Муцин короткий вариант S1
Человеческий белок
МУК1
Доступные структуры
ПДБПоиск человека UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMUC1 , ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM, муцин 1, связанный с клеточной поверхностью, ADTKD2, Ca15-3, муцин-1
Внешние идентификаторыОМИМ : 158340; гомологен : 136477; Генные карты : MUC1; OMA :MUC1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4582

н/д

Ансамбль

ENSG00000185499

н/д

UniProt

P15941
Q7Z551

н/д

РефСек (мРНК)

н/д

RefSeq (белок)

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 1: 155.19 – 155.19 Мбн/д
Поиск в PubMed[2]н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Короткий вариант муцина S1 , также называемый полиморфным эпителиальным муцином ( PEM ) или эпителиальным мембранным антигеном ( EMA ), представляет собой муцин, кодируемый геном MUC1 у людей. [3] Короткий вариант муцина S1 представляет собой гликопротеин с обширным O-связанным гликозилированием его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток в легких, желудке, кишечнике, глазах и ряде других органов. [4] Муцины защищают организм от инфекции путем связывания патогена с олигосахаридами во внеклеточном домене, не давая патогену достичь поверхности клетки. [5] Повышенная экспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, молочной железы, яичников, легких и поджелудочной железы. [6] Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время своей работы с опухолями молочной железы и яичников.

Структура

MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует связанный с мембраной гликозилированный фосфопротеин . MUC1 имеет массу основного белка 120-225 кДа, которая увеличивается до 250-500 кДа при гликозилировании. Он простирается на 200-500 нм за пределы поверхности клетки. [7]

Белок закреплен на апикальной поверхности многих эпителиев трансмембранным доменом. За трансмембранным доменом находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шеддазами . [ 8] Внеклеточный домен включает в себя домен тандемного повтора с переменным числом аминокислот ( VNTR ) из 20 аминокислот , причем число повторов варьируется от 20 до 120 у разных людей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, что обеспечивает тяжелое о-гликозилирование. [7]

Было описано несколько вариантов альтернативного сплайсинга транскриптов, кодирующих различные изоформы этого гена, но полноразмерная природа была определена только для некоторых из них. [9]

MUC1 расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на две части: цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен, и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом. [10] Эта тесная нековалентная связь не нарушается обработкой мочевиной , низким pH, высокой солью или кипячением. Обработка додецилсульфатом натрия вызывает диссоциацию субъединиц. [11] Цитоплазматический хвост MUC1 состоит из 72 аминокислот и содержит несколько участков фосфорилирования. [12]

Функция

Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами [13] , а также выполняет функцию клеточной сигнализации. [12]

Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения в гликозилировании этого белка связаны с карциномами . Например, опухолевый антиген CanAg является новой гликоформой MUC1. [14] В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов факторов транскрипции, которые играют документально подтвержденную роль в изменениях иммунитета хозяина, вызванных опухолью. [15]

Взаимодействия

Было показано, что MUC1 взаимодействует с:

Роль в раке

Способность химиотерапевтических препаратов достигать раковых клеток подавляется тяжелым гликозилированием во внеклеточном домене MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая препятствует прохождению гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это не позволяет препаратам достигать своих целей, которые обычно находятся внутри клетки. Аналогично, было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые продуцируют большое количество MUC1, концентрировать факторы роста вблизи своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток посредством стерических препятствий. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ. [4]

Предотвращение гибели клеток

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53 . Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 промотора гена p21 . Это приводит к активации p21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию апоптоза, опосредованного p53, и стимуляции остановки клеточного цикла, опосредованной p53. [20]

Сверхэкспрессия MUC1 в фибробластах увеличила фосфорилирование Akt . Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию промотора смерти, связанного с Bcl-2 . Это приводит к диссоциации промотора смерти, связанного с Bcl-2, с Bcl-2 и Bcl-xL . Было показано, что активация зависит от активации PI3K выше по течению . Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Наличие свободного Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохрома c из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз. [21] Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии посредством взаимодействия с hsp90 . Это взаимодействие индуцируется посредством фосфорилирования цитоплазматического хвоста MUC1 геном Src . Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF нейрегулином . Затем цитоплазматический хвост вставляется в митохондриальную внешнюю мембрану. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию апоптотических механизмов. [22]

