Левамизол
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Левамизол
Скелетная формула левамизола
Шаростержневая модель молекулы левамизола
Клинические данные
Торговые наименованияДекарис, Эргамисол
AHFS / Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
МедлайнПлюса697011
Данные лицензии
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
МетаболизмПечень
Период полувыведения3–4 часа
ВыделениеПочки (70%)
Идентификаторы
  • ( S )-6-Фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1- b ] [1,3]тиазол
Номер CAS
  • 14769-73-4 проверятьИ
CID PubChem
  • 26879
ИУФАР/БПС
  • 7210
DrugBank
  • DB00848 проверятьИ
ChemSpider
  • 25037 проверятьИ
УНИИ
  • 2880D3468G
КЕГГ
  • Д08114 проверятьИ
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:6432 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL1454 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID4023206
Информационная карта ECHA100.035.290
Химические и физические данные
ФормулаС 11 Н 12 Н 2 С
Молярная масса204,29  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Плотность1,31 г/см 3
Температура плавления60 °C (140 °F)
Растворимость в водегидрохлорид: 210 мг/мл (20 °C)
  • N\2=C1/SCCN1C[C@@H]/2c3ccccc3
  • ИнЧИ=1S/C11H12N2S/c1-2-4-9(5-3-1)10-8-13-6-7-14-11(13)12-10/h1-5,10H,6-8H2/t10-/м1/с1 проверятьИ
  • Ключ:HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Левамизол , продаваемый под торговой маркой Эргамизол, среди прочих, является лекарственным средством, используемым для лечения паразитарных инфекций, в частности аскаридоза и анкилостомидоза . [1] Он принимается внутрь. [2]

Побочные эффекты могут включать боль в животе, рвоту, головную боль и головокружение. [2] Использование не рекомендуется во время кормления грудью или в третьем триместре беременности . [2] Серьезные побочные эффекты могут включать повышенный риск инфекции. [3] Он относится к классу противогельминтных препаратов. [3]

Левамизол был изобретен в 1966 году в Бельгии компанией Janssen Pharmaceuticals . [4] Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5] Левамизол также используется в качестве средства от глистов у крупного рогатого скота. [6] [7]

Медицинское применение

Черви

Левамизол изначально использовался как антигельминтное средство для лечения глистных инвазий у людей и животных. Левамизол действует как агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов , который вызывает постоянную стимуляцию мышц паразитических червей, что приводит к параличу. [8] Левамизол приобрел известность среди аквариумистов как эффективное средство от заражения круглыми червями Camallanus у пресноводных тропических рыб . [9] Левамизол используется для лечения мелких жвачных животных с конца 1960-х годов. [10] Устойчивые к левамизолу паразитические черви распространены на овцеводческих фермах в Новой Зеландии, [11] Уругвае, [12] Парагвае, [13] и Бразилии. [14]

Другой

Левамизол использовался для лечения различных дерматологических заболеваний, включая кожные инфекции, проказу , бородавки , красный плоский лишай и афтозные язвы . [15]

Интересным побочным эффектом, о котором мимоходом сообщили эти рецензенты, было «неврологическое возбуждение». Более поздние статьи группы Янссена и других указывают, что левамизол и его энантиомер, дексамизол, обладают некоторыми свойствами, повышающими настроение, или антидепрессантными свойствами, хотя это никогда не было рекламируемым применением препарата. [16] [17]

Побочные эффекты

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов левамизола является агранулоцитоз , или истощение белых кровяных клеток. В частности, нейтрофилы, по-видимому, страдают больше всего. Это происходит у 0,08–5% исследованных популяций. [18]

Его использовали в качестве примеси к кокаину , что приводило к серьезным побочным эффектам, которые проявлялись в виде синдрома некроза, вызванного левамизолом , при котором эритематозные болезненные папулы могли появляться практически на любом участке кожи. [19] [20] [21]

Метаболизм

Левамизол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и метаболизируется в печени. Время достижения пиковой концентрации в плазме составляет 1,5–2 часа. Период полувыведения из плазмы довольно быстрый и составляет 3–4 часа, что может способствовать необнаружению интоксикации левамизолом. Период полувыведения метаболита составляет 16 часов. Выведение левамизола осуществляется в основном через почки, при этом около 70% выводится в течение 3 дней. Только около 5% выводится в виде неизмененного левамизола. [22] [23]

