Простациклин

Простациклин
Клинические данные
Торговые наименования	Флолан, Велетри
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии	US DailyMed : Эпопростенол_натрий;
; Категория беременности	Австралия : B1; ;
код АТС	B01AC09 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту); США : только ℞;
Фармакокинетические данные
Период полувыведения	42 секунды
Идентификаторы
	Название ИЮПАК ( Z )-5-[(4 R ,5 R )-5-Гидрокси-4-(( S,E )-3-гидроксиокт-1-енил)гексагидро-2 H -циклопента[ b ]фуран-2-илиден]пентановая кислота;
Номер CAS	35121-78-9 И;
CID PubChem	5282411;
ИУФАР/БПС	1915;
DrugBank	DB01240 Н;
ChemSpider	102770 Н;
УНИИ	DCR9Z582X0;
КЕГГ	Д00106; как соль: D01337;
ChEMBL	ChEMBL1139 Н;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID5022988;
Химические и физические данные
Формула	С20Н32О5
Молярная масса	352,471 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ OC(=O)CCC\C=C1\C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]2O1;
	ИнЧи InChI=1S/C20H32O5/c1-2-3-4-7-14(21)10-11-16-17-12-15(8-5-6-9-20(23)24)25-19(17)13-18(16)22/h8,10-11,14,16-19,21-22H,2-7,9,12-13H2,1H3,(H,23,24)/b11-10+,15-8-/t14-,16+,17+,18+,19-/m0/s1 Н; Ключ:KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N Н;
	НИ (что это?) (проверить)

Химическое соединение

Простациклин (также называемый простагландином I ₂ или PGI ₂ ) является простагландином, членом семейства эйкозаноидных липидных молекул . Он подавляет активацию тромбоцитов, а также является эффективным вазодилататором.

При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол . ^[1] Иногда эти термины используются взаимозаменяемо. ^[2]

Функция

Простациклин в основном предотвращает образование тромбоцитарной пробки , участвующей в первичном гемостазе (часть образования сгустка крови ). Он делает это, ингибируя активацию тромбоцитов. ^[3] Он также является эффективным вазодилататором . Взаимодействия простациклина контрастируют с взаимодействиями тромбоксана (TXA ₂ ), другого эйкозаноида. Обе молекулы получены из арахидоновой кислоты и работают вместе с противоположными эффектами агрегации тромбоцитов. Это убедительно свидетельствует о механизме сердечно-сосудистого гомеостаза между этими двумя гормонами в отношении сосудистого повреждения.

Медицинское применение

Он используется для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ^[4]^[5]^[6] легочного фиброза , ^[7] а также атеросклероза . ^[7] Простациклины назначают людям с ЛАГ III или IV класса. ^[8]

Деградация

Простациклин, период полураспада которого составляет 42 секунды, ^[9] распадается на 6-кето-PGF ₁ , который является гораздо более слабым вазодилататором. Способ стабилизации простациклина в его активной форме, особенно во время доставки препарата, заключается в приготовлении простациклина в щелочном буфере. Даже при физиологическом pH простациклин может быстро образовывать неактивный продукт гидратации 6-кето-простагландин F1α. ^[10]

Механизм

Эффект простациклина		Механизм	Клеточный ответ
Классические функции	Тонус сосуда	↑cAMP, ↓ET-1 ↓Ca ²⁺ , ↑K ⁺	↓Пролиферация гладкомышечных клеток ↑Вазодилатация
	Антипролиферативный	↑цАМФ ↑PPARгамма	↓Рост фибробластов ↑Апоптоз
	Антитромботическое	↓Тромбоксан-А2 ↓PDGF	↓Агрегация тромбоцитов ↓Прилипание тромбоцитов к стенке сосуда
Новые функции	Противовоспалительное средство	↓ИЛ-1, ИЛ-6 ↑ИЛ-10	↓Провоспалительные цитокины ↑Противовоспалительные цитокины
Новые функции	Антимитогенный	↓VEGF ↓TGF-β	↓Ангиогенез ↑Ремоделирование внеклеточного матрикса

