Эпоксидгидролаза

Enzyme that metabolizes compounds containing epoxides

микросомальная эпоксидгидролаза
Идентификаторы
Номер ЕС3.3.2.9
Номер CAS9048-63-9
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
растворимая эпоксидгидролаза
Эпоксидгидролаза из Mycobacterium tuberculosis . [1]
Идентификаторы
Номер ЕС3.3.2.10
Номер CAS9048-63-9
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Эпоксидгидролазы ( EH s), также известные как эпоксидгидратазы, являются ферментами , которые метаболизируют соединения, содержащие эпоксидный остаток; они преобразуют этот остаток в два гидроксильных остатка посредством реакции гидролиза эпоксида с образованием диольных продуктов. Несколько ферментов обладают активностью EH. Микросомальная эпоксидгидролаза (эпоксидгидролаза 1, EH1 или mEH), растворимая эпоксидгидролаза (sEH, эпоксидгидролаза 2, EH2 или цитоплазматическая эпоксидгидролаза) и недавно обнаруженные, но пока еще недостаточно четко определенные функционально, эпоксидгидролаза 3 (EH3) и эпоксидгидролаза 4 (EH4) являются структурно близкородственными изозимами . Другие ферменты с эпоксидгидролазной активностью включают гидролазу лейкотриена А4 , гидролазу холестерол-5,6-оксида , MEST (ген) (Peg1/MEST) и гидролазу гепоксилин-эпоксида . [2] Гидролазы отличаются друг от друга своими предпочтениями в отношении субстрата и, напрямую связанными с этим, своими функциями.

Классификация

Изоферменты mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 и EH4

Люди экспрессируют четыре изофермента эпоксидгидролазы: mEH, sEH, EH3 и EH4. Известно (mEH и sEH) или предполагается (EH3 и EH4), что эти изоферменты имеют общую структуру, которая включает содержание альфа/бета-гидролазной складки и общий механизм реакции, в котором они добавляют воду к эпоксидам, образуя вицинальные цис (см. ( цис-транс-изомерия ); см. ( эпоксид#Олефин (алкен) окисление с использованием органических пероксидов и металлических катализаторов )) диоловые продукты. Однако они различаются по субклеточному расположению, предпочтениям субстрата, экспрессии тканей и/или функции.

эпоксидгидролаза 1, микросомальная
Идентификаторы
СимволEPHX1
ген NCBI2052
HGNC3401
ОМИМ132810
РефСекNM_000120
UniProtQ9NQV0
Другие данные
Номер ЕС3.3.2.9
ЛокусХр. 1 q42.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
эпоксидгидролаза 2 , цитоплазматическая
Идентификаторы
СимволEPHX2
ген NCBI2053
HGNC3402
ОМИМ132811
РефСекNM_001979
UniProtР34913
Другие данные
Номер ЕС3.3.2.10
ЛокусХр. 8 стр. 21
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
эпоксидгидролаза 3
Идентификаторы
СимволEPHX3
Альтернативные символыABHD9
ген NCBI79852
HGNC23760
РефСекNM_024794
UniProtQ9H6B9
Другие данные
Номер ЕС3.3.-.-
ЛокусХр. 19 стр. 13.13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
эпоксидгидролаза 4
Идентификаторы
СимволEPHX4
Альтернативные символыABHD7
ген NCBI253152
HGNC23758
РефСекNM_173567
UniProtQ8IUS5
Другие данные
Номер ЕС3.3.-.-
ЛокусХр. 1 стр. 22.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

