Токсичность для развития

Токсичность развития — это любой порок развития, вызванный токсичностью химического вещества или патогена. Это структурное или функциональное изменение, обратимое или необратимое, которое мешает гомеостазу , нормальному росту , дифференциации , развитию или поведению. Токсичность развития вызывается экологическим воздействием, которое включает наркотики, алкоголь, диету, токсичные химикаты и физические факторы.

Другими факторами, вызывающими токсичность для развития, являются радиация , инфекции (например, краснуха ), нарушения обмена веществ у матери (например, алкоголизм , диабет , дефицит фолиевой кислоты ), лекарственные препараты (например, противораковые препараты , тетрациклины , многие гормоны , талидомид ) и химические вещества окружающей среды (например , ртуть , свинец , диоксины , ПБДЭ , ГБЦД , табачный дым ). Кроме того, это изучение неблагоприятных последствий для развития организма, которые могут возникнуть в результате воздействия токсичных агентов до зачатия, во время развития плода или даже после рождения.

Первые несколько недель эмбриогенеза у человека . Начиная с оплодотворенной яйцеклетки, заканчивая закрытием нервной трубки. Эмбриогенез является самым критическим периодом для действия любых тератогенных веществ, приводящих к врожденным дефектам.

Некоторые патогены также включены, поскольку токсины, которые они выделяют, как известно, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие организма, когда мать или плод инфицированы. Термин «токсичность развития» широко заменил ранний термин для изучения в первую очередь структурных врожденных аномалий , тератология, чтобы включить более разнообразный спектр врожденных нарушений . Вещества, которые вызывают токсичность развития от эмбриональной стадии до рождения, называются тератогенами . Эффект токсикантов развития зависит от типа вещества, дозы, продолжительности и времени воздействия. Первые несколько недель эмбриогенеза у людей более восприимчивы к этим агентам.

Эмбриогенез является наиболее важным периодом для действия любых тератогенных веществ, приводящих к врожденным дефектам. После того, как оплодотворение произошло, токсичные вещества из окружающей среды могут проходить через мать к развивающемуся эмбриону или плоду через плацентарный барьер. Плод подвергается наибольшему риску в течение первых 14-60 дней беременности, когда формируются основные органы. Однако, в зависимости от типа токсичного вещества и количества воздействия, плод может подвергаться воздействию токсичных веществ в любое время беременности, но иметь разные последствия. Например, воздействие определенного токсичного вещества в один период беременности может привести к повреждению органов, а в другой период беременности может вызвать смерть плода и выкидыш.

Существует ряд химических веществ, биологических агентов (таких как бактерии и вирусы) и физических агентов (таких как радиация), используемых на различных рабочих местах, которые, как известно, вызывают нарушения развития. Нарушения развития могут включать широкий спектр физических аномалий, таких как деформации костей или органов, или проблемы с поведением и обучением, такие как умственная отсталость. Воздействие некоторых химических веществ во время беременности может привести к развитию рака в более позднем возрасте, называемых трансгенерационными канцерогенами. Воздействие токсичных веществ во время второго и третьего триместров беременности может привести к медленному росту плода и стать причиной низкого веса при рождении.

История

Токсикологические исследования — это изучение неблагоприятного воздействия химических веществ или физических агентов на живые организмы. Научное изучение ядов восходит к Древнему Египту, Китаю и Греции. Папирус Эберса, датируемый 1500 годом до н. э., содержит информацию о многих ядах, включая болиголов. Шэнь Хун (2605 год до н. э., Китай) проверил сотни трав и написал первую Фармакопею. Орфила, испанский врач и ученый 19 века, является основателем современной токсикологии, которая проводила вскрытие жертв отравления для оценки воздействия на конкретные органы-мишени (печень, почки, желудочно-кишечный тракт, мозг и т. д.). [1]

Исследователи смогли установить токсичность, связанную с аномальным развитием, благодаря новому прорыву в биологии развития . Распознавание токсических эффектов различных молекул на развитие является недавним достижением.

