенты, увеличивая проницаемость клетки, тем самым позволяя проникать небольшим внеклеточным молекулам, таким как ионный кальций, которые запускают движение внутриклеточных пузырьков к поверхностной мембране, или b) агенты, которые интеркалируют или вклиниваются в поверхностную мембрану клетки, способствуя движению этого пузырька или замедляя его движение из мембраны. [17] [18] Такие эффекты увеличивают экспрессию G2A на поверхностной мембране клетки, что, если G2A имеет субстимулирующий уровень активности при нормальной экспрессии, но стимулирует при сверхэкспрессии на поверхностной мембране, может привести к клеточным реакциям, зависящим от G2A. С этой точки зрения, небольшое снижение внеклеточного pH снижает интернализацию G2A, тем самым увеличивая его экспрессию на поверхности мембраны. [17]

LPC, которые содержат ненасыщенные жирные кислоты гексадекановую кислоту или октадекановую кислоту, связанные с их sn-1, действуют как проницаемые, в то время как LPC с мононенасыщенной жирной кислотой, олеиновой кислотой в sn-1, действуют как возмущение поверхностных мембран клеток-мишеней. [18] Хотя и не вовлекают связывание рецептора G2A, некоторые действия LPC зависят от G2A. Например, LPC повышают бактерицидную активность нейтрофилов грызунов, усиливают выработку перекиси водорода в нейтрофилах грызунов, вызванную приемом бактерий, стимулируют хемотаксис человеческих моноцитов и защищают мышей от летальных эффектов экспериментально вызванного эндотоксина бактериального сепсиса . [19] [20] G2A может аналогичным образом отвечать за активность других фосфолипидов, которые, как и LPC, не связываются с G2A, но все еще требуют G2A для некоторых своих активностей, а именно, лизофосфатидилсерина и лизофосфатидилэтаноламина ; эти два лизофосфолипида стимулируют сигнальные пути кальция в человеческих нейтрофилах с помощью механизма, зависящего от G2A. [18] Кроме того, активированные нейтрофилы значительно увеличивают содержание лизофосфатидилсерина на своей поверхностной мембране. В мышиной модели мышиные нейтрофилы с повышенным уровнем лизофосфатидилсерина на своей поверхностной мембране из-за активации клеток или искусственного добавления показали увеличение их поглощения мышиными макрофагами in vitro, которое зависело от экспрессии G2A в макрофагах, и повышенную скорость клиренса у мышей с помощью механизма, который зависел от экспрессии G2A мышами. [21] [22] Нейтрофилы, нагруженные лизофосфатидилсерином, стимулировали зависимую от G2A продукцию провоспалительного медиатора, простагландина E2 , макрофагами в исследованиях in vitro и ингибировали продукцию провоспалительных медиаторов, интерлейкина-6 и хемоаттрактанта кератиноцитов, в исследованиях in vivo. G2A также участвует в опосредованной лизофосфатидилхолином (LPC) амплификации микробных лигандов TLR, индуцирующих воспалительные реакции человеческих клеток. [23] В совокупности эти исследования показывают, что G2A, активированный определенными фосфолипидами, способствует не только развитию, но и разрешению определенных воспалительных и врожденных иммунных реакций у мышей, а также может делать это у людей.

