Циклопамин
Циклопамин
Имена
Название ИЮПАК
17,23β-Эпоксивератраман-3β-ол
Систематическое название ИЮПАК
(2′ R ,3 S ,3′ R ,3′a S ,6′ S ,6a S ,6b S ,7′a R ,11a S ,11b R )-3′,6′,10,11b-Тетраметил-1,2,3,3′a,4,4′,5′,6,6′,6a,6b,7,7′,7′a,8,11,11a,11b-октадекагидро-3′ H -спиро[бензо[ a ]флуорен-9,2′-фуро[3,2- b ]пиридин]-3-ол
Другие имена
• 11-Дезоксоджервин
• (3β,23 R )-17,23-Эпоксивератраман-3-ол
Идентификаторы
  • 4449-51-8 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChEMBL
  • ChEMBL254129 проверятьИ
ChemSpider
  • 391275 проверятьИ
Информационная карта ECHA100.156.363
CID PubChem
  • 442972
УНИИ
  • ZH658AJ192 проверятьИ
  • DTXSID6043709
  • ИнЧИ=1S/C27H41NO2/c1-15-11-24-25(28-14-15)17(3)27(30-24)10-8-20-21-6-5-18-12-19( 29)7-9-26(18,4)23(21)1 3-22(20)16(27)2/h5,15,17,19-21,23-25,28-29H,6-14H2,1-4H3/t15-,17+,19-,20-, 21-,23-,24+,25-,26-,27-/м0/с1 проверятьИ
    Ключ: QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N проверятьИ
  • ИнЧИ=1/C27H41NO2/c1-15-11-24-25(28-14-15)17(3)27(30-24)10-8-20-21-6-5-18-12-19( 29)7-9-26(18,4)23(21)1 3-22(20)16(27)2/h5,15,17,19-21,23-25,28-29H,6-14H2,1-4H3/t15-,17+,19-,20-, 21-,23-,24+,25-,26-,27-/м0/с1
    Ключ: QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTBZ
  • С[С@Н]1С[С@@Н]2[С@Н]([С@Н]([С@]3(O2)CC[С@Н]4[С@@Н]5CC=С6С[С@Н](CC[С@@]6([С@Н]5CC4=С3С)С)О)С)NC1
Характеристики
С27Н41Н2​​​​​​
Молярная масса411,630  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
проверятьИ проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Циклопамин (11-дезоксоджервин) — это встречающийся в природе стероидный алкалоид . Это тератогенный компонент кукурузной лилии ( Veratrum californicum ), который при употреблении во время беременности, как было показано, вызывает врожденные дефекты, включая развитие одного глаза ( циклопия ) у потомства. [1] Молекула была названа в честь этого эффекта, который первоначально наблюдался фермерами-овцеводами из Айдахо в 1957 году после того, как их стада родили циклопических ягнят. Затем потребовалось более десятилетия, чтобы определить кукурузную лилию как виновника. [2] Более поздние исследования показали, что различные режимы осадков изменили пастбищное поведение, что привело к большему количеству кукурузной лилии, потребляемой беременными овцами. [3] Циклопамин прерывает сигнальный путь звукового ежа , играющий важную роль в раннем развитии, в конечном итоге вызывая врожденные дефекты.

Открытие и наименование

В 1957 году владельцы овцеводческих ранчо в Айдахо обратились в Министерство сельского хозяйства США (USDA) после того, как их овцы родили ягнят с фатальной единичной деформацией глаза. Собрав местную флору и скармливая ее мышам, ученые USDA изо всех сил пытались воссоздать циклопию . После десятилетия проб и ошибок они наткнулись на дикие кукурузные лилии и посоветовали владельцам ранчо избегать кукурузных лилий. Циклопамин был обнаружен как один из трех стероидных алкалоидов, выделенных из Veratrum californicum , и был назван в честь его воздействия на эмбрионы овец. Четыре десятилетия спустя группа под руководством профессора Филиппа Бичи связала эффект циклопамина с геном sonic hedgehog. Циклопия была вызвана путем подавления гена sonic hedgehog, что позволяет предположить, что циклопамин действовал через аналогичный механизм. [2]

Голова ягненка, рожденного овцой, съевшей Veratrum californicum (калифорнийскую кукурузную лилию). Циклопия вызывается циклопамином и другими тератогенными алкалоидами, присутствующими в этом растении.

