Пептидилпролилизомераза А

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ППИА
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPPIA , CYPA, CYPH, HEL-S-69p, пептидилпролилизомераза A
Внешние идентификаторыОМИМ : 123840; МГИ : 97749; гомологен : 134504; GeneCards : PPIA; OMA :PPIA – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5478

268373

Ансамбль

ENSG00000196262

ENSMUSG00000071866

UniProt

Р62937

Р17742

РефСек (мРНК)

НМ_203431
НМ_001300981
НМ_021130
НМ_203430

NM_008907

RefSeq (белок)

NP_001287910
NP_066953

NP_032933

Местоположение (UCSC)Хр 7: 44,8 – 44,82 Мбн/д
Поиск в PubMed[2][3]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Пептидилпролилизомераза А (PPIA), также известная как циклофилин А (CypA) или ротамаза А, представляет собой фермент , который у людей кодируется геном PPIA на хромосоме 7. [4] [5] [6] Как член семейства пептидилпролилцис-транс-изомеразы (PPIase), этот белок катализирует цис-транс -изомеризацию пролинимидных пептидных связей , что позволяет ему регулировать многие биологические процессы, включая внутриклеточную сигнализацию , транскрипцию , воспаление и апоптоз . [4] [7] [ 8] [9] [10] Благодаря своим различным функциям PPIA участвует в широком спектре воспалительных заболеваний , включая атеросклероз и артрит , а также вирусные инфекции . [8] [9] [10]

Структура

PPIA — это цитозольный белок массой 18 кДа, состоящий из 165 аминокислот . [11] Как и другие циклофилины , PPIA образует структуру β-ствола с гидрофобным ядром. Этот β-ствол состоит из восьми антипараллельных β-нитей и увенчан двумя α-спиралями сверху и снизу. [7] [11] [12] Кроме того, β-повороты и петли в нитях способствуют гибкости ствола. [12] Его активный центр — гидрофобный карман, который связывает пептиды, содержащие пролин. Циклоспорин может связывать этот карман, чтобы ингибировать ферментативную активность белка. [7]

Функция

Этот ген кодирует член семейства пептидил-пролил цис-транс-изомеразы ( PPIase ). PPIase катализируют цис-транс-изомеризацию пролинимидных пептидных связей в олигопептидах и ускоряют сворачивание белков . [4] [11] Как правило, PPIases встречаются во всех эубактериях и эукариотах , а также в нескольких архебактериях , и, таким образом, являются высококонсервативными. [7] [10] Из 18 известных человеческих циклофилинов PPIA является наиболее широко экспрессируемым изоферментом. [10] В частности, PPIA преимущественно экспрессируется в ядре и цитоплазме клетки, где он участвует во внутриклеточной сигнализации, транспорте белков и регуляции транскрипции. [7] [8] [9] [10] [11] В гемопоэтических клетках субклеточная локализация PPIA от ядра до цитоплазмы наблюдалась во время c-Jun N-терминальной киназы - и сериновой протеазы -зависимого разрушения микротрубочек. Эта локализация коррелировала с остановкой G2/M, указывая на то, что функция белка PPIase может регулироваться динамикой микротрубочек во время клеточного цикла. [11] PPIA также был связан с митохондриями . [13]

Более того, фермент участвует в воспалительных и апоптотических процессах во внеклеточных условиях. В присутствии активных форм кислорода (ROS) сосудистые гладкомышечные клетки (VSMC), моноциты/макрофаги и эндотелиальные клетки (EC) секретируют PPIA, чтобы вызвать воспалительную реакцию и смягчить повреждение тканей. [8] [9] [11] [14] PPIA также может активировать сигнализацию Akt и NF-κB , что приводит к повышению регуляции Bcl-2 , антиапоптотического белка, и таким образом предотвращать апоптоз в EC в ответ на окислительный стресс . [9] PPIA также может регулировать сигнальные пути ERK1/2 , JNK , p38 киназы , Akt и IκB посредством активации рецептора CD147 . [11] Опосредованная PPIA активация путей ERK, JNK и p38 киназы также способствует ангиогенезу . [11] Кроме того, PPIA индуцирует миграцию и пролиферацию клеток в гладких мышцах. [8] В случае Т-клеток PPIA регулирует специфическую для Т-клеток тирозинкиназу ITK при стимуляции рецепторов Т-клеток. [10]

