Дерамциклан
Препарат, используемый для лечения тревожных расстройств
Фармацевтическая смесь
Дерамциклан
Клинические данные
Другие именаДерамциклан
код АТС
  • никто
Идентификаторы
  • N , N -диметил-2-([(1 R ,4 R ,6 S )-1,7,7-триметил-6-фенил-6-бицикло[2.2.1]гептанил]окси)этанамин
Номер CAS
  • 120444-71-5 проверятьИ
  • как соль:  120444-72-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 119590
ChemSpider
  • 23498865 ☒Н
УНИИ
  • О5КФК61Е74
  • как соль:  W1183TY0EE проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL2104698 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID10152862
Химические и физические данные
ФормулаС20Н31НO​​​​​
Молярная масса301,474  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • С[С@@]12СС[С@@Н](С1(С)С)С[С@]2(CCCN(С)С)с3ccccc3
  • ИнЧИ=1S/C21H33N/c1-19(2)18-12-14-20(19,3)21(16-18,13-9-15-22(4)5) 17-10-7-6-8-11-17/х6-8,10-11,18Н,9,12-16Н2,1-5Н3/т18-,20-,21-/м1/с1 ☒Н
  • Ключ:NTGJQFUKCCRUPP-HMXCVIKNSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Дерамциклан ( EGIS-3886 ) — это анксиолитический препарат небензодиазепинового типа для лечения различных типов тревожных расстройств . [1] Дерамциклан — уникальная альтернатива текущим анксиолитикам на рынке, поскольку он имеет новую химическую структуру и цель. Он действует как антагонист рецептора 5-HT2A , [ 2] как обратный агонист рецептора 5-HT2C , [ 3] и как ингибитор обратного захвата ГАМК . [4] Два серотониновых рецептора являются рецепторами , связанными с G-белком , и являются двумя из основных возбуждающих типов серотониновых рецепторов. Их возбуждение связано с тревогой и настроением. [5] Дерамциклан не влияет на активность CYP3A4 в метаболизме других препаратов, [6] но является слабым ингибитором CYP2D6 . [7] Некоторые исследования также показывают, что препарат имеет умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D2 и низкое сродство к дофаминовым рецепторам D1 . [8] Исследователи ищут альтернативы бензодиазепинам для анксиолитического использования, поскольку бензодиазепиновые препараты имеют седативные и миорелаксирующие побочные эффекты. [9] [10]

Коммерческая история

Дерамциклан был открыт компанией EGIS Pharmaceuticals Ltd в Будапеште, Венгрия. В 2000 году EGIS передала эксклюзивные права компании Orion Pharma на дальнейшую разработку, регистрацию и продажу дерамциклана. Успешные доклинические испытания, испытания фазы I и фазы II казались многообещающими для компании и ее инвесторов вплоть до третьего квартала 2002 года. [11] Исследования фазы I показывают мало или совсем не показывают побочных эффектов дерамциклана. [8] [12] [13] [14] Исследования фазы II показывают мало или совсем не показывают побочных эффектов и статистически значимое улучшение по шкале оценки тревожности Гамильтона в ответ на ежедневные дозы 60 мг, но не в ответ на ежедневные дозы 10 или 30 мг. [10] Наконец, в феврале 2003 года разработка дерамциклана для использования при общем тревожном расстройстве (ГТР) была прекращена во время испытаний фазы III из-за клинически незначимых результатов по сравнению с группами плацебо. [11]

Фармакокинетика

Было проведено несколько клинических исследований для изучения фармакокинетики дерамциклана, который может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер . [2] [15] В целом, исследования показывают, что дерамциклан следует линейной фармакокинетике у людей при пероральном приеме в суточных дозах от 3 до 150 мг и при приеме дважды в день в дозах от 10 до 60 мг. [8] Кроме того, не было обнаружено никаких различий в адсорбции, распределении, метаболизме или выведении при приеме пероральной дозы в форме таблеток или капсул. [13]

Дерамциклан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Исследования показывают, что препарат можно обнаружить в плазме уже через 20 минут после приема. [13] Дерамциклан демонстрирует Tmax 2–4 часа и не зависит от дозировки. [8] [14] Cmax в это время составляет приблизительно 140 нг/мл. [8] Типичное PTF (колебание пика-провала) составляет 70–80% в течение четырех недель приема и не зависит от дозы. [8] [14] Пероральная таблетка дерамциклана обеспечивает биодоступность в среднем 36%, [8] что считается достаточно приличным для перорального приема и позволяет избежать необходимости более инвазивного пути. [16]