Terato означает монстр на греческом языке. До XVIII века была принята теория преформизма , согласно которой аномальный рост считался деформацией. XIX век увидел развитие в описательной эмбриологии, где аномалии теперь считались пороками развития или ошибками в процессе развития, что породило концепцию тератогенеза. К XX веку была установлена ​​концепция эпигенеза — взаимодействия между генетической программой и окружающей средой, и во второй половине XX века исследователи получили доказательства того, что факторы окружающей среды могут вызывать пороки развития и даже трансгенерационные эффекты. [2]

Этот тип специального исследования, направленного на выявление пороков развития плода, называется токсикологией развития и репродуктивной токсичности (DART).

Тестирование и оценка риска

Тестирование на наличие токсических веществ, влияющих на развитие, проводится на разных этапах:

  • Оплодотворение с имплантацией - Оплодотворение с последующим увеличением числа клеток, дроблением и кавитацией для формирования бластоцисты, которая имплантируется. Воздействие токсинов на этой стадии обычно предотвращает имплантацию и приводит к смерти. например, ДДТ, никотин
  • Имплантация в гаструляцию - Формируются три зародышевых слоя, и клетки начинают мигрировать наружу, чтобы инициировать органогенез. Это наиболее чувствительная стадия для алкогольной токсичности.
  • Органогенез - это формирование конечностей, органов, нервной системы, мочевыделительной и половой систем в процессе клеточной дифференциации, миграции и взаимодействия клеток с 3-й по 8-ю неделю беременности человека. Например, DES
  • Морфогенез - включает стадии роста и физиологического созревания с 8-й недели до рождения. Тератогенное воздействие приводит к деформациям, а не к порокам развития плода.
  • Послеродовой период и период полового созревания — воздействие токсичных веществ окружающей среды.

DART (Токсикология развития и репродуктивности)

DART — это специальное исследование по выявлению пороков развития, вызванных токсичностью химических веществ, лекарств, пестицидов, пищевых добавок и т. д. Национальная токсикологическая программа (NTP) проводит исследования DART для химических веществ, которые не были одобрены FDA или не прошли соответствующие исследования на человеческом потомстве. [3]

Исследование проводится с использованием беременных животных и подверганием их воздействию определенного химиката, лекарства, препарата, пестицида и т. д. в течение всей беременности, а затем полной тератологии плодов для поиска пороков развития. Эти пороки развития могут быть любыми: от порока развития тканей до порока развития скелета. Они также могут позволить животному родить потомство, чтобы искать пороки развития у растущих животных. Эти пороки развития могут быть любыми: от поведения, интеллекта, половой зрелости, такой как развитие яичек, вагинальное отверстие и способность к воспроизводству.

Из-за сложности развития эмбриона и плода, включая взаимодействие матери и плода во время беременности, важно понять механизм токсичности и проверить токсический эффект более чем на двух видах, прежде чем подтвердить, что вещество является токсичным для развития. У эмбрионов есть различные критические периоды для формирования органов с 15-го по 60-й день, и, следовательно, восприимчивость к поражению токсичными веществами напрямую связана с периодом развития.

Токсические эффекты

Токсичность развития — это изменения процессов развития (органогенез, морфогенез), а не функциональные изменения уже развитых органов. Эффекты токсикантов зависят от дозы, порога и продолжительности. Эффекты токсичности:

  1. Незначительные структурные деформации - например, противосудорожные препараты, варфарин, производные ретиноевой кислоты
  2. Крупные структурные деформации - например, DES (диэтилстильбэстрол), курение сигарет
  3. Задержка роста — например, алкоголь, полихлорированные бифенилы
  4. Функциональные изменения - например, производные ретиноевой кислоты, полихлорированные бифенилы, фенобарбитал, свинец
  5. Смерть - например, краснуха, ингибиторы АПФ

Примеры

Материнское облучение и врожденные пороки развития

Одним из первых врожденных пороков развития у людей, вызванных воздействием окружающей среды, было признано облучение матери. Хиросима (1953) и Нагасаки (1955) впервые установили этот факт на основе записей о родах, произошедших до 31 мая 1946 года, но после атомной бомбардировки (6 августа 1945 года в Хиросиме; 9 августа 1945 года в Нагасаки). У детей, подвергшихся внутриутробному облучению в течение первого триместра беременности, наблюдалось увеличение частоты микроцефалии на 20% (Miller 1956, 1968). Было отмечено, что чувствительность к этим излучениям преимущественно высока в течение 7–15-й недели беременности .