Клиническое значение

Белок PPIA является важным компонентом апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время повреждения клетки (например, ишемически-реперфузионного повреждения во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов при раке апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая усадку клетки, блеббинг плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра . За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительную реакцию. [15] Это режим гибели клетки, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «некроз усадки», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, ограниченных плазматической мембраной, которые содержат ядерные и/или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками являются митохондриальный отек, разрушение плазматической мембраны и клеточный распад. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль в эмбриональном развитии как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.

Как провоспалительный цитокин, PPIA активно участвует в острых и хронических воспалительных заболеваниях, включая сепсис , атеросклероз и ревматоидный артрит . [8] [9] [10] Таким образом, терапевтическое воздействие на PPIA с помощью селективных ингибиторов может оказаться эффективным в борьбе с такими воспалительными заболеваниями и симптомами. [9] [10] Корреляция между уровнями PPIA в плазме и симптомами гипергликемии также способствует использованию PPIA в качестве биомаркера диабета и сосудистых заболеваний. [8]

Кроме того, PPIA участвует в церебральной гипоксии - ишемии , способствуя ядерному транспорту AIF , проапоптотического фактора, в нейронах. [10] Для поддержания целостности гематоэнцефалического барьера и смягчения повреждения мозга PPIA помогает рекрутировать циркулирующие моноциты и стимулирует пути выживания и роста. [8] В сердечных миогенных клетках было обнаружено, что циклофилины активируются тепловым шоком и гипоксией-реоксигенацией, а также образуют комплекс с белками теплового шока . Таким образом, циклофилины могут функционировать в кардиопротекции во время ишемии- реперфузионного повреждения .

В настоящее время экспрессия PPIA тесно связана с патогенезом рака, но конкретные механизмы еще предстоит выяснить. [11] [14] Повышенная экспрессия PPIA связана с гепатоцеллюлярной карциномой , раком легких , аденокарциномой поджелудочной железы , карциномой эндометрия , плоскоклеточным раком пищевода и меланомой . [11] [13]

Белок также может взаимодействовать с несколькими белками ВИЧ , включая p55 gag, Vpr и капсидный белок, и, как было показано, необходим для образования инфекционных вирионов ВИЧ . [4] [16] В результате PPIA способствует возникновению вирусных заболеваний, таких как СПИД , гепатит С , корь и грипп А. [ 10]

