Эхинокандин
Группа химических соединений
Эхинокандин В

Эхинокандины — это класс противогрибковых препаратов [1] , которые ингибируют синтез β-глюкана в клеточной стенке грибка посредством неконкурентного ингибирования фермента 1,3-β-глюкансинтазы . [2] [3] Этот класс получил название « пенициллин противогрибковых препаратов» [4] вместе с родственными папулакандинами , поскольку их механизм действия напоминает механизм действия пенициллина у бактерий. β-глюканы — это углеводные полимеры, которые сшиты с другими компонентами клеточной стенки грибка, грибковый эквивалент бактериального пептидогликана . Каспофунгин , микафунгин и анидулафунгин — это полусинтетические производные эхинокандина с ограниченным клиническим применением из-за их растворимости, противогрибкового спектра и фармакокинетических свойств. [5]

Медицинское применение

Препараты и кандидаты на препараты в этом классе обладают фунгицидным действием против некоторых дрожжей (большинство видов Candida , но не Cryptococcus , Trichosporon и Rhodotorula ). Эхинокандины также проявили активность против биопленок Candida , особенно в синергетической активности с амфотерицином B и аддитивной активности с флуконазолом. Эхинокандины обладают фунгистатическим действием против некоторых плесневых грибов ( Aspergillus , но не Fusarium и Rhizopus ), а также умеренно или минимально активны против диморфных грибов ( Blastomyces и Histoplasma ). Они обладают некоторой активностью против спор грибка Pneumocystis jirovecii , ранее известного как Pneumocystis carinii . Каспофунгин используется при лечении фебрильной нейтропении и в качестве «спасательной» терапии для лечения инвазивного аспергиллеза. [6] [ необходимо разъяснение ] Микафунгин используется в качестве профилактики инфекций Candida у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. [6]

Побочные эффекты

Все три агента хорошо переносятся, наиболее распространенными побочными эффектами являются лихорадка, сыпь, тошнота и флебит в месте инфузии. Они также могут вызывать гистаминоподобную реакцию (покраснение) при слишком быстром введении. [7] Токсичность встречается редко. Его использование было связано с повышенными уровнями аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. [8]

Химия

Каспофунгин

Современные клинически используемые эхинокандины являются полусинтетическими пневмокандинами, которые по своей природе являются липопептидами и состоят из крупных циклических гексапептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин являются аналогичными циклическими гексапептидными антибиотиками, связанными с длинными модифицированными N-связанными ацильными жирнокислотными цепями. Цепи служат якорями на мембране грибковой клетки, способствуя противогрибковой активности. [9] Из-за их ограниченной пероральной биодоступности эхинокандины вводятся путем внутривенной инфузии. [10]

Механизм действия

Эхинокандины неконкурентно ингибируют комплекс ферментов бета-1,3-D-глюкансинтазы в восприимчивых грибах, нарушая синтез глюкана в клетках грибов. [11] Разрушение бета-глюкана предотвращает резистентность к осмотическим силам, что приводит к лизису клеток. [12] Они обладают фунгистатической активностью против видов Aspergillus и фунгицидной активностью против большинства видов Candida , включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. [6] Модели in vitro и на мышах показывают, что эхинокандины также могут усиливать иммунные реакции хозяина, подвергая воздействию высокоантигенных эпитопов бета-глюкана , которые могут ускорять распознавание клеток хозяина и воспалительные реакции. [13]

Сопротивление

Устойчивость к эхинокандину редка среди Candida spp. Однако исследования случаев показали некоторую устойчивость у C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C. tropicalis и C. parapsilosis . Модели устойчивости включают изменения в глюкансинтазе (комплекс Fks1-Fks2), сверхэкспрессию эффлюксных насосов, укрепление клеточной стенки за счет увеличения продукции хитина, повышение регуляции путей реакции на стресс [14] и нарушение регуляции путей репарации несоответствий. Кроме того, несколько видов и штаммов Candida spp. и Aspergillus spp. демонстрируют «парадоксальный эффект», т. е. они восприимчивы к низким концентрациям, но устойчивы к высоким концентрациям в исследованиях микроразведений бульона. [15]

Несколько некандидозных дрожжей, например, Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula и Blastoschizomyces , а также нитчатые грибы, такие как Fusarium , zygomycetes и Scedosporium , часто устойчивы к эхинокандинам. [16] Эхинокандины обладают слабой активностью in vitro (высокая минимальная ингибирующая концентрация) и очень низкой клинической эффективностью против Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides , особенно их дрожжевых форм. [17]

Фармакокинетика

Из-за большой молекулярной массы эхинокандинов они имеют низкую пероральную биодоступность и вводятся путем внутривенной инфузии. Кроме того, их большие структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу и глаза. В плазме эхинокандины имеют высокое сродство к белкам сыворотки. Эхинокандины не имеют первичных взаимодействий с CYP450 или P-гликопротеиновыми насосами. Каспофунгин имеет трехфазную нелинейную фармакокинетику, в то время как микафунгин (метаболизируется в печени арилсульфатазой, катехол O-метилтрансферазой и гидроксилированием) и анидулафунгин (спонтанно распадается в системе и выводится в основном в виде метаболита с мочой) имеют линейную элиминацию. [8] [18] [19] У молодых пациентов наблюдается более высокая скорость элиминации микафунгина и каспофунгина. [20]