мЭХ

mEH широко экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих как фермент, связанный с эндоплазматическим ретикулумом (т. е. связанный с микросомами), с его C-концевым каталитическим доменом, обращенным к цитоплазме ; однако в некоторых тканях mEH был обнаружен связанным с плазматической мембраной поверхности клетки , с его каталитическим доменом, обращенным к внеклеточному пространству. [3] Основная функция mEH заключается в преобразовании потенциально токсичных ксенобиотиков и других соединений, которые обладают эпоксидными остатками (что часто связано с их первоначальным метаболизмом ферментами цитохрома P450 в эпоксиды), в диолы. Эпоксиды являются высокореактивными электрофильными соединениями, которые образуют аддукты с ДНК и белками, а также вызывают разрывы цепей в DHA; в результате эпоксиды могут вызывать мутации генов, рак и инактивацию критических белков. [2] Образующиеся таким образом диолы обычно нетоксичны или гораздо менее токсичны, чем их эпоксидные предшественники, легко далее метаболизируются и в конечном итоге выводятся с мочой. [3] [4] mEH также метаболизирует некоторые эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот , такие как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET), но его активность в этом процессе намного меньше, чем у sEH; поэтому mEH может играть незначительную роль по сравнению с sEH в ограничении биологической активности этих клеточных сигнальных соединений (см. микросомальная эпоксидгидролаза ). [3]

сЭХ

sEH широко экспрессируется в клетках млекопитающих как цитозольный фермент, где он в первую очередь выполняет функцию преобразования эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET), эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EQA) и эпоксидокозапентаеновых кислот (DPA) в соответствующие им диолы, тем самым ограничивая или прекращая их сигнальные действия в клетках; в этом качестве sEH, по-видимому, играет важную роль in vivo в ограничении эффектов этих эпоксидов в животных моделях и, возможно, у людей. [5] [6] Однако sEH также метаболизирует эпоксиды линолевой кислоты , а именно вернолевую кислоту (лейкотоксины) и коронарную кислоту (изолейкотоксины) в соответствующие им диолы, которые являются высокотоксичными в животных моделях и, возможно, у людей (см. Верноловая кислота#Токсичность , Коронарная кислота#Токсичность и Растворимая эпоксидная гидролаза ). sEH также обладает активностью гепоксилин-эпоксидгидролазы, преобразуя биоактивные гепоксилины в их неактивные продукты триоксилины (см. ниже раздел «Гепоксилин-эпоксидгидролаза»).

ЭХ3

Человеческий EH3 — это недавно охарактеризованный белок с эпоксигидролазной активностью для метаболизма эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET) и верноловых кислот (лейкотоксинов) до соответствующих им диолов; в этих своих качествах они могут тем самым ограничивать клеточную сигнальную активность EET и способствовать токсичности лейкотоксинов. [2] [7] мРНК для EH3 наиболее сильно экспрессируется в легких, коже и тканях верхнего желудочно-кишечного тракта мышей. [7] Функция EH3 у людей, мышей или других млекопитающих еще не определена, хотя было подтверждено, что ген EH3 гиперметилирован на сайтах CpG в его промоторной области в ткани рака предстательной железы человека, особенно в тканях более поздних или морфологически основанных (т. е. по шкале Глисона ) более агрессивных видов рака; это говорит о том, что подавление гена EH3 из-за этого гиперметилирования может способствовать возникновению и/или прогрессированию рака предстательной железы. [8] Аналогичные гиперметилирования CpG-сайтов в промоторе гена EH3 были подтверждены для других видов рака. [9] Этот паттерн метилирования промотора, хотя еще не подтвержден, был также обнаружен в злокачественной меланоме человека . [10]

ЕН4

Ген EH4, EPHX4 , предположительно, кодирует эпоксидгидролазу, тесно связанную по аминокислотной последовательности и структуре с mEH, sEH и EH3. [7] Активность и функция EH4 пока не определены. [2]

