Dup15q
Генетическое расстройство

Синдром Dup15q — это общее название синдрома дупликации хромосомы 15q11.2-q13.1, унаследованного по материнской линии. Это геномный вариант числа копий, который приводит к типу нарушения нейроразвития , вызванного частичной дупликацией проксимального длинного плеча хромосомы 15. Этот вариант несет высокий риск расстройства аутистического спектра , эпилепсии и умственной отсталости . [1] Это наиболее распространенная генетическая причина аутизма, на которую приходится примерно 1-3% случаев. [2] Синдром Dup15q включает как интерстициальные дупликации, так и изодицентрические дупликации (т. е. Idic15 ) 15q11.2-13.1.

Важные гены, вероятно, вовлеченные в этиологию синдрома Dup15q, включают UBE3A , GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . UBE3A — это убиквитин-протеинлигаза, которая участвует в определении белков для деградации и играет важную роль в функционировании синапса . GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 — это гены субъединицы рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A (ГАМК A ), которые, вероятно, важны при синдроме Dup15q, учитывая установленную роль ГАМК в этиологии аутизма [3] и эпилепсии. [4]

Диагноз

Для диагностики синдрома Dup15q и подобных генетических заболеваний доступны такие методы генетического тестирования, как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и хромосомный микрочип .

С ростом доступности генетического тестирования все чаще диагностируются дупликации за пределами региона 15q11.2-13.1. Глобальные группы, занимающиеся синдромом дупликации хромосомы 15q11.2-13.1, предоставляют медицинскую информацию и исследования только для синдрома дупликации хромосомы 15q11.2-13.1, а не для [5] удаленных дупликаций 15q.

Клиническая картина

Люди с синдромом Dup15q подвержены высокому риску эпилепсии, аутизма и умственной отсталости. Двигательные нарушения очень распространены у людей с этим расстройством. Частота эпилепсии у детей с изодицентрическими дупликациями выше, чем у детей с интерстициальными дупликациями. [6] Большинство пациентов с любым типом дупликации (изодицентрическим или интерстициальным) имеют в анамнезе желудочно-кишечные проблемы. [7]

Исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA) с участием 13 детей с синдромом Dup15q и 13 детей с несиндромным РАС (т. е. аутизмом, не вызванным известным генетическим расстройством), показало, что по сравнению с детьми с несиндромным аутизмом дети с Dup15q имели значительно более низкую степень тяжести аутизма, измеренную с помощью Графика диагностического наблюдения за аутизмом (ADOS) (все дети в исследовании соответствовали диагностическим критериям РАС). [8] Однако дети с синдромом Dup15q имели значительно более выраженные двигательные нарушения и нарушения повседневных навыков, чем дети в группе с несиндромным РАС. В когорте с синдромом Dup15q дети с эпилепсией имели более выраженные когнитивные нарушения.

Генетика

Синдром Dup15q вызван вариацией числа копий (CNV), при которой в геноме присутствуют дополнительные копии определенных генов. При синдроме Dup15q обычно описываются два типа дупликации: интерстициальная и изодицентрическая. Интерстициальные дупликации обычно представляют собой частичные трисомии (т. е. одна дополнительная копия каждого гена) и характеризуются этими дополнительными копиями генов на хромосоме 15 наряду с «исходными» копиями. Изодицентрические дупликации обычно представляют собой частичные тетрасомии (т. е. две дополнительные копии каждого гена) и характеризуются дополнительной хромосомой, содержащей дополнительные гены.

Многие важные гены в регионе 15q11.2-13.1, вероятно, играют решающую роль в этиологии синдрома Dup15q. UBE3A является причинным геном синдрома Ангельмана и связан с аутизмом. [9] Он участвует в деградации белка через путь убиквитина, а также играет важную роль в синаптическом функционировании. [10] GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 кодируют субъединицы α5 , β3 и γ3 рецепторов ГАМК A соответственно. Поскольку ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером человеческого мозга, вероятно, что дупликации этих генов рецепторов ГАМК A влияют на или нарушают ингибирующую нейронную передачу при синдроме Dup15q.