Тестирование мочи скаковых лошадей на наркотики привело к открытию того, что среди метаболитов левамизола у лошадей есть как пемолин , так и аминорекс , стимуляторы, которые запрещены властями скачек. [24] [25] [26] Дальнейшие тесты подтвердили наличие аминорекса в моче человека и собак, что означает, что и люди, и собаки также метаболизируют левамизол в аминорекс, [27] хотя неясно, присутствует ли аминорекс в плазме в каком-либо заметном уровне. Образцы крови после перорального приема левамизола в течение 172 часов после дозы не показали никаких уровней аминорекса в плазме выше предела количественного определения (LoQ). Кроме того, в образцах плазмы, положительных на кокаин, из которых 42% содержали левамизол, аминорекс никогда не был зарегистрирован в концентрациях выше LoQ. [28]

Обнаружение в жидкостях организма

Левамизол может быть количественно определен в крови, плазме или моче в качестве диагностического инструмента в клинических ситуациях отравления или для помощи в судебно-медицинском расследовании подозрительных смертей, связанных с фальсифицированными уличными наркотиками. Около 3% пероральной дозы выводится в неизмененном виде с 24-часовой мочой человека. Посмертная концентрация левамизола в крови 2,2 мг/л была обнаружена у женщины, которая умерла от передозировки кокаина. [29] [30]

Подмешивание в запрещенные наркотики

Левамизол все чаще используется в качестве разбавителя в кокаине, продаваемом по всему миру, причем самая высокая частота случаев зафиксирована в Соединенных Штатах. В 2008–2009 годах левамизол был обнаружен в 69% образцов кокаина, изъятых Управлением по борьбе с наркотиками (DEA). [19] К апрелю 2011 года DEA сообщило, что примесь была обнаружена в 82% изъятий. [31]

Левамизол добавляет объем и вес порошкообразному кокаину (тогда как другие примеси производят более мелкие «камни» кокаина) и заставляет наркотик казаться чище. [32] В серии статей-расследований для The Stranger Брендан Кайли подробно описывает другие причины роста популярности левамизола как примеси: возможные стимулирующие эффекты, внешний вид, схожий с кокаином, и способность проходить уличные тесты на чистоту. [33]

Левамизол подавляет выработку лейкоцитов , что приводит к нейтропении и агранулоцитозу . С ростом использования левамизола в качестве примеси , ряд этих осложнений был зарегистрирован среди потребителей кокаина. [19] [34] [35] Левамизол также был связан с риском васкулита , [36] и два случая васкулитного некроза кожи были зарегистрированы у потребителей кокаина, смешанного с левамизолом. [37]

По состоянию на 2009 год, кокаин, содержащий левамизол, стал причиной трех смертей и более 100 случаев заболевания в США и Канаде. [38]

Химия

Первоначальный синтез в Janssen Pharmaceutica привел к получению рацемической смеси двух энантиомеров , чья гидрохлоридная соль, как сообщалось, имела температуру плавления 264–265 °C; свободное основание рацемата имеет температуру плавления 87–89 °C. Рацемическая смесь называется «тетрамизолом» — левамизол относится только к левовращающему энантиомеру тетрамизола. [ необходима цитата ]

Токсичность

LD 50 ( внутривенно, мыши) составляет 22 мг/кг. [39]

Лабораторное использование

Левамизол обратимо и неконкурентно ингибирует большинство изоформ щелочной фосфатазы ( например, человеческой печени, костей, почек и селезенки), за исключением кишечной и плацентарной изоформы. [40] [41] Таким образом, он используется в качестве ингибитора вместе с субстратом для снижения фоновой активности щелочной фосфатазы в биомедицинских анализах, включающих усиление сигнала обнаружения кишечной щелочной фосфатазой, например, в протоколах гибридизации in situ или вестерн-блоттинга . [ необходима цитата ]

Он используется для иммобилизации нематоды C. elegans на предметных стеклах для визуализации и препарирования. [42]

В поведенческом анализе C. elegans анализ времени паралича дает информацию о нервно-мышечном соединении. Левамизол действует как агонист ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к сокращению мышц. Продолжение активации приводит к параличу. Время паралича дает информацию о ацетилхолиновых рецепторах в мышцах. Например, мутанты с меньшим количеством ацетилхолиновых рецепторов могут парализоваться медленнее, чем дикий тип. [43]