Другие эпоксидные гидролазы

Гидролаза лейкотриена А4

Гидролаза лейкотриена А4 (LTA4H) действует в первую очередь, если не исключительно, для гидролиза лейкотриена А4 (LTA4, т.е. 5S,6S-оксидо-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -эйкозатететраеновая кислота; название ИЮПАК 4-{(2S,3S)-3-[(1E,3E,5Z,8Z)-1,3,5,8-тетрадекатетраен-1-ил]-2-оксиранил}бутановая кислота) до его диолового метаболита, лейкотриена B4 (LTB4, т.е. 5 S ,12 R -дигидрокси-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z -икозатетраеновая кислота; название ИЮПАК 5S,6Z,8E,10E,12R,14Z)-5,12-дигидрокси-6,8,10,14-икозатетраеновая кислота). LTB4 является важным рекрутером и активатором лейкоцитов, участвующих в посредничестве в воспалительных реакциях и заболеваниях. Фермент также обладает аминопептидазной активностью, разрушая, например, трипептид лейкоцитарного хемотаксического фактора , Pro-Gly-Pro (PGP); функция аминопептидазной активности LTA4AH неизвестна, но предполагается, что она участвует в ограничении воспалительных реакций, вызванных этим или другими пептидами, восприимчивыми к аминопептидазе. [11] [12] [13]

Холестерин-5,6-оксидгидролаза

(холестерин-эпоксидгидролаза или ChEH), находится в эндоплазматическом ретикулуме и в меньшей степени в плазматической мембране различных типов клеток, но наиболее сильно экспрессируется в печени. Фермент катализирует превращение некоторых 3-гидроксил-5,6-эпоксидов холестерина в их 3,5,6-тригидроксипродукты (см. Холестерин-5,6-оксидгидролаза ). [14] Функция ChEH неизвестна. [2]

Peg1/МЭСТ

Субстрат(ы) и физиологическая функция Peg1/MEST неизвестны; однако, белок может играть роль в развитии млекопитающих, а аномалии в его экспрессии его геном (PEG1/MEST), например, потеря геномного импринтинга , сверхэкспрессия или переключение промотора, были связаны с определенными типами рака и опухолей у людей, такими как инвазивный рак шейки матки, лейомиомы матки и рак молочной железы, легких и толстой кишки (см. MEST (ген) ). [2] [15] [16] [17]

Гепоксилин-эпоксидгидролаза

Гепоксилин-эпоксидгидролазу или гепоксилингидролазу в настоящее время лучше всего определить как ферментативную активность, которая преобразует биологически активные моногидроксиэпоксидные метаболиты арахидоновой кислоты гепоксилин A3 и гепоксилин B3 в по существу неактивные тригидроксипродукты — триоксилины. То есть гепоксилины A3 (8-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,9 E ,14 Z -эйкозатриеновая кислота) метаболизируются в триоксилины A3 (8,11,12-тригидрокси-5 Z ,9 E ,14 Z -эйкозатриеновые кислоты), а гепоксилины B3 (10-гидрокси-11,12-оксидо-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатриеновые кислоты) метаболизируются в триоксилины B3 (10,11,12-тригидрокси-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатриеновые кислоты). [18] Однако эта активность не была охарактеризована на уровне очищенного белка или гена [2] , и недавние исследования показывают, что sEH легко метаболизирует гепоксилин A3 в триоксилин A3 и что активность гепоксилин-эпоксидгидролазы обусловлена ​​sEH, по крайней мере, так как это обнаружено в печени мышей. [18] [19]

Микобактерии туберкулеза

Mycobacterium tuberculosis , возбудитель туберкулеза, экспрессирует по крайней мере шесть различных форм эпоксидгидролазы (формы AF). Структура эпоксидгидролазы B показывает, что фермент является мономером и содержит альфа/бета-гидролазную складку. Помимо предоставления информации о механизме фермента, эта гидролаза в настоящее время служит платформой для рационального дизайна лекарств с мощными ингибиторами. В частности, были разработаны ингибиторы на основе мочевины. Эти ингибиторы напрямую нацелены на каталитическую полость. Предполагается, что структура эпоксидгидролазы B может позволить дизайну лекарств ингибировать все другие гидролазы Mycobacterium tuberculosis , если они содержат аналогичные альфа/бета-складки. Структура гидролазы B содержит кэп-домен, который, как предполагается, регулирует активный сайт гидролазы. [1] Кроме того, Asp104, His333 и Asp302 образуют каталитическую триаду белка и имеют решающее значение для функционирования белка. В настоящее время другие структуры гидролазы Mycobacterium tuberculosis не решены. Продолжаются модельные исследования фармакологической восприимчивости этих эпоксидгидролаз. [20]