Способствуя инвазии опухоли

Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 взаимодействует с бета-катенином . В MUC1 был идентифицирован мотив SXXXXXSSL, который сохраняется с другими партнерами по связыванию бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии. [23] Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN через посредничество интерлейкина 7 , [24] Src через посредничество EGFR, [25] [26] и PRKCD . [27] Это взаимодействие противодействует деградации бета-катенина GSK3B . MUC1 блокирует деградацию бета-катенина, зависящую от фосфорилирования, GSK3B. [28] [29] Результатом является то, что повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует экспрессии виментина и CDH2 . Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициации эпителиально-мезенхимального перехода , который способствует образованию метастазов. [30] [31]

Диагностическое применение

Анализы крови: раковые антигены (РА) 27.29 и 15-3

CA 27.29 (он же BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы одного и того же продукта белкового антигена гена MUC1, наблюдаемого при раке молочной железы. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышается у 30% пациентов с низкой стадией заболевания и у 60–70% пациентов с поздней стадией рака молочной железы.

Уровни CA 27.29 более 100 Ед/мл и уровни CA 15-3 более 25 Ед/мл редко встречаются при доброкачественных заболеваниях и предполагают злокачественность.

Иммуногистохимия

Используя иммуногистохимию , MUC1 можно идентифицировать в широком спектре секреторных эпителиев и их неопластических эквивалентов: [32]

  • Это маркер различных видов рака (см. ниже). [32]
  • При микропапиллярной карциноме молочной железы и мочевого пузыря MUC1 окрашивает обращенную к строме поверхность клеточных скоплений микропапиллярных единиц. [32]
  • Он позволяет отличить системную анапластическую крупноклеточную лимфому (MUC1-положительную) от кожной анапластической крупноклеточной лимфомы (обычно MUC1-отрицательную). [32]
  • Хотя другие антитела, такие как цитокератины , чаще используются для идентификации метастатических отложений карциномы, ЭМА можно использовать для различения мезотелиомы , в которой она ограничена клеточными мембранами и связанными с ними миковисцидами , от аденокарциномы , в которой она диффузно распространяется по цитоплазме . [33]

Как целевая терапевтическая лекарственная мишень

Используя MUC1, вакцины тестируются против типа рака крови, называемого множественной миеломой . Теоретически эта технология может быть применена к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и груди, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунную систему , обучая Т-клетки искать и уничтожать клетки, которые отображают определенную молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаружен почти на всех эпителиальных клетках, но он сверхэкспрессируется в раковых клетках, а его связанные гликаны короче, чем у не связанного с опухолью MUC1. [34]

Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих видах рака, он был исследован в качестве лекарственной мишени, например, для вакцины MUC1 ONT-10, которая прошла фазу 1 клинического исследования. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000185499 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, Duhig T, Peat N, Burchell J, Pemberton L, Lalani EN, Wilson D (сентябрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия полиморфного эпителиального муцина, ассоциированного с опухолями человека». Журнал биологической химии . 265 (25): 15286– 93. doi : 10.1016/S0021-9258(18)77254-2 . PMID  1697589.
  4. ^ ab Hollingsworth MA, Swanson BJ (январь 2004 г.). «Муцины при раке: защита и контроль поверхности клетки». Nature Reviews Cancer . 4 (1): 45– 60. doi : 10.1038/nrc1251 . PMID  14681689. S2CID  23171728.
  5. ^ Moncada DM, Kammanadiminiti SJ, Chadee K (июль 2003 г.). «Муциновые и Toll-подобные рецепторы в защите хозяина от кишечных паразитов». Trends Parasitol . 19 (7): 305–311 . doi :10.1016/S1471-4922(03)00122-3. PMID  12855381.
  6. ^ Gendler SJ (июль 2001 г.). «MUC1, молекула возрождения». J. Mammary Gland Biol Neoplasia . 6 (3): 339– 353. doi :10.1023/A:1011379725811. PMID  11547902. S2CID  32520673.
  7. ^ ab Brayman M, Thathiah A, Carson DD (январь 2004 г.). "MUC1: многофункциональный компонент клеточной поверхности эпителия репродуктивной ткани". Reprod Biol Endocrinol . 2 : 4. doi : 10.1186/1477-7827-2-4 . PMC 320498. PMID  14711375. 
  8. ^ Hattrup CL, Gendler SJ (2008). «Структура и функция муцинов клеточной поверхности (связанных)». Annual Review of Physiology . 70 : 431–57 . doi :10.1146/annurev.physiol.70.113006.100659. PMID  17850209.
  9. ^ «Ген Энтреза: домен SEA MUC1».
  10. ^ Лигтенберг М.Дж., Круйшаар Л., Буйс Ф., ван Мейер М., Литвинов С.В., Хилкенс Дж. (март 1992 г.). «Клеточно-ассоциированный эписиалин представляет собой комплекс, содержащий два белка, полученные из общего предшественника». Журнал биологической химии . 267 (9): 6171–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)42677-4 . ПМИД  1556125.
  11. ^ Julian J, Carson DD (май 2002 г.). «Формирование метаболического комплекса MUC1 сохраняется в опухолевых и нормальных эпителиальных клетках». Biochem Biophys Res Commun . 293 (4): 1183– 1190. doi :10.1016/S0006-291X(02)00352-2. PMID  12054500.
  12. ^ ab Singh PK, Hollingsworth MA (август 2006 г.). «Связанные с клеточной поверхностью муцины в передаче сигнала». Trends Cell Biol . 16 (9): 467– 476. doi :10.1016/j.tcb.2006.07.006. PMID  16904320.
  13. ^ Lindén SK, Sheng YH, Every AL, Miles KM, Skoog EC, Florin TH, Sutton P, McGuckin MA (октябрь 2009 г.). «MUC1 ограничивает инфекцию Helicobacter pylori как за счет стерических помех, так и за счет действия в качестве высвобождаемой приманки». PLOS Pathog . 5 (10): e1000617. doi : 10.1371/journal.ppat.1000617 . PMC 2752161 . PMID  19816567. 
  14. ^ Tolcher AW, Ochoa L, Hammond LA, Patnaik A, Edwards T, Takimoto C, Smith L, de Bono J, Schwartz G, Mays T, Jonak ZL, Johnson R, DeWitte M, Martino H, Audette C, Maes K, Chari RV, Lambert JM, Rowinsky EK (январь 2003 г.). «Кантузумаб мертанзин, иммуноконъюгат майтанзиноида, направленный на антиген CanAg: фаза I, фармакокинетическое и биологическое коррелятивное исследование». J. Clin. Oncol . 21 (2): 211– 22. doi :10.1200/JCO.2003.05.137. PMID  12525512.
  15. ^ Vlahopoulos, SA (15 августа 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке допускает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы сократить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Cancer Biology & Medicine . 14 (3): 254– 270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID  28884042. 
  16. ^ Li Y, Kufe D (февраль 2001 г.). «Антиген, ассоциированный с карциномой человека DF3/MUC1, сигнализирует о ядерной локализации катенина p120(ctn)». Biochem. Biophys. Res. Commun . 281 (2): 440– 3. doi :10.1006/bbrc.2001.4383. PMID  11181067.
  17. ^ ab Li Y, Yu WH, Ren J, Chen W, Huang L, Kharbanda S, Loda M, Kufe D (август 2003 г.). «Херегулин нацеливает гамма-катенин на ядрышко с помощью механизма, зависящего от онкопротеина DF3/MUC1». Mol. Cancer Res . 1 (10): 765–75 . PMID  12939402.
  18. ^ ab Schroeder JA, Thompson MC, Gardner MM, Gendler SJ (апрель 2001 г.). «Трансгенный MUC1 взаимодействует с рецептором эпидермального фактора роста и коррелирует с активацией митоген-активируемой протеинкиназы в молочной железе мыши». J. Biol. Chem . 276 (16): 13057– 64. doi : 10.1074/jbc.M011248200 . PMID  11278868.