Фармакокинетика дерамциклана также изучалась на крысах, мышах, кроликах и собаках. Крысы и кролики демонстрируют самые быстрые скорости метаболизма препарата, а собаки являются единственными животными, которые демонстрируют нелинейную фармакокинетику дерамциклана. [9] Фаза I метаболизма в гепатоцитах крыс достаточно похожа на таковую у людей, поэтому крысу можно использовать в качестве прогностической модели для человеческого метаболизма дерамциклана. [9] У крыс Tmax составляет 0,5 часа после однократной дозы 10 мг/кг, а период полувыведения дерамциклана составляет около 3,5-5,5 часов. [17] Как и ожидалось, дерамциклан достигает наибольшей пиковой концентрации в плазме при внутривенном введении, за которым следует внутрибрюшинное , а затем пероральное введение с самой низкой пиковой концентрацией в плазме. [17]

Исследования, оценивающие период полувыведения дерамциклана, указывают на диапазон 20–32 часов для T1/2. [13] [18] Период полувыведения, по-видимому, увеличивается с дозировкой. [14] Существуют некоторые доказательства накопления дерамциклана, хотя это является предметом дискуссий. [8] [14]

Метаболизм

Важно понимать путь метаболизма препарата, чтобы лучше понять его фармакологию, токсичность и предсказуемость на животных моделях. Путь метаболизма у людей не совсем ясен, хотя было показано, что при распаде дерамциклана происходят определенные реакции. Например, дерамциклан подвергается модификации боковой цепи и окислению в нескольких положениях молекулы. [9] Реакция боковой цепи образует фенилборнеол и N-десметилдерамциклан, который является активным метаболитом дерамциклана. [9] Окисление молекулы приводит к образованию многих гидрокси-, карбокси- и N-оксидных производных. [9]

Взаимодействие с пищей

Также важным для фармакокинетики препарата является его взаимодействие с пищей во время адсорбции, поскольку это влияет на требуемую дозировку. Дерамциклан является кислотолабильным соединением. Кислотолабильные соединения легче расщепляются в кислой среде, поэтому снижение pH желудка в результате присутствия пищи может иметь неблагоприятные последствия для биодоступности дерамциклана. Клинические исследования, изучающие влияние пищи или ее отсутствия на адсорбцию дерамциклана, показывают, что существует статистически значимое, но не клинически значимое, увеличение биодоступности дерамциклана при приеме с пищей, поскольку точка критической нестабильности дерамциклана относительно низка при pH 2. Присутствие пищи не влияет на период полувыведения дерамциклана (T1/2) или среднее время пребывания (MRT). [12]

Безопасность и побочные эффекты

Все клинические исследования показали, что дерамциклан хорошо переносится людьми в дозировках от 0,2 до 150 мг. [13] Все зарегистрированные побочные эффекты были легкими или умеренными, наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и головокружение. Ни в одном клиническом исследовании не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, и не было обнаружено, что побочные эффекты зависят от дозы. [13] Участники испытаний не показали значительного повышения активности печеночных ферментов [ 8] и никаких изменений на ЭКГ , [8] систолическом артериальном давлении , диастолическом артериальном давлении , уровне холестерина ЛПВП или холестерина ЛПНП . [14] Еще одним преимуществом дерамциклана является то, что он не вызывал никаких эффектов отмены после долгосрочных исследований, как это делают другие анксиолитики.