Как упоминалось выше, простациклин (PGI ₂ ) высвобождается здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который включает рецепторы, сопряженные с G-белком, на близлежащих тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Тромбоцитарный рецептор, сопряженный с G-белком ( рецептор простациклина ), активируется, когда он связывается с PGI ₂ . Эта активация, в свою очередь, дает сигнал аденилатциклазе вырабатывать цАМФ . цАМФ продолжает ингибировать любую чрезмерную активацию тромбоцитов (чтобы способствовать циркуляции), а также противодействует любому повышению уровня цитозольного кальция, которое может возникнуть в результате связывания тромбоксана А2 (TXA ₂ ) (что приводит к активации тромбоцитов и последующей коагуляции ). PGI ₂ также связывается с эндотелиальными рецепторами простациклина и таким же образом повышает уровень цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ продолжает активировать протеинкиназу А (PKA). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназы легкой цепи миозина , что ингибирует ее и приводит к расслаблению гладких мышц и вазодилатации . Можно отметить, что PGI ₂ и TXA ₂ действуют как физиологические антагонисты.

Участники^[11]

ПРОСТАЦИКЛИНЫ
Флолан (эпопростенол натрия) для инъекций	Постоянно вливается	2 нг/кг/мин для начала, увеличивая на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или дольше, пока не будет достигнут подходящий баланс эффективности/переносимости	Класс III Класс IV
Велетри (эпопростенол) для инъекций	Постоянно вливается	2 нг/кг/мин для начала, увеличивая на 2 нг/кг/мин каждые 15 минут или дольше, пока не будет достигнут подходящий баланс эффективности/переносимости	Класс III Класс IV
Ремодулин SC§ ( трепростинил натрия) Инъекции	Постоянно вливается	1,25 нг/кг/мин для начала, с увеличением до 1,25 нг/кг/мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг/кг/мин в неделю до достижения подходящего баланса эффективности/переносимости	Класс II Класс III Класс IV
Вентавис ( илопрост ) ингаляционный раствор	Вдыхать 6–9 раз в день	2,5 мкг 6–9 раз в день для начала, при хорошей переносимости можно увеличить до 5,0 мкг 6–9 раз в день	Класс III Класс IV

Фармакология

Синтетические аналоги простациклина ( илопрост , цисапрост) применяются внутривенно, подкожно или ингаляционно:

как сосудорасширяющее средство при тяжелом синдроме Рейно или ишемии конечности;
при легочной гипертензии .
при первичной легочной гипертензии (ПЛГ)

Выработка простациклина подавляется действием НПВП на ферменты циклооксигеназы COX1 и COX2. Они преобразуют арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH ₂ ), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан ( эйкозаноидный стимулятор агрегации тромбоцитов) также находится ниже ферментов COX, можно подумать, что действие НПВП будет действовать для балансировки. Однако концентрации простациклина восстанавливаются гораздо быстрее, чем уровни тромбоксана, поэтому прием аспирина изначально не оказывает практически никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием клеток, которые вырабатывают каждую молекулу, TXA ₂ и PGI ₂ . Поскольку PGI ₂ в первую очередь вырабатывается в ядросодержащих эндотелиальных клетках, ингибирование COX НПВП может быть преодолено со временем за счет повышенной активации гена COX и последующей выработки большего количества ферментов COX для катализа образования PGI _2. Напротив, TXA ₂ высвобождается в первую очередь безъядерными тромбоцитами, которые не способны реагировать на ингибирование COX НПВП дополнительной транскрипцией гена COX, поскольку у них отсутствует материал ДНК, необходимый для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП приводить к доминированию PGI ₂ , что способствует циркуляции и замедляет тромбоз .