Рецептор для метаболитов жирных кислот

Метаболиты линолевой кислоты , 9( S )-гидроксиоктадекадиеновая кислота (HODE), 9( R )-HODE и 13( R )-HODE [ 8] [20] и метаболиты арахидоновой кислоты 5( S )-гидроксиикозатетраеновая кислота (HETE), 12( S )-HETE , 15( S )-HETE и рацемические 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9-HETE и 11-HETE стимулируют клетки яичников китайского хомячка, призванные экспрессировать G2A; эти эффекты, в отличие от эффектов фосфолипидов, по-видимому, включают и требуют связывания метаболитов с G2A, о чем свидетельствует способность самого мощного из этих метаболитов, 9-HODE, стимулировать G2A-зависимые функции в мембранах, выделенных из этих клеток. [8] 9-HODE индуцирует культивируемые нормальные человеческие эпидермальные кератиноциты к остановке роста, ингибируя их клеточный цикл на стадии G 1 ; он также стимулирует эти клетки к секреции трех цитокинов , которые стимулируют рост кератиноцитов, а именно, интерлейкина-6 , интерлейкина-8 и GM-CSF . Эти виды деятельности зависят от G2A. Предполагается, что 9-HODE действует в коже человека, блокируя пролиферацию поврежденных клеток, одновременно, вызывая секрецию указанных цитокинов, стимулируя пролиферацию неповрежденных клеток кожи; эти действия могут, таким образом, служить для омоложения кожи, поврежденной, например, ультрафиолетовым светом . [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000183484 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021298 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Damaghi M, Wojtkowiak JW, Gillies RJ (декабрь 2013 г.). "pH-сенсорика и регуляция при раке". Frontiers in Physiology . 4 : 370. doi : 10.3389/fphys.2013.00370 . PMC 3865727. PMID  24381558 . 
  6. ^ ab Le LQ, Kabarowski JH, Wong S, Nguyen K, Gambhir SS, Witte ON (май 2002 г.). "Анализ изображений G2A с помощью позитронно-эмиссионной томографии как негативного модификатора лимфоидного лейкозогенеза, инициированного онкогеном BCR-ABL". Cancer Cell . 1 (4): 381–91. doi : 10.1016/S1535-6108(02)00058-2 . PMID  12086852.
  7. ^ "Ген Энтреза: рецептор 132, связанный с G-белком GPR132".
  8. ^ abcdef Obinata H, Izumi T (сентябрь 2009 г.). «G2A как рецептор для окисленных свободных жирных кислот». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 66–72. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.11.002. PMID  19063986.
  9. ^ abc Okajima F (ноябрь 2013 г.). «Регуляция воспаления внеклеточным закислением и протон-чувствительными GPCR». Cellular Signalling . 25 (11): 2263–71. doi :10.1016/j.cellsig.2013.07.022. PMID  23917207.
  10. ^ ab Le LQ, Kabarowski JH, Weng Z, Satterthwaite AB, Harvill ET, Jensen ER и др. (май 2001 г.). «У мышей, лишенных рецептора G2A, связанного с орфанным G-белком, развивается поздний аутоиммунный синдром». Immunity . 14 (5): 561–71. doi : 10.1016/s1074-7613(01)00145-5 . PMID  11371358.
  11. ^ ab Weng Z, Fluckiger AC, Nisitani S, Wahl MI, Le LQ, Hunter CA и др. (октябрь 1998 г.). "Повреждение ДНК и индуцируемый стрессом рецептор, связанный с G-белком, блокирует клетки в G2/M". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (21): 12334–9. Bibcode : 1998PNAS...9512334W. doi : 10.1073/pnas.95.21.12334 . PMC 22832. PMID  9770487 . 
  12. ^ Мураками Н., Йокомизо Т., Окуно Т., Шимизу Т. (октябрь 2004 г.). «G2A — это чувствительный к протонам рецептор, связанный с G-белком, антагонизированный лизофосфатидилхолином». Журнал биологической химии . 279 (41): 42484–91. doi : 10.1074/jbc.M406561200 . PMID  15280385.
  13. ^ Huang CW, Tzeng JN, Chen YJ, Tsai WF, Chen CC, Sun WH (октябрь 2007 г.). «Ноцицепторы ганглия дорсального корешкового нерва экспрессируют рецепторы, сопряженные с G-белком, чувствительные к протонам» (PDF) . Molecular and Cellular Neurosciences . 36 (2): 195–210. doi :10.1016/j.mcn.2007.06.010. PMID  17720533. S2CID  38351962.>
  14. ^ Radu CG, Nijagal A, McLaughlin J, Wang L, Witte ON (февраль 2005 г.). "Дифференциальная протонная чувствительность родственных рецепторов, связанных с G-белком, гена 8, ассоциированного со смертью Т-клеток, и G2A, экспрессируемого в иммунных клетках". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1632–7. Bibcode : 2005PNAS..102.1632R. doi : 10.1073 /pnas.0409415102 . PMC 545089. PMID  15665078. 
  15. ^ Zhu K, Baudhuin LM, Hong G, Williams FS, Cristina KL, Kabarowski JH и др. (ноябрь 2001 г.). «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для рецептора GPR4, связанного с G-белком». Журнал биологической химии . 276 (44): 41325–35. doi : 10.1074/jbc.M008057200 . PMID  11535583.(Отозвано, см. doi :10.1016/S0021-9258(19)47942-8, PMID  16498716)
  16. ^ "Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для рецептора GPR4, связанного с G-белком". Журнал биологической химии . 280 (52): 43280. Декабрь 2005 г. doi : 10.1016/S0021-9258(19)47942-8 . PMID  16498716.
  17. ^ abc Lan W, Yamaguchi S, Yamamoto T, Yamahira S, Tan M, Murakami N и др. (сентябрь 2014 г.). «Визуализация динамического распределения G2A в зависимости от pH в живых клетках». FASEB Journal . 28 (9): 3965–74. doi : 10.1096/fj.14-252999 . PMC 5395726. PMID  24891524 . 
  18. ^ abc Frasch SC, Zemski-Berry K, Murphy RC, Borregaard N, Henson PM, Bratton DL (май 2007 г.). «Лизофосфолипиды разных классов мобилизуют секреторные везикулы нейтрофилов и вызывают избыточную сигнализацию через G2A». Журнал иммунологии . 178 (10): 6540–8. doi : 10.4049/jimmunol.178.10.6540 . PMID  17475884.
  19. ^ Yan JJ, Jung JS, Lee JE, Lee J, Huh SO, Kim HS и др. (февраль 2004 г.). «Терапевтические эффекты лизофосфатидилхолина при экспериментальном сепсисе». Nature Medicine . 10 (2): 161–7. doi :10.1038/nm989. PMID  14716308. S2CID  32242606.
  20. ^ ab Rolin J, Vego H, Maghazachi AA (сентябрь 2014 г.). «Окисленные липиды и лизофосфатидилхолин индуцируют хемотаксис, повышают экспрессию CCR9 и CXCR4 и отменяют высвобождение IL-6 в человеческих моноцитах». Токсины . 6 (9): 2840–56. doi : 10.3390/toxins6092840 . PMC 4179163 . PMID  25251539. 
  21. ^ Frasch SC, Fernandez-Boyanapalli RF, Berry KZ, Leslie CC, Bonventre JV, Murphy RC и др. (апрель 2011 г.). «Сигнализация через макрофаг G2A усиливает эффероцитоз умирающих нейтрофилов путем увеличения активности Rac». Журнал биологической химии . 286 (14): 12108–22. doi : 10.1074/jbc.M110.181800 . PMC 3069415. PMID  21297111 . 
  22. ^ Frasch SC, Fernandez-Boyanapalli RF, Berry KA, Murphy RC, Leslie CC, Nick JA и др. (февраль 2013 г.). «Нейтрофилы регулируют нейтрофилию тканей при воспалении с помощью модифицированного окислителем липида лизофосфатидилсерина». Журнал биологической химии . 288 (7): 4583–93. doi : 10.1074/jbc.M112.438507 . PMC 3576064. PMID  23293064 . 
  23. ^ Sharma N, Akhade AS, Ismaeel S, Qadri A (апрель 2021 г.). «Липиды, содержащиеся в сыворотке, усиливают воспалительные реакции, активируемые TLR». Journal of Leukocyte Biology . 109 (4): 821–831. doi :10.1002/JLB.3AB0720-241RR. PMID  32717772. S2CID  220842161.