Смотрите также

  • Тиагабин , еще один ингибитор обратного захвата ГАМК

Ссылки

  1. ^ Orion Pharma лицензирует Deramciclane от Egis Pharmaceuticals. Фаза 3 программы по борьбе с тревогой началась, 2000 http://www.evaluategroup.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=29979
  2. ^ аб Канерва Х, Вилкман Х, Ногрен К, Килкку О, Куоппамаки М, Сювалахти Э, Хиетала Дж (июль 1999 г.). «Заселение дерамциклана в рецепторы 5-HT2A мозга у людей после однократного перорального введения - исследование позитронно-эмиссионной томографии». Психофармакология . 145 (1): 76–81 . doi :10.1007/s002130051034. PMID  10445375. S2CID  20661122.
  3. ^ Пялвимяки Э.П., Махасуо Х., Куоппамаки М., Мяннистё П.Т., Сювалахти Э., Хиетала Дж. (март 1998 г.). «Дерамциклан, предполагаемый анксиолитик, является обратным агонистом серотонинового рецептора 5-HT2C, но не способен вызвать подавление рецептора 5-HT2C». Психофармакология . 136 (2): 99–104 . doi : 10.1007/s002130050544. PMID  9551765. S2CID  33983579.
  4. ^ Ковач И, Максай Г, Симони М (март 1989). «Ингибирование высокоаффинного синаптосомального захвата гамма-аминомасляной кислоты производным бициклогептана». Arzneimittel-Forschung . 39 (3): 295–7 . PMID  2502985.
  5. ^ Celada P, Puig M, Amargós-Bosch M, Adell A, Artigas F (июль 2004 г.). «Терапевтическая роль рецепторов 5-HT1A и 5-HT2A при депрессии». Журнал психиатрии и нейробиологии . 29 (4): 252–65 . PMC 446220. PMID  15309042 . 
  6. ^ Лайне К., Ахокоски О., Хууппонен Р., Ханнинен Дж., Паловаара С., Руусканен Дж. и др. (декабрь 2003 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклана на фармакокинетику и фармакодинамику зондового препарата CYP3A4 буспирона». Европейский журнал клинической фармакологии . 59 (10): 761–6 . doi : 10.1007/s00228-003-0674-3. PMID  14566442. S2CID  38235268.
  7. ^ Laine K, De Bruyn S, Björklund H, Rouru J, Hänninen J, Scheinin H, Anttila M (февраль 2004 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклан на активность цитохрома P(450) 2D6, измеренную с помощью фармакокинетики дезипрамина». European Journal of Clinical Pharmacology . 59 (12): 893– 8. doi :10.1007/s00228-003-0714-z. PMID  14730412. S2CID  21409667.
  8. ^ abcdefghij Huupponen R, Anttila M, Rouru J, Kanerva H, Miettinen T, Scheinin M (август 2004 г.). «Фармакокинетика дерамциклана и N-десметилдерамциклана после однократного и повторного приема внутрь здоровыми добровольцами». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 42 (8): 449–55 . doi :10.5414/cpp42449. PMID  15366325.
  9. ^ abcdef Monostory K, Kohalmy K, Ludányi K, Czira G, Holly S, Vereczkey L, et al. (Ноябрь 2005). "Биотрансформация дерамциклана в первичных гепатоцитах крысы, мыши, кролика, собаки и человека". Drug Metabolism and Disposition . 33 (11): 1708– 16. doi :10.1124/dmd.105.003764. PMID  16118331. S2CID  6551928.
  10. ^ аб Науккаринен Х., Раассина Р., Пенттинен Дж., Ахокас А., Йокинен Р., Копонен Х. и др. (декабрь 2005 г.). «Дерамциклан в лечении генерализованного тревожного расстройства: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по подбору дозы». Европейская нейропсихофармакология . 15 (6): 617–23 . doi :10.1016/j.euroneuro.2005.03.002. PMID  15949921. S2CID  8514329.
  11. ^ ab Удар по Ориону, поскольку дерамциклан терпит неудачу в исследованиях по тревожности III фазы, 2003 г. http://www.thepharmaletter.com/article/blow-to-orion-as-deramciclane-fails-in-phase-iii-anxiety-studies
  12. ^ ab Drabant S, Nemes KB, Horváth V, Tolokán A, Grézal G, Anttila M, et al. (Ноябрь 2004). «Влияние пищи на пероральную биодоступность дерамциклана из таблеток с пленочным покрытием у здоровых мужчин-добровольцев». European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 58 (3): 689– 95. doi :10.1016/j.ejpb.2004.03.036. PMID  15451546.
  13. ^ abcdef Канерва Х, Килкку О, Хейнонен Э, Хелминен А, Роуру Дж, Тарпила С и др. (октябрь 1999 г.). «Фармакокинетика однократной дозы и безопасность дерамциклана у здоровых добровольцев мужского пола». Биофармацевтика и распределение лекарств . 20 (7): 327–34 . doi :10.1002/(SICI)1099-081X(199910)20:7<327::AID-BDD192>3.0.CO;2-8. PMID  10760840. S2CID  32845167.
  14. ^ abcdef Kanerva H, Kilkku O, Helminen A, Rouru J, Scheinin M, Huupponen R и др. (декабрь 1999 г.). «Фармакокинетика и безопасность дерамциклана при многократном пероральном приеме». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 37 (12): 589–97 . PMID  10599951.
  15. ^ Kertész S, Kapus G, Gacsályi I, Lévay G (февраль 2010 г.). «Deramciclane улучшает распознавание объектов у крыс: потенциальная роль рецепторов NMDA». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 94 (4): 570– 4. doi :10.1016/j.pbb.2009.11.012. PMID  19963003. S2CID  27014927.
  16. ^ Huupponen R, Paija O, Salonen M, Björklund H, Rouru J, Anttila M (2003). «Фармакокинетика дерамциклана, нового анксиолитического средства, после внутривенного и перорального введения». Drugs in R&D . 4 (6): 339– 45. doi :10.2165/00126839-200304060-00002. PMID  14584962. S2CID  25819561.
  17. ^ ab Nemes KB, Abermann M, Bojti E, Grézal G, Al-Behaisi S, Klebovich I (январь 2000 г.). «Пероральная, внутрибрюшинная и внутривенная фармакокинетика дерамциклана и его N-десметилового метаболита у крыс». Журнал фармации и фармакологии . 52 (1): 47– 51. doi : 10.1211/0022357001773670 . PMID  10716602. S2CID  40494609.
  18. ^ Foley FW, Traugott U, LaRocca NG, Smith CR, Perlman KR, Caruso LS, Scheinberg LC (март 1992). «Проспективное исследование депрессии и нарушения иммунной регуляции при рассеянном склерозе». Архивы неврологии . 49 (3): 238– 44. doi :10.1001/archneur.1992.00530270052018. PMID  1536625.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Deramciclane&oldid=1268919425"