  19. ^ ab Pandey P, Kharbanda S, Kufe D (сентябрь 1995 г.). «Связь антигена рака груди DF3/MUC1 с Grb2 и белком обмена Sos/Ras». Cancer Res . 55 (18): 4000–4003 . PMID  7664271.
  20. ^ Wei X, Xu H, Kufe D (февраль 2005 г.). «Человеческий онкопротеин MUC1 регулирует транскрипцию генов, реагирующих на p53, в ответ на генотоксический стресс». Cancer Cell . 7 (2): 167– 178. doi : 10.1016/j.ccr.2005.01.008 . PMID  15710329.
  21. ^ Raina D, Kharbanda S, Kufe D (май 2004). «Онкопротеин MUC1 активирует антиапоптотические пути фосфоинозитид 3-киназы/Akt и Bcl-xL в фибробластах крысы 3Y1». J Biol Chem . 279 (20): 20607– 20612. doi : 10.1074/jbc.M310538200 . PMID  14999001.
  22. ^ Рен Дж, Бхарти А, Райна Д, Чен В, Ахмад Р, Куфе Д (январь 2006 г.). «Онкопротеин MUC1 направляется в митохондрии посредством индуцированной херегулином активации c-Src и молекулярного шаперона HSP90». Онкоген . 25 (1): 20–31 . doi : 10.1038/sj.onc.1209012 . ПМИД  16158055.
  23. ^ Ямамото М., Бхарти А., Ли Й., Куфе Д. (май 1997 г.). «Взаимодействие антигена, ассоциированного с карциномой груди DF3/MUC1, и бета-катенина в клеточной адгезии». J. Biol. Chem . 272 ​​(19): 12492– 4. doi : 10.1074/jbc.272.19.12492 . PMID  9139698.
  24. ^ Li Y, Chen W, Ren J, Yu WH, Li Q, Yoshida K, Kufe D (2003). «Передача сигналов DF3/MUC1 в клетках множественной миеломы регулируется интерлейкином-7». Cancer Biol. Ther . 2 (2): 187–93 . doi : 10.4161/cbt.2.2.282 . PMID  12750561.
  25. ^ Li Y, Kuwahara H, Ren J, Wen G, Kufe D (март 2001 г.). "Тирозинкиназа c-Src регулирует сигнализацию человеческого антигена, ассоциированного с карциномой DF3/MUC1, с помощью GSK3 бета и бета-катенина". J. Biol. Chem . 276 (9): 6061– 4. doi : 10.1074/jbc.C000754200 . PMID  11152665.
  26. ^ Li Y, Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L, Carraway KL, Kufe D (сентябрь 2001 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста регулирует взаимодействие антигена карциномы человека DF3/MUC1 с c-Src и бета-катенином». J. Biol. Chem . 276 (38): 35239– 42. doi : 10.1074/jbc.C100359200 . PMID  11483589.
  27. ^ Ren J, Li Y, Kufe D (май 2002 г.). «Протеинкиназа C дельта регулирует функцию антигена карциномы DF3/MUC1 в передаче сигналов бета-катенина». J. Biol. Chem . 277 (20): 17616– 22. doi : 10.1074/jbc.M200436200 . PMID  11877440.
  28. ^ Li Y, Bharti A, Chen D, Gong J, Kufe D (декабрь 1998 г.). «Взаимодействие гликогенсинтазы киназы 3бета с антигеном, ассоциированным с карциномой DF3/MUC1, и бета-катенином». Mol. Cell. Biol . 18 (12): 7216– 24. doi :10.1128/mcb.18.12.7216. PMC 109303. PMID  9819408 . 
  29. ^ Хуан Л., Чэнь Д., Лю Д., Инь Л., Харбанда С., Куфе Д. (ноябрь 2005 г.). «Онкопротеин MUC1 блокирует фосфорилирование и деградацию бета-катенина, опосредованное гликогенсинтазой киназой 3бета». Cancer Res . 65 (22): 10413– 10422. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2474 . PMID  16288032.
  30. ^ Schroeder JA, Adriance MC, Thompson MC, Camenisch TD, Gendler SJ (март 2003 г.). «MUC1 изменяет образование опухолей, зависящих от бета-катенина, и способствует клеточной инвазии». Oncogene . 22 (9): 1324– 32. doi : 10.1038/sj.onc.1206291 . PMID  12618757.
  31. ^ Рой Л. Д., Сахраи М., Субрамани Д. Б., Бесмер Д., Нат С., Тиндер Т. Л., Баджадж Э., Шанмугам К., Ли Й. Ю., Хванг СИ., Гендлер С. Дж., Мукерджи П. (март 2011 г.). «MUC1 усиливает инвазивность клеток рака поджелудочной железы, вызывая эпителиально-мезенхимальный переход». Онкоген . 30 (12): 1449– 1459. doi :10.1038/onc.2010.526. PMC 3063863. PMID  21102519 . 
  32. ^ abcdefg Нат Перник. "Пятна - Эпителиальный мембранный антиген (EMA)". PathologyOutlines .Тема завершена: 1 мая 2012 г. Исправлено: 18 сентября 2019 г.
  33. ^ Купер К; Леонг АС-И; Леонг Дж. В.-М. (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Greenwich Medical Media. С.  205–206 . ISBN 978-1-84110-100-2.
  34. ^ Gaidzik N, Westerlind U, Kunz H (май 2013 г.). «Разработка синтетических противоопухолевых вакцин из муциновых гликопептидных антигенов». Chem Soc Rev. 42 ( 10): 4421– 42. doi :10.1039/c3cs35470a. PMID  23440054.
  35. ^ Nemunaitis J, Bedell C, Klucher K, Vo A, Whiting S (2013). «Фаза 1 повышения дозы ONT-10, терапевтической вакцины MUC1, у пациентов с прогрессирующим раком». Журнал иммунотерапии рака . 1 (Приложение 1): P240. doi : 10.1186/2051-1426-1-S1-P240 . ISSN  2051-1426. PMC 3990302 . 