Вмешательство

Каспофунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм циклоспорина , а микафунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм сиролимуса (рапамицина), но анидулафунгин не требует корректировки дозы при одновременном применении с циклоспорином, такролимусом или вориконазолом . [21]

Преимущества

Преимущества эхинокандинов: [ необходима цитата ]

  • Широкий спектр действия (особенно против всех видов Candida ), поэтому может назначаться эмпирически при фебрильной нейтропении и трансплантации стволовых клеток.
  • Может использоваться в случае азол-резистентного кандидоза или использоваться в качестве препарата второй линии при рефрактерном аспергиллезе.
  • Длительный период полувыведения (полифазное выведение: альфа-фаза 1–2 часа + бета-фаза 9–11 часов + гамма-фаза 40–50 часов)
  • Низкая токсичность: только выброс гистамина (3%), лихорадка (2,9%), тошнота и рвота (2,9%), флебит в месте инъекции (2,9%), очень редко аллергия и анафилаксия.
  • Не является ингибитором, индуктором или субстратом системы цитохрома P450 или P-гликопротеина, поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами минимально.
  • Отсутствие помех от почечной недостаточности и гемодиализа
  • Корректировка дозы в зависимости от возраста, пола, расы не требуется.
  • Лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин В и флуконазол против дрожжевых (в основном Candida, НЕ дрожжевой формы диморфных ) инфекций

Недостатки

Недостатки эхинокандинов:

  • Cryptococcus , Trichosporon и zygomycetes часто устойчивы к эхинокандинам и проявляют слабую активность против дрожжевых форм Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides . [17]
  • Эмбриотоксичность в исследованиях на животных [4] (категория C), поэтому следует избегать применения во время беременности, если это возможно.
  • Некоторым пациентам с заболеваниями печени требуется корректировка дозировки.
  • Плохое проникновение в глаз при грибковом эндофтальмите [22]

Примеры

Список эхинокандинов: [23]

  • Пневмокандины (циклические гексапептиды, связанные с длинноцепочечной жирной кислотой)
  • Эхинокандин В клинически не применяется, риск гемолиза
  • Цилофунгин снят с испытаний из-за токсичности растворителя
  • Каспофунгин (торговое название Кансидас, от Merck)
  • Микафунгин (FK463) (торговое название Микамин, от Astellas Pharma).
  • Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, от Pfizer)
  • Резафунгин, ранее CD101 IV, Резафунгин считается самым безопасным эхинокандином, который также действует дольше всего (еженедельная однократная доза). Он разработан Cidara Therapeutics. Испытание STRIVE (фаза 2) показало, что еженедельное лечение Резафунгином безопасно и эффективно при лечении кандидемии и/или инвазивного кандидоза. [24]