У пациентов с легочной гипертензией ингаляционный эпопростенол снижает легочное давление и улучшает ударный объем правого желудочка у пациентов, перенесших операцию на сердце. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, и ее эффект полностью обращается через 25 минут. Не было обнаружено никаких доказательств дисфункции тромбоцитов или увеличения хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола. ^[12] Известно, что препарат вызывает приливы, головные боли и гипотонию. ^[13]

Синтез

Биосинтез

Простациклин вырабатывается в эндотелиальных клетках , которые выстилают стенки артерий и вен, ^[14] из простагландина H ₂ (PGH ₂ ) под действием фермента простациклинсинтазы . Хотя простациклин считается независимым медиатором, в номенклатуре эйкозаноидов он называется PGI ₂ (простагландин I ₂ ) и является членом простаноидов (вместе с простагландинами и тромбоксаном ). PGI ₂ , полученный в основном из COX-2 у людей, является основным метаболитом арахидоната, высвобождаемым из сосудистого эндотелия. Это спорный момент, некоторые назначают COX 1 в качестве основного простациклин-продуцирующего циклооксигеназы в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. ^[15]

Простагландин серии 3 PGH ₃ также следует пути простациклинсинтазы, давая другой простациклин, PGI ₃ . ^[16] Неквалифицированный термин «простациклин» обычно относится к PGI ₂ . PGI ₂ происходит из ω-6 арахидоновой кислоты . PGI ₃ происходит из ω-3 EPA .

Искусственный синтез

Простациклин может быть синтезирован из метилового эфира простагландина F2α _.^[17] После синтеза препарат восстанавливается в физиологическом растворе и глицерине. [ ^18]

Поскольку простациклин химически очень лабилен, для оценки скорости его синтеза используется количественное определение его неактивных метаболитов, а не активных соединений. ^[19]

История

В 1960-х годах британская исследовательская группа под руководством профессора Джона Вейна начала изучать роль простагландинов в анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работая с командой из Королевского колледжа хирургов , Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты работают, подавляя синтез простагландинов. Это критическое открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.

Группа ученых из The Wellcome Foundation под руководством Сальвадора Монкады идентифицировала липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который подавляет агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз сильнее любого другого известного тогда антиагрегационного агента. Они сделали это, одновременно ища фермент, который генерирует другой нестабильный простаноид, тромбоксан А2 ^[20]

В 1976 году Вейн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада , Рышард Грыглевски и Стюарт Бантинг опубликовали первую статью о простациклине в журнале Nature . ^[21] В результате сотрудничества была синтезирована молекула, которая была названа эпопростенолом. Но, как и в случае с нативным простациклином, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации. ^{[ необходима цитата ]} Это представляло собой проблему как для экспериментов in vitro, так и для клинических применений.

Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Исследовательская группа синтезировала около 1000 аналогов. ^{[ необходима цитата ]}