В ходе данного исследования были отмечены два важных момента:

  1. Тяжесть и частота наблюдаемых врожденных аномалий увеличивались с увеличением дозы радиации, которая зависела от близости к источнику или взрыву.
  2. Установлено, что существуют критические периоды беременности, когда данные воздействия оказывают максимальное влияние на развитие плода.
Катаракта глаз у ребенка из-за синдрома врожденной краснухи (СВК)

Синдром врожденной краснухи (СВК)

Краснуха была первой признанной эпидемией пороков развития у человека. После широко распространенной эпидемии инфекции краснухи в 1940 году, Норман Грегг, австралийский офтальмолог, сообщил в 1941 году о возникновении врожденных катаракт среди 78 младенцев, родившихся после заражения матери краснухой на ранней стадии беременности. Это указывало на то, что вирус должен был преодолеть плацентарный барьер, чтобы достичь плода и вызвать пороки развития. Время воздействия вируса также имело прямое влияние на частоту врожденных пороков развития, при этом воздействие в течение 4, 5–8 и 9–12 недель беременности вызывало 61%, 26% и 8% врожденных пороков развития. Это было первое опубликованное признание синдрома врожденной краснухи (СВК). У потомства были врожденные дефекты глаз, сердца и ушей, а также умственная отсталость. [4]

Рецептурный Талидомид

Трагедия Талидомида (1950)

Талидомид использовался для лечения рака, проказы и ВИЧ, однако препарат широко использовался для лечения тошноты у беременных женщин в конце 1950-х и начале 1960-х годов, пока в 1960-х годах не стало очевидно, что он приводит к серьезным врожденным дефектам. У плода, подвергшегося воздействию талидомида в утробе матери, наблюдались пороки развития конечностей, при которых конечности не развивались или выглядели как культи. Другие эффекты, также наблюдаемые при воздействии талидомида, включали деформацию глаз и сердца, деформацию пищеварительного и мочевыводящего тракта, слепоту и глухоту. [5] Трагедия с талидомидом ознаменовала поворотный момент в тестировании на токсичность, поскольку она побудила Соединенные Штаты и международные регулирующие органы разработать систематический протокол тестирования на токсичность. Эффекты талидомида привели к важным открытиям в области биохимических путей развития конечностей. [6] Многие жертвы талидомида и их семьи все еще ищут справедливости за те трудности, которые им пришлось пережить. Наиболее заметным способом борьбы выживших за справедливость является создание обществ выживших после талидомида. Эти общества предоставляют безопасное пространство для выживших после талидомида, чтобы они могли свободно делиться своими историями и объединяться для борьбы за социальные перемены, а также для обеспечения соблюдения строгих законов о тестировании и контроле за наркотиками. Наиболее заметным обществом в Соединенных Штатах является Общество выживших после талидомида США. Это общество фокусируется на выживших в Соединенных Штатах, а также содействует другим международным обществам. [7]

Влияние на нейруляцию

Нейруляция является одним из важнейших этапов развития позвоночных. Это процесс формирования плоской нервной пластинки, которая затем сворачивается, образуя полую нервную трубку. [8] Она считается одной из основных целей токсичности развития, а дефекты нейруляции являются распространенным следствием воздействия токсичных веществ и приводят к большой доле человеческих дефектов. [9] Воздействие нейруляции на токсичность развития вызвано повышенной скоростью пролиферации клеток и вентрально-дорсальной миграцией нейроэпителиальных клеток. Эпигенетические факторы нарушают нормальный процесс формирования нервной трубки, вызывая дефекты нервной трубки (NTD). Это приводит к spina bifida , распространенному человеческому дефекту. [10]