Ссылки

  1. ^ ab PDB : 2E3J ​; Biswal BK, Morisseau C, Garen G, Cherney MM, Garen C, Niu C, Hammock BD, James MN (сентябрь 2008 г.). «Молекулярная структура эпоксидгидролазы B из Mycobacterium tuberculosis и ее комплекса с ингибитором на основе мочевины». Журнал молекулярной биологии . 381 (4): 897– 912. doi :10.1016/j.jmb.2008.06.030. PMC  2866126 . PMID  18585390.; визуализировано с помощью PyMOL
  2. ^ abcdefg Morisseau C (январь 2013 г.). «Роль эпоксидгидролаз в метаболизме липидов». Biochimie . 95 (1): 91– 5. doi :10.1016/j.biochi.2012.06.011. PMC 3495083 . PMID  22722082. 
  3. ^ abc El-Sherbeni AA, El-Kadi AO (ноябрь 2014 г.). «Роль эпоксидгидролаз в здоровье и болезни». Архив токсикологии . 88 (11): 2013– 32. doi :10.1007/s00204-014-1371-y. PMID  25248500. S2CID  16885502.
  4. ^ Вацлавикова Р., Хьюз DJ, Соучек П. (октябрь 2015 г.). «Микросомальная эпоксидгидролаза 1 (EPHX1): ген, структура, функции и роль в заболеваниях человека». Джин . 571 (1): 1–8 . doi :10.1016/j.gene.2015.07.071. ПМЦ 4544754 . ПМИД  26216302. 
  5. ^ Bellien J, Joannides R (март 2013 г.). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и заболеваниях человека». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 61 (3): 188–96 . doi :10.1097/FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468. S2CID  42452896.
  6. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (май 2016). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная цель для метаболических заболеваний». Журнал диабета . 8 (3): 305–13 . doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID  26621325.
  7. ^ abc Decker M, Adamska M, Cronin A, Di Giallonardo F, Burgener J, Marowsky A, Falck JR , Morisseau C, Hammock BD, Gruzdev A, Zeldin DC, Arand M (октябрь 2012 г.). "EH3 (ABHD9): первый член нового семейства эпоксидгидролаз с высокой активностью для эпоксидов жирных кислот". Journal of Lipid Research . 53 (10): 2038– 45. doi : 10.1194/jlr.M024448 . PMC 3435537. PMID  22798687 . 
  8. ^ Стотт-Миллер М., Чжао С., Райт Дж. Л., Колб С., Бибикова М., Клотцле Б., Острандер Е. А., Фань Дж. Б., Фэн З., Стэнфорд Дж. Л. (июль 2014 г.). «Валидационное исследование генов с гиперметилированными промоторными областями, связанными с рецидивом рака простаты». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 23 (7): 1331– 9. doi :10.1158/1055-9965.EPI-13-1000. PMC 4082437. PMID  24718283 . 
  9. ^ Oster B, Thorsen K, Lamy P, Wojdacz TK, Hansen LL, Birkenkamp-Demtröder K, Sørensen KD, Laurberg S, Orntoft TF, Andersen CL (декабрь 2011 г.). «Идентификация и валидация высокочастотного гиперметилирования CpG-островков при колоректальных аденомах и карциномах». International Journal of Cancer . 129 (12): 2855– 66. doi : 10.1002/ijc.25951 . PMID  21400501. S2CID  35078536.
  10. ^ Furuta J, Nobeyama Y, Umebayashi Y, Otsuka F, Kikuchi K, Ushijima T (июнь 2006 г.). «Подавление пероксиредоксина 2 и аберрантное метилирование 33 CpG-островков в предполагаемых промоторных регионах злокачественных меланом человека». Cancer Research . 66 (12): 6080– 6. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0157 . PMID  16778180.