Ссылки

^ "эпопростенол" в Медицинском словаре Дорланда
^ Kermode J, Butt W, Shann F (август 1991 г.). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце». British Heart Journal . 66 (2): 175–178. doi :10.1136/hrt.66.2.175. PMC 1024613 . PMID 1883670.
^ Патологическая основа болезни , Роббинс и Котран, 8-е изд. Saunders Philadelphia 2010
^ Ruopp NF, Cockrill BA (апрель 2022 г.). «Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии: обзор». JAMA . 327 (14): 1379–1391. doi :10.1001/jama.2022.4402. PMID 35412560.
^ "Монография по натрию эпопростенола для профессионалов". Drugs.com . AHFS. 6 апреля 2020 г. Получено 22 октября 2020 г.
^ "Флолан-эпопростенол натрия для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора Разбавитель-водный раствор". DailyMed . 15 ноября 2019 г. Получено 22 октября 2020 г.
^ ab Stitham J, Midgett C, Martin KA, Hwa J (13 мая 2011 г. ) . «Простациклин: воспалительный парадокс». Frontiers in Pharmacology . 2. Frontiers Media SA: 24. doi : 10.3389/fphar.2011.00024 . PMC 3108482. PMID 21687516.
^ Hassoun PM (декабрь 2021 г.). «Легочная артериальная гипертензия». The New England Journal of Medicine . 385 (25): 2361–2376. doi :10.1056/NEJMra2000348. PMID 34910865.
^ Cawello W, Schweer H, Müller R, Bonn R, Seyberth HW (1994). «Метаболизм и фармакокинетика простагландина E1, вводимого внутривенно человеку». European Journal of Clinical Pharmacology . 46 (3): 275–277. doi :10.1007/BF00192562. PMID 8070511. S2CID 25410558.
^ Льюис П.Дж., Доллери КТ (июль 1983 г.). «Клиническая фармакология и потенциал простациклина». British Medical Bulletin . 39 (3): 281–4. doi :10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834. PMID 6354353.
^ ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
^ Haché M, Denault A, Bélisle S, Robitaille D, Couture P, Sheridan P и др. (март 2003 г.). «Ингаляционный эпопростенол (простациклин) и легочная гипертензия перед сердечной хирургией». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 125 (3): 642–649. doi : 10.1067/mtc.2003.107 . PMID 12658208.
^ Nickson, C. (28 октября 2015 г.). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. с сайта http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/
^ простациклин. (nd) Энциклопедия и словарь медицины, сестринского дела и смежных дисциплин Миллера-Кина, седьмое издание. (2003). Получено 17 ноября 2015 г. с сайта http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin
^ Kirkby NS, Lundberg MH, Harrington LS, Leadbeater PD, Milne GL, Potter CM и др. (октябрь 2012 г.). «Циклооксигеназа-1, а не циклооксигеназа-2, отвечает за физиологическую продукцию простациклина в сердечно-сосудистой системе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (43): 17597–17602. Bibcode : 2012PNAS..10917597K. doi : 10.1073/pnas.1209192109 . PMC 3491520. PMID 23045674 .
^ Фишер С., Вебер П. К. (сентябрь 1985 г.). «Тромбоксан (TX)A3 и простагландин (PG)I3 образуются у человека после приема эйкозапентаеновой кислоты в пищу: идентификация и количественное определение методом капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрией электронного удара». Биомедицинская масс-спектрометрия . 12 (9): 470–476. doi :10.1002/bms.1200120905. PMID 2996649.
^ Джонсон РА, Линкольн ФХ, Ниди ЭГ, Шнайдер ВП, Томпсон ДЖЛ, Аксен У (1978). «Синтез и характеристика простациклина, 6-кетопростагландина F1.альфа., простагландина I1 и простагландина I3». Журнал Американского химического общества . 100 (24): 7690–7705. doi :10.1021/ja00492a043.
^ Nickson C (15 октября 2015 г.). «Простациклин или эпопростенол». Жизнь на скоростной трассе . Архивировано из оригинала 28 марта 2015 г. Получено 16 ноября 2015 г.
^ Collins PW, Djuric SW (1993). «Синтез терапевтически полезных аналогов простагландина и простациклина». Chemical Reviews . 03 (4): 1533–1564. doi :10.1021/cr00020a007.
^ Kermode J, Butt W, Shann F (август 1991 г.). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце». British Heart Journal . 66 (2): 175–178. doi :10.1016/s0002-9149(99)80377-4. PMC 1024613 . PMID 1883670.
^ Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR (октябрь 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, преобразует эндопероксиды простагландина в нестабильное вещество, которое ингибирует агрегацию тромбоцитов». Nature . 263 (5579): 663–665. Bibcode :1976Natur.263..663M. doi :10.1038/263663a0. PMID 802670. S2CID 4279030.

Внешние ссылки

"Эпопростенол". Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
"Эпопростенол натрия". Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.

[1] "эпопростенол" в Медицинском словаре Дорланда

[pmid1883670-2] Kermode J, Butt W, Shann F (август 1991 г.). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце». British Heart Journal . 66 (2): 175–178. doi :10.1136/hrt.66.2.175. PMC 1024613 . PMID 1883670.

[3] Патологическая основа болезни , Роббинс и Котран, 8-е изд. Saunders Philadelphia 2010

[Ruopp_2022-4] Ruopp NF, Cockrill BA (апрель 2022 г.). «Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии: обзор». JAMA . 327 (14): 1379–1391. doi :10.1001/jama.2022.4402. PMID 35412560.

[5] "Монография по натрию эпопростенола для профессионалов". Drugs.com . AHFS. 6 апреля 2020 г. Получено 22 октября 2020 г.

[6] "Флолан-эпопростенол натрия для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора Разбавитель-водный раствор". DailyMed . 15 ноября 2019 г. Получено 22 октября 2020 г.