Дальнейшее чтение

  • Peterson JA, Scallan CD, Ceriani RL, Hamosh M (2002). "Структурные и функциональные аспекты трех основных гликопротеинов жировой глобулы мембраны человеческого молока". Биоактивные компоненты человеческого молока . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 501. С.  179– 87. doi :10.1007/978-1-4615-1371-1_23. ISBN 978-1-4613-5521-2. PMID  11787681.
  • Hu XF, Yang E, Li J, Xing PX (2006). «Цитоплазматический хвост MUC1: потенциальная терапевтическая мишень для карциномы яичников». Expert Rev Anticancer Ther . 6 (8): 1261– 71. doi : 10.1586/14737140.6.8.1261. PMID  16925492. S2CID  36159399.
  • Лерой X, Buisine MP, Leteurtre E и др. (2007). «[MUC1 (EMA): ключевая молекула канцерогенеза?]». Анналы патологии . 26 (4): 257–66 . doi :10.1016/S0242-6498(06)70718-0. ПМИД  17128152.
  • Li Y, Cozzi PJ (2007). «MUC1 — перспективная терапевтическая мишень для терапии рака простаты». Current Cancer Drug Targets . 7 (3): 259– 71. doi :10.2174/156800907780618338. PMID  17504123.
  • Mahanta S, Fessler SP, Park J, Bamdad C (апрель 2008 г.). «Минимальный фрагмент MUC1 опосредует рост раковых клеток». PLOS ONE . ​​3 (4): e2054. Bibcode :2008PLoSO...3.2054M. doi : 10.1371/journal.pone.0002054 . PMC  2329594 . PMID  18446242.
  • Hikita ST, Kosik KS, Clegg DO, Bamdad C (октябрь 2008 г.). "MUC1* опосредует рост человеческих плюрипотентных стволовых клеток". PLOS ONE . ​​3 (10): e3312. Bibcode :2008PLoSO...3.3312H. doi : 10.1371/journal.pone.0003312 . PMC  2553196 . PMID  18833326.
  • Fessler SP, Wotkowicz MT, Mahanta S, Bamdad C (2009). «MUC1* является детерминантой устойчивости к трастузумабу (Герцептину) в клетках рака молочной железы». Breast Cancer Res Treat . 118 (1): 113– 24. doi :10.1007/s10549-009-0412-3. PMID  19415485. S2CID  25176184.
  • Чжан XX, Чжао Б, Дяо С, Цао Ю, Ченг RC (2015). «Экспрессия MUC1 и CD176 (антиген Томсена-Фриденрайха) при папиллярном раке щитовидной железы». Эндокр. Патол . 26 (1): 21–6 . doi :10.1007/s12022-015-9356-9. PMID  25614211. S2CID  37471701.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mucin_short_variant_S1&oldid=1188102812"