Взаимодействия

Было показано, что пептидилпролилизомераза А взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000196262 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ abcd "Ген Entrez: PPIA пептидилпролилизомераза A (циклофилин A)".
  5. ^ Haendler B, Hofer E (июль 1990). «Характеристика гена циклофилина человека и связанных с ним обработанных псевдогенов». European Journal of Biochemistry . 190 (3): 477–82. doi :10.1111/j.1432-1033.1990.tb15598.x. PMID  2197089.
  6. ^ Holzman TF, Egan DA, Edalji R, Simmer RL, Helfrich R, Taylor A, Burres NS (февраль 1991 г.). «Предварительная характеристика клонированной нейтральной изоэлектрической формы человеческой пептидилпролилизомеразы циклофилина». Журнал биологической химии . 266 (4): 2474–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52268-7 . PMID  1989998.
  7. ^ abcde Kazui T, Inoue N, Yamada O, Komatsu S (январь 1992). «Избирательная церебральная перфузия во время операции по поводу аневризм дуги аорты: переоценка». Анналы торакальной хирургии . 53 (1): 109–14. doi : 10.1016/0003-4975(92)90767-x . PMID  1530810.
  8. ^ abcdefghi Ramachandran S, Venugopal A, Kutty VR, AV, GD, Chitrasree V, Mullassari A, Pratapchandran NS, Santosh KR, Pillai MR, Kartha CC (7 февраля 2014 г.). «Уровень циклофилина А в плазме повышен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предполагает наличие сосудистого заболевания». Cardiovascular Diabetology . 13 : 38. doi : 10.1186/1475-2840-13-38 . PMC 3922405 . PMID  24502618. 
  9. ^ abcdefg Вэй Ю, Цзиньчуань Ю, И Л, Цзюнь В, Чжунцюнь В, Цуйпин В (июнь 2013 г.). «Антиапоптотическая и проапоптотическая передача сигналов циклофилина А в эндотелиальных клетках». Воспаление . 36 (3): 567–72. дои : 10.1007/s10753-012-9578-7. PMID  23180369. S2CID  24968009.
  10. ^ abcdefghijkl Хоффманн Х, Шиене-Фишер К (июль 2014). «Функциональные аспекты внеклеточных циклофилинов». Биологическая химия . 395 (7–8): 721–35. doi :10.1515/hsz-2014-0125. PMID  24713575. S2CID  32395688.
  11. ^ abcdefghijk Obchoei S, Wongkhan S, Wongkham C, Li M, Yao Q, Chen C (ноябрь 2009 г.). «Циклофилин А: потенциальные функции и терапевтическая мишень для лечения рака у человека». Medical Science Monitor . 15 (11): RA221–32. PMID  19865066.
  12. ^ ab Wang T, Yun CH, Gu SY, Chang WR, Liang DC (август 2005 г.). "1.88 Кристаллическая структура домена C hCyP33: новый домен пептидил-пролил цис-транс-изомеразы". Biochemical and Biophysical Research Communications . 333 (3): 845–9. doi :10.1016/j.bbrc.2005.06.006. PMID  15963461.
  13. ^ ab Ye Y, Huang A, Huang C, Liu J, Wang B, Lin K, Chen Q, Zeng Y, Chen H, Tao X, Wei G, Wu Y (2013). "Сравнительный митохондриальный протеомный анализ гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов". Proteomics – Clinical Applications . 7 (5–6): 403–15. doi :10.1002/prca.201100103. PMID  23589362. S2CID  5906425.
  14. ^ ab Yao Q, Li M, Yang H, Chai H, Fisher W, Chen C (март 2005 г.). «Роли циклофилинов при раке и других системах органов». World Journal of Surgery . 29 (3): 276–80. doi :10.1007/s00268-004-7812-7. PMID  15706440. S2CID  11678319.
  15. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–57. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027  . 
  16. ^ Агарвал, ПК (август 2004 г.). «Цис/транс-изомеризация в капсидном белке ВИЧ-1, катализируемая циклофилином А: выводы из вычислительных и теоретических исследований». Белки . 56 (3): 449–63. doi :10.1002/prot.20135. PMID  15229879. S2CID  19907859.
  17. ^ Brazin KN, Mallis RJ, Fulton DB, Andreotti AH (февраль 2002 г.). «Регулирование тирозинкиназы Itk пептидилпролилизомеразой циклофилином A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 1899–904. Bibcode : 2002PNAS...99.1899B. doi : 10.1073/pnas.042529199 . PMC 122291. PMID  11830645 . 

Дальнейшее чтение

  • Franke EK, Luban J (1995). "Циклофилин и Gag в репликации и патогенезе ВИЧ-1" . Активация клеток и апоптоз при ВИЧ-инфекции . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 374. Springer. С. 217–28. doi :10.1007/978-1-4615-1995-9_19. ISBN 978-0-306-45063-1. PMID  7572395.
  • Сокольская Е., Любан Дж. (август 2006 г.). «Циклофилин, TRIM5 и врожденный иммунитет к ВИЧ-1». Current Opinion in Microbiology . 9 (4): 404–8. doi :10.1016/j.mib.2006.06.011. PMID  16815734.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Пептидилпролил_изомераза_A&oldid=1223737696"