Черты лица, указывающие на диагноз ФАС

Фетальный алкогольный синдром (ФАС)

Расстройства фетального алкогольного спектра (ФАС) — это термин, который представляет собой набор состояний, которые могут возникнуть у человека, чья мать употребляла алкоголь во время беременности. Эти эффекты могут включать физические и когнитивные проблемы. Пациент с ФАС обычно имеет комбинацию этих проблем. [11] Степень эффекта зависит от частоты воздействия, дозы и скорости выведения этанола из амниотической жидкости. ФАС нарушает нормальное развитие плода, что может привести к задержке, пропуску или незрелому развитию определенных стадий развития. [12] Поскольку выведение алкоголя у плода происходит медленнее, чем у взрослого, и тот факт, что у них не развита печень для метаболизма алкоголя, уровень алкоголя, как правило, остается высоким и сохраняется у плода дольше. Врожденные дефекты, связанные с пренатальным воздействием алкоголя, могут возникнуть в первые три-восемь недель беременности, прежде чем женщина даже узнает, что она беременна. [13]

Диэтилстильбэстрол (ДЭС) шейка матки. Петушиный гребень, воротник и псевдополип шейки матки. Петушиные гребни (капюшоны) представляют собой заметно увеличенные складки стромы и эпителия шейки матки. Низкие, широкие складки представляют собой воротники (ободки). Псевдополип — это часть шейки матки, которая находится медиально от стягивающей полосы (борозды) и при поверхностном осмотре имеет вид полипа.

ДЭС (диэтилстильбэстрол)

DES (диэтилстилбестрол) — это препарат, который имитирует эстроген , женский гормон. С 1938 по 1971 год врачи назначали этот препарат, чтобы помочь некоторым беременным женщинам, у которых были выкидыши или преждевременные роды, исходя из теории, что выкидыши и преждевременные роды происходили из-за того, что некоторые беременные женщины не вырабатывали достаточно эстрогена естественным образом, чтобы поддерживать беременность в течение полного срока. По оценкам, 5–10 миллионов беременных женщин и детей, рожденных в этот период, подвергались воздействию DES. В настоящее время известно, что DES увеличивает риск рака молочной железы и вызывает различные неблагоприятные исходы, связанные с родами, у потомства женского пола, такие как самопроизвольный аборт, потеря беременности во втором триместре, преждевременные роды, мертворождение, неонатальная смерть, бесплодие и рак репродуктивных тканей. DES является важным токсичным веществом, влияющим на развитие, которое связывает фетальную основу взрослых заболеваний. [14]

Метилртуть

Метилртуть и неорганическая ртуть выделяются с грудным молоком человека, и младенцы особенно восприимчивы к токсичности из-за этого соединения. [15] Плод и младенец особенно уязвимы для воздействия ртути, при этом особый интерес представляет развитие ЦНС, поскольку она может легко проникать через плацентарный барьер, накапливаться в плаценте и плоде, поскольку плод не может выводить ртуть, и оказывать отрицательное воздействие на плод, даже если у матери не проявляются симптомы. [16] Ртуть вызывает повреждение нервной системы в результате пренатального или раннего постнатального воздействия и, весьма вероятно, является необратимым. [17]

Хлорпирифос

Это органофосфатный инсектицид , который действует на нервную систему насекомых, ингибируя ацетилхолинэстеразу , но умеренно токсичен для человека. Но известно, что даже при очень малых дозах он оказывает влияние на развитие плода и детей. Было показано, что он вызывает аномальные рефлексы у новорожденных, более слабое умственное развитие у 2-х и 3-х летних детей, более низкий вербальный IQ у 3-х+1 ⁄ 2 и 5 лет и общее расстройство развития у 2, 3 и 3 лет+1 ⁄ 2 -летние дети. [18]

