Фтордезоксиуридиловый эфир
Фтордезоксиуридиловый эфир
Имена
Название ИЮПАК
2′-Дезокси-5-фторуридин 5′-(дигидрофосфат)
Систематическое название ИЮПАК
[(2 R ,3 S ,5 R )-5-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2 H )-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метил дигидрофосфат
Другие имена
ФдУМП
Идентификаторы
  • кислота: 134-46-3
  • Натриевая соль: 103226-10-4
3D модель ( JSmol )
  • кислота: Интерактивное изображение
  • Na соль: Интерактивное изображение
ХЭБИ
  • кислота: CHEBI:2129
ChEMBL
  • кислота: ChEMBL886
ChemSpider
  • кислота: 8321
DrugBank
  • кислота: DB03761
КЕГГ
  • кислота: C04242
CID PubChem
  • Натриевая соль: 92043924
УНИИ
  • кислота: 7CJ707H131
  • кислота: DTXSID60158450
  • ИнЧИ=1S/C9H12FN2O8P/c10-4-2-12(9(15)11-8(4)14)7-1-5(13)6(20-7)3-19-2 1(16,17)18/h2,5-7,13H,1,3H2,(H,11,14,15)(H2,16,17,18)/t5-,6+,7+/м0/с1
    Ключ: HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N
  • На соль: ИнЧИ=1S/C9H12FN2O8P.Na/c10-4-2-12(9(15)11-8(4)14)7-1-5(13)6(20-7)3-19-21(16, 17)18;/h2,5-7,13H,1,3H2,(H,11,14,15)(H2,16,17,18);/q;+1/p-1/t5-,6+,7+;/m0./с1
    Ключ: MMBCLHTXMDSSCH-VWZUFWLJSA-M
  • кислота: C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)F)COP(=O)(O)O)O
  • Натриевая соль: C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)F)COP(=O)(O)[O-])O.[Na+]
Характеристики
С9Н11ФН2НаО8П​​​​​​​​​​
Молярная масса348,155  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Фтордезоксиуридилат , [1] также известный как FdUMP , 5-фтор-2'-дезоксиуридилат и  5-фтор-2'-дезоксиуридин 5'-монофосфат , представляет собой молекулу, образующуюся in vivo из 5-фторурацила и 5-фтордезоксиуридина .

FdUMP действует как ингибитор самоубийства тимидилатсинтазы (TS). Ингибируя биосинтез дезоксинуклеотидов, FdUMP останавливает быстрое распространение быстрорастущих опухолей, и поэтому широко используется в качестве лечения рака.

Фторурацил (5-FU) выполняет функцию субстрата в течение части каталитического цикла , и только во время синтеза тимина из уридина, когда он объединяется с другими молекулами, образуя 5-FdUMP, чтобы произвести необратимое ингибирование функций тимидилатсинтазы. Это ингибирование приводит к дисбалансу группировки нуклеотидов, останавливая синтез ДНК . [2]

Функция

5-FU и флоксуридин, предшественники FdUMP

Пролекарство 5-фторурацил (5-FU) было первым антиметаболитом, используемым в качестве ингибитора TS. Он проникает в клетку через тот же механизм облегченного транспорта, что и урацил , из-за аналогии между двумя молекулами (сходная форма и размер). Транспортер распознает 5-FU как эндогенную молекулу. Впоследствии урацил и 5-FU конкурируют за проникновение внутрь клетки, и именно молекула с самой высокой концентрацией проникнет в большем количестве.

Для того чтобы 5-ФУ ингибировал ТС по своему механизму действия, его необходимо сначала биоактивировать посредством ряда реакций:

  • 5-FU в конечном итоге превращается в 5-FdUMP (активную форму препарата), то есть в ту, которая действительно распознается ТС и, таким образом, способна его ингибировать.
  • Кроме того, путь биоактивации 5-ФУ такой же, как и у эндогенного субстрата (урацила), и для его биоактивации используются те же ферменты .

С другой стороны, флоксуридин (5-FUdR) — еще одно пролекарство, которое также ингибирует TS; хотя процесс его биоактивации намного проще, чем 5-FU, поскольку для превращения в 5-FdUMP его нужно только фосфорилировать.