  11. ^ Paige M, Wang K, Burdick M, Park S, Cha J, Jeffery E, Sherman N, Shim YM (июнь 2014 г.). «Роль лейкотриеновой гидролазы A4 аминопептидазы в патогенезе эмфиземы». Журнал иммунологии . 192 (11): 5059– 68. doi :10.4049/jimmunol.1400452. PMC 4083682. PMID  24771855 . 
  12. ^ Appiah-Kubi P, Soliman ME (январь 2016 г.). «Двойной противовоспалительный и селективный механизм ингибирования гидролазы/аминопептидазы лейкотриена А4: выводы из сравнительной молекулярной динамики и анализа свободной энергии связывания». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (11): 2418– 2433. doi : 10.1080/07391102.2015.1117991. PMID  26555301. S2CID  19117041.
  13. ^ Calışkan B, Banoglu E (январь 2013 г.). «Обзор последних подходов к открытию лекарств для ингибиторов гидролазы лейкотриена А4 нового поколения». Мнение экспертов по открытию лекарств . 8 (1): 49– 63. doi :10.1517/17460441.2013.735228. PMID  23095029. S2CID  19151713.
  14. ^ Fretland AJ, Omiecinski CJ (декабрь 2000 г.). «Эпоксидгидролазы: биохимия и молекулярная биология». Химико-биологические взаимодействия . 129 ( 1– 2): 41– 59. Bibcode :2000CBI...129...41F. CiteSeerX 10.1.1.462.3157 . doi :10.1016/s0009-2797(00)00197-6. ​​PMID  11154734. 
  15. ^ Pedersen IS, Dervan P, McGoldrick A, Harrison M, Ponchel F, Speirs V , Isaacs JD, Gorey T, McCann A (2002). «Переключение промотора: новый механизм, вызывающий биаллельную экспрессию PEG1/MEST при инвазивном раке груди». Human Molecular Genetics . 11 (12): 1449–53 . doi : 10.1093/hmg/11.12.1449 . PMID  12023987.
  16. ^ Moon YS, Park SK, Kim HT, Lee TS, Kim JH, Choi YS (2010). «Импринтинг и статус экспрессии изоформ 1 и 2 гена PEG1/MEST при лейомиоме матки». Gynecologic and Obstetric Investigation . 70 (2): 120– 5. doi :10.1159/000301555. PMID  20339302. S2CID  33234162.
  17. ^ Видал AC, Генри NM, Мерфи SK, Онеко O, Най M, Бартлетт JA, Оверкэш F, Хуан Z, Ван F, Млэй P, Обуре J, Смит J, Васкес B, Свай B, Эрнандес B, Хойо C (март 2014 г.). "PEG1/MEST и метилирование ДНК IGF2 при CIN и раке шейки матки". Клиническая и трансляционная онкология . 16 (3): 266– 72. doi :10.1007/s12094-013-1067-4. PMC 3924020. PMID  23775149 . 
  18. ^ ab Thompson RD (март 1968). «Внеротовые блокады нервов». Anesthesia Progress . 15 (3): 65– 8. PMC 2235474. PMID  5240838. 
  19. ^ Кронин А., Деккер М., Аранд М. (апрель 2011 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза млекопитающих идентична гепоксилингидролазе печени». Журнал исследований липидов . 52 (4): 712– 9. doi : 10.1194/jlr.M009639 . PMC 3284163. PMID  21217101 . 
  20. ^ Selvan A, Anishetty S (октябрь 2015 г.). «Полости создают потенциальную заднюю дверь в эпоксидгидролазе Rv1938 из исследования молекулярной динамики Mycobacterium tuberculosis-A». Computational Biology and Chemistry . 58 : 222–30 . doi :10.1016/j.compbiolchem.2015.07.008. PMID  26256802.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epoxide_hydrolase&oldid=1247157969"