Экологические эндокринные разрушители

Эндокринные разрушители — это молекулы, которые изменяют структуру или функцию эндокринной системы. Эти химические вещества могут действовать как часть токсичности развития, поскольку они могут изменять гормональные пути в эндокринной системе, что приводит к негативным последствиям для здоровья. Одним из наиболее распространенных эндокринных разрушителей является бисфенол А (БФА). БФА часто встречается в отходах жизнедеятельности человека, в частности в пластике. Это означает, что БФА также используется в бутылках для воды, что может быть опасно, когда химические вещества из пластика попадают в очищенную питьевую воду для потребления человеком. Другие эндокринные разрушители включают формы эфиров фталевой кислоты, которые используются в качестве пластификаторов. И БФА, и эфиры фталевой кислоты встречаются в водных путях. [19] Пренатальное воздействие БФА связано с агрессией и изменениями нейроповедения. [20] Другим распространенным токсином является пирифлухиназон, который является инсектицидом, используемым для борьбы с вредителями. Винклозолин также является химикатом, нарушающим эндокринную систему; это фунгицид, используемый для продуктов, чтобы помочь им иметь более длительный срок хранения. [21] Эндокринные разрушители могут иметь разные эффекты в зависимости от степени воздействия. [22] Многие эндокринные разрушители химикатов встречаются не только в пластике, но и во многих гигиенических продуктах, косметике, чистящих средствах, продуктах питания и многом другом. Эти токсины могут играть ведущую роль в здоровье человека, поскольку они могут привести к метаболическим заболеваниям, проблемам бесплодия и даже расстройствам развития нервной системы. [23]

Диетические добавки

Многие диетические добавки одобрены без одобрения FDA, поскольку они указаны как «еда», а не как лекарства. Однако многие из них содержат химические вещества, которые не были протестированы и одобрены для использования беременными женщинами. Важно изучить и изучить любой тип диетической добавки, прежде чем принимать ее во время беременности. Некоторые диетические добавки, которые, как было обнаружено, оказывают вредное воздействие, перечислены ниже.

Основные токсиканты, влияющие на развитие

Некоторые из известных токсинов, оказывающих влияние на развитие, можно сгруппировать в следующие категории:

Репродуктивные токсины:

Противосудорожные средства:

Химические вещества:

Биологические агенты:

Образ жизни:

Нарушения обмена веществ у матери:

Ссылки

  1. ^ Клаассен, Кертис (1975). Токсикология Касарета и Доулла: Основы науки о ядах (7-е изд.). McGraw Hill. ISBN 978-0071470513.
  2. ^ Sander K (1997). Вехи в биологии развития 1883–1924 . Springer. doi :10.1007/978-3-642-60492-8. ISBN 978-3-642-64428-3. S2CID  11288064.
  3. ^ Национальная токсикологическая программа. "Отчеты о токсичности для развития и репродуктивной функции (DART)". Национальная токсикологическая программа - DART . Архивировано из оригинала 20 апреля 2023 г. Получено 19 апреля 2023 г.{{cite web}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  4. ^ "Pinkbook | Краснуха | Эпидемиология заболеваний, предупреждаемых вакцинацией". Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . Министерство здравоохранения и социальных служб США . Получено 13 апреля 2016 г.
  5. ^ "JSONpedia - Талидомид". jsonpedia.org . Получено 2016-04-14 .
  6. ^ Ким Дж. Х., Сциалли А. Р. (июль 2011 г.). «Талидомид: трагедия врожденных дефектов и эффективное лечение болезней». Токсикологические науки . 122 (1): 1–6. doi : 10.1093/toxsci/kfr088 . PMID  21507989.
  7. ^ "Общества талидомида | Пережившие талидомид в США". 2019-12-29 . Получено 2023-04-19 .
  8. ^ Гилберт, Скотт (2014). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates, Inc.
  9. ^ Киммел CA (1994-06-30). Токсикология развития. CRC Press. ISBN 978-0-7817-0137-2.
  10. ^ Мохамадзаде, Нахид; Зирак Джаванмард, Масумех; Каримипур, Моджтаба; Фарджа, Голамхосаин (2021-02-23). ​​«Токсичность развития нервной трубки, вызванная наночастицами диоксида титана в эмбрионах мышей». Журнал медицинской биотехнологии Авиценны . 13 (2): 74–80. doi : 10.18502/ajmb.v13i2.5524. ISSN  2008-4625. PMC 8112145. PMID 34012522  . 
  11. ^ "Расстройства фетального алкогольного спектра". MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США . Получено 14 апреля 2016 г.
  12. ^ МакКрейт Б. (1997). Распознавание и ведение детей с фетальным алкогольным синдромом/эффектами фетального алкоголя: руководство .
  13. ^ "Расстройства фетального алкогольного спектра (FASDs)". Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . Министерство здравоохранения и социальных служб США . Получено 13 апреля 2016 г.
  14. ^ Reed CE, Fenton SE (июнь 2013 г.). «Воздействие диэтилстилбестрола на чувствительных этапах жизни: наследие наследуемых последствий для здоровья». Birth Defects Research. Часть C, Embryo Today . 99 (2): 134–146. doi :10.1002/bdrc.21035. PMC 3817964. PMID  23897597 . 
  15. ^ Yang J, Jiang Z, Wang Y, Qureshi IA, Wu XD (1997-04-01). «Передача металлической ртути от матери к плоду через плаценту и молоко». Annals of Clinical and Laboratory Science . 27 (2): 135–141. PMID  9098513.
  16. ^ Харада М (1995-01-01). «Болезнь Минамата: отравление метилртутью в Японии, вызванное загрязнением окружающей среды». Критические обзоры по токсикологии . 25 (1): 1–24. doi :10.3109/10408449509089885. PMID  7734058.
  17. ^ Райс Д., Барон С. (июнь 2000 г.). «Критические периоды уязвимости для развивающейся нервной системы: данные, полученные на примере людей и животных». Environmental Health Perspectives . 108 (Suppl 3): 511–533. doi : 10.2307/3454543. JSTOR  3454543. PMC 1637807. PMID  10852851. 
  18. ^ "Архивы EPA". archive.epa.gov . Получено 2016-04-14 .
  19. ^ Гани, Халид Музамил; Казми, Абсар Ахмад (2020-03-01). «Оценка экотоксикологического риска и соответствие нормативным требованиям фталатов, нарушающих работу эндокринной системы, в устойчивой схеме очистки сточных вод». Environmental Science and Pollution Research . 27 (8): 7785–7794. doi :10.1007/s11356-019-07418-7. ISSN  1614-7499. PMID  31889277. S2CID  209509980.
  20. ^ Braun JM, Yolton K, Dietrich KN, Hornung R, Ye X, Calafat AM, Lanphear BP (декабрь 2009 г.). «Пренатальное воздействие бисфенола А и поведение в раннем детстве». Environmental Health Perspectives . 117 (12): 1945–1952. doi :10.1289/ehp.0900979. PMC 2799471. PMID  20049216 . 
  21. ^ Фейхо, Мариана; Мартинс, Роберта В.Л.; Сокорро, Сильвия; Перейра, Луиза; Коррейя, Сара (07 мая 2021 г.). «Влияние эндокринного разрушителя винклозолина на мужскую репродукцию: систематический обзор и метаанализ †». Биология размножения . 104 (5): 962–975. doi : 10.1093/biolre/ioab018. ISSN  0006-3363. ПМИД  33524106.
  22. ^ Гилберт С. (2015). Экологическая биология развития (2-е изд.). США: Oxford University Press Academic. ISBN 978-1-60535-542-9.
  23. ^ Гальвес-Онтиверос, Иоланда; Паес, Сара; Монтеагудо, Селия; Ривас, Ана (21 апреля 2020 г.). «Эндокринные разрушители в продуктах питания: влияние на микробиоту кишечника и метаболические заболевания». Питательные вещества . 12 (4): 1158. дои : 10.3390/nu12041158 . ISSN  2072-6643. ПМЦ 7231259 . ПМИД  32326280. 

Источники

  • JM Rogers; RJ Kavlock (2001). "Токсикология развития". В CD Klaassen (ред.). Casarett & Doull's Toxicology (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. стр. 351–386. ISBN 978-0-07-134721-1.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Токсичность_развития&oldid=1223474582"