ЭЭГ биомаркер

Спонтанные записи ЭЭГ (справа) 28-месячного ребенка с синдромом Dup15q показывают диффузные колебания бета-частоты, которые представляют собой ЭЭГ-сигнатуру Dup15q. [1]

Пациенты с синдромом Dup15q имеют отличительную электроэнцефалографическую (ЭЭГ) сигнатуру или биомаркер в виде высокоамплитудных спонтанных бета- частотных колебаний (12–30 Гц). [11] Эта сигнатура ЭЭГ была впервые отмечена как качественный паттерн в клинических показаниях ЭЭГ и позднее была количественно описана исследователями из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и их коллегами в сети национальных клиник Dup15q. [1] [11] Эта группа исследователей обнаружила, что бета-активность у детей с синдромом Dup15q значительно выше, чем наблюдаемая у (1) здоровых, типично развивающихся детей того же возраста и (2) детей того же возраста и IQ с аутизмом, не вызванным известным генетическим расстройством (т. е. несиндромным РАС). Сигнатура ЭЭГ выглядит почти идентичной бета-колебаниям, вызванным бензодиазепиновыми препаратами, которые модулируют рецепторы ГАМК А , что позволяет предположить, что сигнатура обусловлена ​​сверхэкспрессией дублированных генов рецепторов ГАМК А GABRA5 , GABRB3 и GABRG3 . Этот биомаркер может облегчить мониторинг лечения и идентификацию молекулярных механизмов заболевания.

Пропаганда

Dup15q Alliance — это организация в США, которая защищает интересы семей, затронутых этим расстройством. Организация проводит два раза в год семейные конференции, чтобы объединить семьи, а также ежегодные научные конференции, чтобы объединить исследователей синдрома Dup15q со всего мира.

Ссылки

  1. ^ abc Frohlich, Joel; Senturk, Damla ; Saravanapandian, Vidya; Golshani, Peyman; Reiter, Lawrence; Sankar, Raman; Thibert, Ronald; DiStefano, Charlotte; Huberty, Scott; Cook, Edwin; Jeste, Shafali (декабрь 2016 г.). «Количественный электрофизиологический биомаркер синдрома дупликации 15q11.2-q13.1» (PDF). PLOS One. Получено 4 января 2017 г.
  2. ^ Кук-младший, Эдвин Х. и др. «Аутизм или атипичный аутизм при проксимальной дупликации 15q, полученной от матери, но не от отца». Американский журнал генетики человека 60.4 (1997): 928.
  3. ^ Коглан, Сюзанна и др. «Дисфункция системы ГАМКе при аутизме и связанных с ним расстройствах: от синапса до симптомов». Neuroscience & Biobehavioral Reviews 36.9 (2012): 2044-2055.
  4. ^ Фричи, Жан-Марк. «Эпилепсия, баланс E/I и пластичность рецепторов ГАМКA». Frontiers in molecular neuroscience 1 (2008): 5.
  5. ^ Woerden, Geeske M. van (2019-05-01). «Измерение электроэнцефалографии: взлеты и падения дельта- и бета-диапазонов как биомаркеров расстройств, связанных с 15q11-q13». Биологическая психиатрия . 85 (9): e45–e46. doi :10.1016/j.biopsych.2019.03.002. ISSN  0006-3223. PMID  30999987.
  6. ^ Конант, Керри Д. и др. «Обзор приступов и современных методов лечения синдрома дупликации 15q». Эпилепсия 55.3 (2014): 396-402.
  7. ^ Шаайя, Элиас А. и др. «Желудочно-кишечные проблемы при синдроме дупликации 15q». Европейский журнал медицинской генетики 58.3 (2015): 191-193.
  8. ^ ДиСтефано, Шарлотта, Аманда Гулсруд, Скотт Хьюберти, Конни Касари, Эдвин Кук, Лоуренс Т. Рейтер, Рональд Тиберт и Шафали Сперлинг Джест. «Идентификация отчетливого профиля развития и поведения у детей с синдромом Dup15q». Журнал нарушений нейроразвития 8, № 1 (2016): 1
  9. ^ Смит, Стивен Э.П. и др. «Увеличение дозы гена Ube3a приводит к признакам аутизма и снижению синаптической передачи глутамата у мышей». Science Translational Medicine 3.103 (2011): 103ra97-103ra97.
  10. ^ Грир, Пол Л. и др. «Белок синдрома Ангельмана Ube3A регулирует развитие синапсов путем убиквитинирования дуги». Cell 140.5 (2010): 704-716.
  11. ^ ab Woerden, Geeske M. van (2019-05-01). «Измерение электроэнцефалографии: взлеты и падения дельта- и бета-диапазонов как биомаркеров расстройств, связанных с 15q11-q13». Биологическая психиатрия . 85 (9): e45–e46. doi :10.1016/j.biopsych.2019.03.002. ISSN  0006-3223. PMID  30999987.
  • Альянс Dup15q
  • Idic15 Канада
  • Idic15 Испания
  • Dup15q eV Германия Австрия Швейцария
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Dup15q&oldid=1238691538"