Дальнейшее чтение

  • Bolick DT, Skaflen MD, Johnson LE, Kwon SC, Howatt D, Daugherty A и др. (февраль 2009 г.). «Дефицит G2A у мышей способствует активации макрофагов и атеросклерозу». Circulation Research . 104 (3): 318–27. doi :10.1161/CIRCRESAHA.108.181131. PMC  2716803. PMID  19106413 .
  • Rikitake Y, Hirata K, Yamashita T, Iwai K, Kobayashi S, Itoh H и др. (декабрь 2002 г.). «Экспрессия G2A, рецептора лизофосфатидилхолина, макрофагами в атеросклеротических бляшках у мышей, кроликов и человека». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 22 (12): 2049–53. doi : 10.1161/01.ATV.0000040598.18570.54 . PMID  12482833.
  • Lin P, Ye RD (апрель 2003 г.). «Лизофосфолипидный рецептор G2A активирует специфическую комбинацию G-белков и способствует апоптозу». Журнал биологической химии . 278 (16): 14379–86. doi : 10.1074/jbc.M209101200 . PMID  12586833.
  • Lum H, Qiao J, Walter RJ, Huang F, Subbaiah PV, Kim KS и др. (октябрь 2003 г.). «Воспалительный стресс увеличивает рецептор лизофосфатидилхолина в микрососудистых эндотелиальных клетках человека». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 285 (4): H1786-9. doi :10.1152/ajpheart.00359.2003. PMID  12805023.
  • Витте О.Н., Кабаровский Дж.Х., Сюй Ю, Ле Л.К., Чжу К. (январь 2005 г.). «Отказ». Наука . 307 (5707): 206. doi : 10.1126/science.307.5707.206b . ПМИД  15653487.
  • Obinata H, Hattori T, Nakane S, Tatei K, Izumi T (декабрь 2005 г.). «Идентификация 9-гидроксиоктадекадиеновой кислоты и других окисленных свободных жирных кислот как лигандов рецептора G2A, связанного с G-белком». Журнал биологической химии . 280 (49): 40676–83. doi : 10.1074/jbc.M507787200 . PMID  16236715.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GPR132&oldid=1250988185"