[Stitham_2011-7] Stitham J, Midgett C, Martin KA, Hwa J (13 мая 2011 г. ) . «Простациклин: воспалительный парадокс». Frontiers in Pharmacology . 2. Frontiers Media SA: 24. doi : 10.3389/fphar.2011.00024 . PMC 3108482. PMID 21687516.

[Hassoun_2021-8] Hassoun PM (декабрь 2021 г.). «Легочная артериальная гипертензия». The New England Journal of Medicine . 385 (25): 2361–2376. doi :10.1056/NEJMra2000348. PMID 34910865.

[pmid8070511-9] Cawello W, Schweer H, Müller R, Bonn R, Seyberth HW (1994). «Метаболизм и фармакокинетика простагландина E1, вводимого внутривенно человеку». European Journal of Clinical Pharmacology . 46 (3): 275–277. doi :10.1007/BF00192562. PMID 8070511. S2CID 25410558.

[pmid6354353-10] Льюис П.Дж., Доллери КТ (июль 1983 г.). «Клиническая фармакология и потенциал простациклина». British Medical Bulletin . 39 (3): 281–4. doi :10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834. PMID 6354353.

[11] REM_RefGuideWC_AUG07v.1

[pmid12658208-12] Haché M, Denault A, Bélisle S, Robitaille D, Couture P, Sheridan P и др. (март 2003 г.). «Ингаляционный эпопростенол (простациклин) и легочная гипертензия перед сердечной хирургией». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии . 125 (3): 642–649. doi : 10.1067/mtc.2003.107 . PMID 12658208.

[13] Nickson, C. (28 октября 2015 г.). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. с сайта http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/

[14] простациклин. (nd) Энциклопедия и словарь медицины, сестринского дела и смежных дисциплин Миллера-Кина, седьмое издание. (2003). Получено 17 ноября 2015 г. с сайта http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin

[15] Kirkby NS, Lundberg MH, Harrington LS, Leadbeater PD, Milne GL, Potter CM и др. (октябрь 2012 г.). «Циклооксигеназа-1, а не циклооксигеназа-2, отвечает за физиологическую продукцию простациклина в сердечно-сосудистой системе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (43): 17597–17602. Bibcode : 2012PNAS..10917597K. doi : 10.1073/pnas.1209192109 . PMC 3491520. PMID 23045674 .

[16] Фишер С., Вебер П. К. (сентябрь 1985 г.). «Тромбоксан (TX)A3 и простагландин (PG)I3 образуются у человека после приема эйкозапентаеновой кислоты в пищу: идентификация и количественное определение методом капиллярной газовой хроматографии с масс-спектрометрией электронного удара». Биомедицинская масс-спектрометрия . 12 (9): 470–476. doi :10.1002/bms.1200120905. PMID 2996649.

[17] Джонсон РА, Линкольн ФХ, Ниди ЭГ, Шнайдер ВП, Томпсон ДЖЛ, Аксен У (1978). «Синтез и характеристика простациклина, 6-кетопростагландина F1.альфа., простагландина I1 и простагландина I3». Журнал Американского химического общества . 100 (24): 7690–7705. doi :10.1021/ja00492a043.

[18] Nickson C (15 октября 2015 г.). «Простациклин или эпопростенол». Жизнь на скоростной трассе . Архивировано из оригинала 28 марта 2015 г. Получено 16 ноября 2015 г.

[19] Collins PW, Djuric SW (1993). «Синтез терапевтически полезных аналогов простагландина и простациклина». Chemical Reviews . 03 (4): 1533–1564. doi :10.1021/cr00020a007.

[pmid7840052-20] Kermode J, Butt W, Shann F (август 1991 г.). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце». British Heart Journal . 66 (2): 175–178. doi :10.1016/s0002-9149(99)80377-4. PMC 1024613 . PMID 1883670.

[21] Moncada S, Gryglewski R, Bunting S, Vane JR (октябрь 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, преобразует эндопероксиды простагландина в нестабильное вещество, которое ингибирует агрегацию тромбоцитов». Nature . 263 (5579): 663–665. Bibcode :1976Natur.263..663M. doi :10.1038/263663a0. PMID 802670. S2CID 4279030.