Исследовать

Он был изучен как метод стимуляции иммунной системы в рамках лечения рака . [44] Он также показал некоторую эффективность при лечении нефротического синдрома у детей. [45]

После того, как левамизол был изъят с рынка в США и Канаде в 1999 и 2003 годах соответственно, его тестировали в сочетании с фторурацилом для лечения рака толстой кишки . Данные клинических испытаний подтверждают его добавление к терапии фторурацилом для пользы пациентов с раком толстой кишки. В некоторых исследованиях лейкозных линий клеток как левамизол, так и тетрамизол показали схожий эффект. [46]

Ветеринарные применения

Комбинация дорамектина /левамизола, продаваемая под торговой маркой Valcor, показана для лечения и контроля желудочно-кишечных круглых червей, легочных червей, личинок, сосущих вшей и чесоточных клещей у крупного рогатого скота. [6] Препарат вводится путем подкожной инъекции. [6]

Ссылки

  1. ^ Keiser J, Utzinger J (апрель 2008 г.). «Эффективность современных препаратов против инфекций, передающихся через почву: систематический обзор и метаанализ». JAMA . 299 (16): 1937– 48. doi :10.1001/jama.299.16.1937. PMID  18430913.
  2. ^ abc Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. Всемирная организация здравоохранения. стр. 86, 590. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  3. ^ ab "Levamisole Advanced Patient Information - Drugs.com". www.drugs.com . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  4. ^ Prevenier W, Howelland M (2001). Из надежных источников: введение в исторические методы (1-е изд.). Итака: Cornell university press. стр. 77. ISBN 9780801485602. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ abc "Animal Drugs @ FDA". animaldrugsatfda.fda.gov . Получено 25 января 2023 г. .
  7. ^ Тейлор МА, Куп РЛ, Уолл РЛ (2015). Ветеринарная паразитология. John Wiley & Sons. стр. 329. ISBN 9781119073673. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  8. ^ "Левамизол". Martindale: The Complete Drug Reference . Lexicomp. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Получено 21 апреля 2014 года .
  9. ^ Sanford S (2007). "Levamisole Hydrochloride: Its application and usage in presnowater aquariums". Loaches Online. Архивировано из оригинала 1 марта 2009 года . Получено 27 февраля 2009 года .
  10. ^ Хардер А. (март 2002 г.). «Химиотерапевтические подходы к нематодам: текущие знания и перспективы». Parasitology Research . 88 (3): 272– 277. doi :10.1007/s00436-001-0535-x. PMID  11954915.
  11. ^ Waghorn TS, Leathwick DM, Rhodes AP, Lawrence KE, Jackson R, Pomroy WE и др. (декабрь 2006 г.). «Распространенность резистентности к антигельминтикам на овцеводческих фермах Новой Зеландии». New Zealand Veterinary Journal . 54 (6): 271– 277. doi :10.1080/00480169.2006.36710. PMID  17151724.
  12. ^ Nari A, Salles J, Gil A, Waller PJ, Hansen JW (апрель 1996 г.). «Распространенность резистентности к антигельминтикам у нематод-паразитов овец на юге Латинской Америки: Уругвай». Ветеринарная паразитология . 62 ( 3–4 ): 213–222 . doi :10.1016/0304-4017(95)00908-6. PMID  8686167.
  13. ^ Maciel S, Giménez AM, Gaona C, Waller PJ, Hansen JW (апрель 1996 г.). «Распространенность резистентности к антигельминтикам у нематод-паразитов овец на юге Латинской Америки: Парагвай». Ветеринарная паразитология . 62 ( 3–4 ): 207–212 . doi :10.1016/0304-4017(95)00907-8. PMID  8686166.
  14. ^ Echevarria F, Borba MF, Pinheiro AC, Waller PJ, Hansen JW (апрель 1996 г.). «Распространенность резистентности к антигельминтикам у нематод-паразитов овец на юге Латинской Америки: Бразилия». Ветеринарная паразитология . 62 ( 3–4 ): 199–206 . doi :10.1016/0304-4017(95)00906-x. PMID  8686165.