История

Анидулафунгин

Открытие эхинокандинов произошло из исследований папулакандинов, выделенных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), которые были липосахаридами, т. е. производными жирных кислот дисахарида, которые также блокировали ту же цель, 1,3-β глюкансинтазу, и имели действие только на Candida spp. (узкий спектр). Скрининг природных продуктов ферментации грибов в 1970-х годах привел к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых препаратов с широким спектром активности против Candida spp. Один из первых эхинокандинов типа пневмокандина, открытый в 1974 году, эхинокандин B, не мог использоваться клинически из-за риска высокой степени гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов привел к появлению цилофунгина, первого аналога эхинокандинов, который был допущен к клиническим испытаниям в 1980 году, который, как предполагается, был впоследствии отозван из-за токсичности из-за растворяющей системы, необходимой для системного введения. Позднее было обнаружено, что полусинтетические пневмокандиновые аналоги эхинокандинов обладают такой же противогрибковой активностью, но низкой токсичностью. Первым из этих новых эхинокандинов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, был каспофунгин, а позднее были также одобрены микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты имеют очень низкую пероральную биодоступность, поэтому их необходимо вводить внутривенно, чтобы они были полезны. Эхинокандины стали одним из препаратов первой линии для лечения Candida до того, как вид будет идентифицирован, и даже в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Деннинг, Д. В. (июнь 2002 г.). «Эхинокандины: новый класс противогрибковых средств». Журнал антимикробной химиотерапии . 49 (6): 889–91. doi : 10.1093/jac/dkf045 . PMID  12039879.
  2. ^ Моррис MI, Виллманн M (сентябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 1». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 63 (18): 1693–703. doi :10.2146/ajhp050464.p1. PMID  16960253.
  3. ^ Моррис MI, Виллманн M (октябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 2». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 63 (19): 1813–20. doi :10.2146/ajhp050464.p2. PMID  16990627.
  4. ^ ab «Обновление фармакотерапии — Новые противогрибковые препараты: Дополнения к существующему арсеналу (часть 1)».
  5. ^ Дебоно М., Горди Р. С. (1994). «Антибиотики, которые подавляют развитие клеточной стенки грибков». Annual Review of Microbiology . 48 : 471–97. doi : 10.1146/annurev.mi.48.100194.002351. PMID  7826015.
  6. ^ abc Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE (октябрь 2009 г.). «Эхинокандины: новейший класс противогрибковых средств». Annals of Pharmacotherapy . 43 (10): 1647–57. doi :10.1345/aph.1M237. PMID  19724014. S2CID  207263606.
  7. ^ Фармакология Липпинкотта .
  8. ^ ab Cancidas. Информация о назначении препарата (каспофунгина ацетат) для инъекций. Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ 2008.
  9. ^ Denning DW (октябрь 2003 г.). «Эхинокандиновые противогрибковые препараты». Lancet . 362 (9390): 1142–51. doi :10.1016/S0140-6736(03)14472-8. PMID  14550704. S2CID  35067894.
  10. ^ Chang CC, Slavin MA, Chen SC (апрель 2017 г.). «Новые разработки и направления в клиническом применении эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. doi :10.1007/s00204-016-1916-3. PMID  28180946. S2CID  31029386.
  11. ^ Douglas CM (2001). «Грибной синтез бета(1,3)-D-глюкана». Medical Mycology . 39 (Suppl 1): 55–66. doi : 10.1080/mmy.39.1.55.66 . PMID  11800269.
  12. ^ Beauvais A, Latgé JP (февраль 2001 г.). «Мембранные и клеточные стенки мишеней в Aspergillus fumigatus». Drug Resistance Updates . 4 (1): 38–49. doi :10.1054/drup.2001.0185. PMID  11512152.
  13. ^ Wheeler RT, Fink GR (апрель 2006 г.). «Чувствительная к лекарствам генетическая сеть скрывает грибки от иммунной системы». PLOS Pathogens . 2 (4): e35. doi : 10.1371/journal.ppat.0020035 . PMC 1447670. PMID  16652171 . 
  14. ^ Perlin, DS (1 декабря 2015 г.). «Устойчивость к эхинокандину у грибов рода Candida». Клинические инфекционные заболевания . 61 (Приложение 6): S612-7. doi :10.1093/cid/civ791. PMC 4643482. PMID  26567278 . 
  15. ^ Вагенер, Йоханнес; Лойко, Вероника (28 декабря 2017 г.). «Недавние открытия о парадоксальном эффекте эхинокандинов». Журнал грибов . 4 (1): 5. дои : 10.3390/jof4010005 . ПМЦ 5872308 . ПМИД  29371498. 
  16. ^ Чандрасекар, PH (24 января 2007 г.). «Увеличение дозы эхинокандинов при инвазивных грибковых инфекциях: золотое дно для пациента или фармацевтической промышленности?». Трансплантация костного мозга . 39 (3): 129–131. doi : 10.1038/sj.bmt.1705563 . PMID  17245422.
  17. ^ ab Eschenauer, Gregory; DePestel, Daryl D; Carver, Peggy L (февраль 2007 г.). «Сравнение противогрибковых препаратов на основе эхинокандина». Therapeutics and Clinical Risk Management . 3 (1): 71–97. doi : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . PMC 1936290. PMID  18360617 . 
  18. ^ Доддс Эшли, ES; Льюис, R; Льюис, JS; и др. (2006). «Фармакология системных противогрибковых агентов». Клинические инфекционные заболевания . 43 (Приложение 1): S28. doi : 10.1086/504492 .
  19. ^ Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, Walsh TJ (2004). «Новые системные противогрибковые средства: фармакокинетика, безопасность и эффективность». Drugs . 64 (18): 1997–2020. doi :10.2165/00003495-200464180-00001. PMID  15341494. S2CID  46957874.
  20. ^ Lehrnbecher T, Groll AH (август 2010 г.). «Микафунгин: краткий обзор фармакологии, безопасности и противогрибковой эффективности у детей». Pediatric Blood & Cancer . 55 (2): 229–32. doi :10.1002/pbc.22449. PMID  20583216. S2CID  31575233.
  21. ^ Hospenthal DR, Rinaldi MG (2015-05-12). Диагностика и лечение грибковых инфекций . Springer. стр. 95. ISBN 978-3-319-13090-3.
  22. ^ Gauthier GM, Nork TM, Prince R, Andes D (август 2005 г.). «Субтерапевтическое проникновение каспофунгина в глаза и связанная с этим неудача лечения эндофтальмита, вызванного Candida albicans». Клинические инфекционные заболевания . 41 (3): e27–8. doi :10.1086/431761. PMID  16007519.
  23. ^ Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL (март 2007 г.). «Сравнение противогрибковых средств на основе эхинокандина». Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. doi : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . PMC 1936290. PMID  18360617 . 
  24. ^ Резафунгин против каспофунгина в рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2 для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза — исследование STRIVE |https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter
  • Медиа, связанные с Эхинокандины на Wikimedia Commons
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Эхинокандин&oldid=1246148747"