Механизмы ингибирования FdUMP

После того, как пролекарства 5-FU или 5-FUdR биоактивируются, приводя к FdUMP, они уже будут распознаны ферментом TS. Когда это происходит, фермент претерпевает конформационное изменение, чтобы сделать возможным объединение кофактора 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты [3] (5,10-CH2THF), которая необходима для работы фермента. После объединения этого соединения начинается реакция ингибирования с другим механизмом, который имел бы место с урацилом.

Реакция начинается, когда остаток цистеина , присутствующий в активном центре фермента, атакует пиримидин в положении 2. В результате этого C5 атакует кофактор, образуя третичный комплекс, включающий фермент (TS), лекарственное средство (5-FdUMP) и кофактор (5,10-CH2THF), что является необратимым.

После образования комплекса препарат теряет свою активность, поэтому его называют ингибитором суицида, так как он выполняет свою функцию и остается инактивированным из-за образовавшихся ковалентных связей. [4]

Последствия торможения ТС

Последствия торможения ТС

Вот два различных способа вызвать гибель клеток в присутствии FdUMP:

  • Когда TS ингибируется, происходит снижение TMP, среди прочего, поскольку он не может быть синтезирован. Из-за этого dTTP (предшественник нуклеотида ДНК) также не будет синтезироваться, вызывая изменение баланса нуклеотидов , поэтому будут изменения в механизмах синтеза и восстановления ДНК из-за отсутствия тимина, вызывая гибель клеток .
  • Если ингибирование TS не происходит, 5-FdUMP, вместо того, чтобы ингибировать фермент, может трифосфорилировать (5-FdUTP) и действовать как субстрат для ДНК-полимеразы . Следовательно, он включается в ДНК и, поскольку он не является естественным субстратом, вызывает дестабилизацию молекулы и последующий разрыв цепи, действуя как мутаген и вызывая гибель клетки.

Исследование о функции

Трехмерная химическая структура FdUMP

Целью данного исследования было сравнение эффективности ингибирования TS различных молекул, включая FdUMP, 5FU и 5-фтор-2-дезоксиуридин (FUdR). Поэтому несколько линий клеток, включая дефицитные по тимидинкиназе (TK) и дефицитные по тимидилатсинтазе (TS), были использованы для определения зависимости и специфичности TK для ингибирования TS. Исследование может показать, что FdUMP ингибирует клеточный рост [ необходимо уточнение ] с большей силой, чем 5FU.

Эти прямые ингибиторы также использовались с Ралтитрекседом и Пеметрекседом , например. С теми же линиями клеток эти ингибиторы на основе фолиевой кислоты также имели большую силу, чем фторпиримидины (ФП). Удивительно, но Пеметрексед даже подавлял клеточный рост клеток с дефицитом ТС.

Инкубация с нуклеотидазой и фосфатазой привела к снижению цитотоксичности FdUMP, что означает, что препарат может быть понижен в клетках.

В тесте ингибирования TS (TSIA) in situ клетки FM3A подвергались воздействию 0,5 мкМ FdUMP и 0,05 мкМ FdUMP в течение 24 ч. Наконец, контроль TSIA был снижен на 1–7%. Ингибирование активности нуклеотидазы и фосфатазы снизило эффект FdUMP, в то время как ингибирующий эффект был меньше в клетках, в которых отсутствовал TK.

FdUMP может проникать как в целые клетки, так и в активированные клетки, в которых дефосфорилирование уже началось. Подводя итог, можно сделать вывод, что FdUMP может остановить резистентность некоторых клеток к FUdR, напрямую ингибируя TS.

Медицинское применение клеток толстой кишки человека

Конъюгат FA-FdUMP

В настоящее время существует несколько химиотерапевтических методов лечения, связанных с фторпиримидином, таких как 5-фторурацил (5-FU), которые ограничены лекарственной химиорезистентностью. [5] Но было показано, что конъюгация FdUMP с фолиевой кислотой (FA) посредством фосфодиэфирной связи демонстрирует улучшенную цитотоксичность как для человеческих, так и для 5-FU-резистентных колоректальных опухолевых клеток . Таким образом, конъюгат FA-FdUMP на самом деле очень полезен для лечения злокачественных опухолей, резистентных к 5-FU.