  15. ^ Шейнфельд Н., Розенберг Дж. Д., Вайнберг Дж. М. (2004). «Левамизол в дерматологии: обзор». Американский журнал клинической дерматологии . 5 (2): 97– 104. doi :10.2165/00128071-200405020-00004. PMID  15109274. S2CID  1171779.
  16. ^ Vanhoutte PM, Van Nueten JM, Verbeuren TJ, Laduron PM (январь 1977). «Дифференциальные эффекты изомеров тетрамизола на адренергическую нейротрансмиссию в кожных венах собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 200 (1): 127–40 . PMID  189006.
  17. ^ Пжегалинский Э, Бигайска К, Сиванович Дж (1980). «Психофармакологический профиль дексамизола». Польский журнал фармакологии и фармации . 32 (1): 21–9 . PMID  7454609.
  18. ^ "Левамизол" (PDF) . DEA. Архивировано (PDF) из оригинала 17 октября 2013 г. . Получено 21 апреля 2014 г. .
  19. ^ abc Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (декабрь 2009 г.). «Агранулоцитоз, связанный с употреблением кокаина — четыре штата, март 2008 г. — ноябрь 2009 г.». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 58 (49): 1381– 5. PMID  20019655.
  20. ^ Chang A, Osterloh J, Thomas J (сентябрь 2010 г.). «Левамизол: опасная новая примесь кокаина». Клиническая фармакология и терапия . 88 (3): 408– 11. doi : 10.1038/clpt.2010.156. PMID  20668440. S2CID  31414939.
  21. ^ «Порошок кокаина: обзор его распространенности, моделей использования и вреда». Консультативный совет по злоупотреблению наркотиками. 12 марта 2015 г.
  22. ^ Куасси Э., Кайе Г., Лери Л., Ларивьер Л., Везина М. (1986). «Новый анализ и фармакокинетика левамизола и п-гидроксилевамизола в плазме и моче человека». Биофармацевтика и распределение лекарств . 7 (1): 71–89 . doi :10.1002/bdd.2510070110. ПМИД  3754161.
  23. ^ Luyckx M, Rousseau F, Cazin M, Brunet C, Cazin JC, Haguenoer JM и др. (1982). «Фармакокинетика левамизола у здоровых субъектов и онкологических больных». European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 7 (4): 247–54 . doi :10.1007/bf03189626. PMID  7166176. S2CID  13206196.
  24. ^ Gutierrez J, Eisenberg RL, Koval NJ, Armstrong ER, Tharappel J, Hughes CG и др. (август 2010 г.). «Pemoline and tetramisole 'positives' in English racehorses after levamisole assignment». Irish Veterinary Journal . 63 (8): 498. doi : 10.1186/2046-0481-63-8-498 . PMC 4177197. PMID  21777496 . 
  25. ^ Ho EN, Leung DK, Leung GN, Wan TS, Wong AS, Wong CH и др. (апрель 2009 г.). «Аминорекс и рексамин как метаболиты левамизола у лошадей». Analytica Chimica Acta . 638 (1): 58– 68. Bibcode : 2009AcAC..638...58H. doi : 10.1016/j.aca.2009.02.033. PMID  19298880.
  26. ^ Скарс и др. (2012). «Использование исследований метаболизма лекарств in vitro для дополнения, сокращения и уточнения назначений in vivo при контроле лекарств и допинга». В Beresford GD, Howitt RG (ред.). Труды 18-й Международной конференции аналитиков и ветеринаров скачек (ICRAV), Квинстаун, Новая Зеландия . Окленд: Dumnor Publishing, Limited. стр.  213–222 . ISBN 978-0-473-22084-6.
  27. ^ Бертол Э, Мари Ф, Милия МГ, Полити Л, Фурланетто С, Карч СБ (июль 2011 г.). «Определение аминорекса в образцах мочи человека методом ГХ-МС после применения левамизола». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 55 (5): 1186–1189 . doi :10.1016/j.jpba.2011.03.039. ПМИД  21531521.
  28. ^ Hess C, Ritke N, Broecker S, Madea B, Musshoff F (май 2013 г.). «Метаболизм левамизола и кинетика левамизола и аминорекса в моче с помощью LC-QTOF-HRMS и LC-QqQ-MS». Аналитическая и биоаналитическая химия . 405 (12): 4077– 4088. doi :10.1007/s00216-013-6829-x. PMID  23436169. S2CID  2222462.
  29. ^ Vandamme TF, Demoustier M, Rollmann B (1995). «Количественное определение левамизола в плазме с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии». European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 20 (2): 145– 9. doi :10.1007/bf03226369. PMID  8582440. S2CID  9258640.
  30. ^ Базелт Р. (2011). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (PDF) (9-е изд.). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. стр.  901–902 . Архивировано из оригинала (PDF) 10 сентября 2011 г. Получено 22 января 2011 г.
  31. ^ Moisse K (23 июня 2011 г.). «Кокаин с добавлением ветеринарного препарата левамизол разъедает плоть». ABC News . Архивировано из оригинала 25 июня 2011 г. Получено 23 июня 2011 г.
  32. ^ Doheny K (1 июня 2010 г.). «Зараженный кокаин может вызвать гниение плоти». Yahoo! . Архивировано из оригинала 7 июня 2010 г. . Получено 8 июня 2010 г. .
  33. ^ Kiley B (17 августа 2010). "Тайна испорченного кокаина". The Stranger . Архивировано из оригинала 11 декабря 2010. Получено 21 декабря 2010 .
  34. ^ Zhu NY, Legatt DF, Turner AR (февраль 2009 г.). «Агранулоцитоз после употребления кокаина, смешанного с левамизолом». Annals of Internal Medicine . 150 (4): 287– 289. doi :10.7326/0003-4819-150-4-200902170-00102. PMID  19153405.
  35. ^ Kinzie E (апрель 2009 г.). «Левамизол обнаружен у пациентов, употребляющих кокаин». Annals of Emergency Medicine . 53 (4): 546–547 . doi : 10.1016/j.annemergmed.2008.10.017 . PMID  19303517.
  36. ^ Менни С., Пистритто Дж., Джанотти Р., Гио Л., Эдефонти А. (1997). «Двусторонний некроз мочки уха вследствие окклюзионного васкулита, вызванного левамизолом, у педиатрического пациента». Детская дерматология . 14 (6): 477–479 . doi :10.1111/j.1525-1470.1997.tb00695.x. PMID  9436850. S2CID  26527277.
  37. ^ Брэдфорд М., Розенберг Б., Морено Дж., Думяти Г. (июнь 2010 г.). «Двусторонний некроз мочек ушей и щек: еще одно осложнение кокаина, загрязненного левамизолом». Annals of Internal Medicine . 152 (11): 758– 759. doi : 10.7326/0003-4819-152-11-201006010-00026 . PMID  20513844.
  38. ^ Джонстон Д. (31 августа 2009 г.). «Испорченный кокаин убивает 3, вызывает тошноту у десятков». msnbc.com . Получено 31 августа 2020 г.
  39. ^ Symoens J, DeCree J, Bever WV, Janssen PA (1979). «Левамизол». В Goldberg ME (ред.). Фармакологические и биохимические свойства лекарственных веществ . Т. 2. Вашингтон: Американская фармацевтическая ассоциация. С.  407–464 . OCLC  1106595378.
  40. ^ Van Belle H (июль 1976). «Щелочная фосфатаза. I. Кинетика и ингибирование левамизолом очищенных изоферментов человека». Клиническая химия . 22 (7): 972– 6. doi : 10.1093/clinchem/22.7.972 . PMID  6169.
  41. ^ Ходапараст-Шарифи SH, Сноу LD (1989). «Ингибирование левамизолом щелочной фосфатазы и 5'-нуклеотидазы жировых глобул мембран коровьего молока». Международный журнал биохимии . 21 (4): 401– 405. doi :10.1016/0020-711X(89)90364-9. PMID  2545478.
  42. ^ "Gonad Dissections | Schedl Lab". Архивировано из оригинала 17 мая 2014 года . Получено 15 мая 2014 года .Протокол лаборатории Schedl для препарирования гонад
  43. ^ Rand JB (январь 2007). «Ацетилхолин». WormBook : 1– 21. doi :10.1895/wormbook.1.131.1. PMC 4781110 . PMID  18050502. 
  44. ^ Dillman RO (февраль 2011 г.). «Иммунотерапия рака». Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals . 26 (1): 1– 64. doi :10.1089/cbr.2010.0902. PMID  21355777.
  45. ^ Кудерк А., Берар Э., Гигонис В., Вриллон И., Хоган Дж., Одар В. и др. (декабрь 2017 г.). «[Лечение стероидозависимого нефротического синдрома у детей]». Архивы педиатрии . 24 (12): 1312–1320 . doi :10.1016/j.arcped.2017.09.002. ПМИД  29146214.
  46. ^ (Чиригос и др. (1969, 1973, 1975)).
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Levamisole&oldid=1268996132"