Аденокарциномав клетках толстой кишки (повреждения ДНК)

При сравнении возможностей 5-FU и FdUMP в отношении клеток аденокарциномы толстой кишки человека было показано, что оба препарата могут вызывать апоптоз , хотя их влияние на прогрессирование клеточного цикла различно. [6] [7] [8] С другой стороны, разница в моменте остановки клеточного цикла предполагает, что два препарата вызывают разные типы первичных повреждений ДНК, которые могут приводить к активации разных контрольных точек и, таким образом, следовать разным путям репарации ДНК.

Ссылки

  1. ^ "Ingebook - BIOQUÍMICA 7ED - Клинические применения" . www.ingebook.com . Проверено 24 октября 2019 г.
  2. ^ Собич, Юстина; Прокопович, Малгожата; Майор Петр; Вилк, Петр; Зелинский, Збигнев; Фрончик, Томаш; Роде, Войцех (15 октября 2019 г.). «Катализируемая тимидилатсинтазой тетрагидрофолат-зависимая самоинактивация 5-FdUMP». Архив биохимии и биофизики . 674 : 108106. doi : 10.1016/j.abb.2019.108106. ISSN  1096-0384. PMID  31520592. S2CID  202573495.
  3. ^ "Мэтьюз/ван Холде/Ахерн, 3-е издание". www.uaz.edu.mx. ​Проверено 24 октября 2019 г.
  4. ^ К. Мэтьюз, Кристофер (январь 1963 г.). «Ингибирование фаг-индуцированной тимидилатсинтетазы 5-фтордезоксиуридилатом».
  5. ^ Лю, Цзиньцянь; Колар, Кэрол; Лоусон, Терренс А.; Гмайнер, Уильям Х. (2001-08-01). «Направленная доставка лекарств в химиорезистентные клетки: фолиевая кислота, производная FdUMP[10], усиливает цитотоксичность по отношению к 5-FU-резистентным клеткам колоректального рака человека». Журнал органической химии . 66 (17): 5655– 5663. doi :10.1021/jo005757n. ISSN  0022-3263. PMID  11511236.
  6. ^ Лю, Цзиньцянь; Колат, Джефф; Андерсон, Джеймс; Колар, Кэрол; Лоусон, Терренс А.; Талмадж, Джеймс; Гмайнер, Уильям Х. (1999-10-01). «Положительное взаимодействие между 5-FU и FdUMP[10] при ингибировании пролиферации клеток колоректальной опухоли человека». Разработка антисмысловых и нуклеиновых препаратов . 9 (5): 481– 486. doi :10.1089/oli.1.1999.9.481. ISSN  1087-2906. PMID  10555156.
  7. ^ Матуо, Рената; Соуза, Фабрисио Гармус; Эскаргей, Александр Э.; Гривичич, Ивана; Гарсиа-Сантос, Даниэль; Чиес, Хосе Артур Бого; Саффи, Дженифер; Ларсен, Аннетт К.; Энрикес, Жоау Антонио Пегас (2009). «5-фторурацил и его активный метаболит FdUMP вызывают повреждение ДНК в клеточной линии аденокарциномы толстой кишки человека SW620». Журнал прикладной токсикологии . 29 (4): 308–316 . doi :10.1002/jat.1411. ISSN  1099-1263. PMID  19115314. S2CID  40177027.
  8. ^ Gmeiner, William H.; Skradis, Alan; Pon, Richard T.; Liu, Jinqian (1999-06-01). "Цитотоксичность и переносимость FdUMP[10] in vivo: новый пролекарство TS-ингибиторного нуклеотида FdUMP". Nucleosides and Nucleotides . 18 ( 6– 7): 1729– 1730. doi :10.1080/07328319908044836. ISSN  0732-8311. PMID  10474257.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фтордезоксиуридил&oldid=1251914776"