Источник и структура

Циклопамин состоит из шести колец, включая C -nor -D-гомостероидный остов, связанный с октагидрофуро[3,2- b ]пиридиновой системой через спироцентр. Молекула содержит десять хиральных центров, шесть из которых находятся в кольцевых соединениях.

Было обнаружено, что виды Veratrum содержат пять родственных семейств алкалоидов: (1) соланидиновые алкалоиды, (2) веразиновые алкалоиды, (3) вератраминовые алкалоиды , ( 4 ) джервиновые алкалоиды и (5) цеваниновые алкалоиды, каждое из которых имеет холестерин в качестве общего предшественника.

В своем предполагаемом биосинтезе циклопамин имеет предшественника соланидина. Это было определено в ходе первоначальных исследований, в ходе которых были выделены алкалоиды из Veratrum californium и введены эмбриональным овцам.

Учитывая его образование in vivo , обработка циклопамина разбавленной соляной кислотой (0,5%) при 38 °C приводит к образованию вератрамина [4] - условия, аналогичные условиям желудочной кислоты. [5] Вератрамин очень токсичен, действуя через возбуждение центральной нервной системы, вызывая судороги - подобно серотонину . [6] Предполагается, что механизм образования вератрамина из циклопамина происходит через расщепление спироциклической углерод-кислородной связи в кольце ТГФ, что через элиминирование приводит к образованию двойной связи. Благодаря сильной движущей силе, обеспечиваемой ароматизацией, в конечном итоге образуется бензольное кольцо.

Более поздние исследования также продемонстрировали, что джервин может быть разложен до циклопамина посредством восстановления Вольфа-Кишнера , что послужило доказательством структуры циклопамина. [6]

Предложенный механизм образования вератрамина из циклопамина в кислых условиях. [4]

Механизм

Циклопамин влияет на эмбриональное развитие, прерывая сигнальный путь Sonic Hedgehog (Shh).

В здоровом развитии ген Shh кодирует белки Shh. Эти белки имеют высокое сродство к поверхностному мембранному белку patched . При связывании белки Shh ингибируют patched. При ингибировании белка patch другой поверхностный мембранный белок smoothened может сигнализировать о дальнейших каскадах, которые влияют на развитие.

Циклопамин имеет высокое сродство к smoothened – и при связывании подавляет сигнал. Несмотря на то, что Shh может подавлять Patched, Smoothened не может передавать сигнал в присутствии циклопамина, и, таким образом, путь прерывается. [2]

Эмбриологический

Циклопамин вызывает самую сложную форму голопрозэнцефалии . Поскольку он блокирует сигнализацию Shh, эмбриональный мозг больше не делится на доли (становится алобарной). Таким образом, развивается только один оптический путь, отсюда и циклопический (единственный) глаз. Более того, это заболевание смертельно и в настоящее время неизлечимо. [7]

На этом рисунке здоровый мозг (слева) имеет две доли, тогда как мозг, развитие которого нарушено из-за воздействия циклопамина (справа), имеет тяжелую форму голопрозэнцефалии и является алобарным (не имеет долей).

Можно представить, что одна половина здорового мозга не делится, а вместо этого разрастается и становится похожей на алобарный мозг. Это происходит в случаях отравления циклопамином. Этот порок развития всегда фатален, и стоит отметить, что существуют менее серьезные случаи голопрозэнцефалии, которые не всегда фатальны. Однако эмбриональное отравление циклопамином вызывает самые экстремальные и, следовательно, фатальные случаи. [3]

Медицинский потенциал

Циклопамин в настоящее время исследуется как средство лечения базальноклеточной карциномы , медуллобластомы и рабдомиосаркомы (опухоли, обычно возникающие из-за чрезмерной активности Shh), [8] глиобластомы , а также как средство лечения множественной миеломы . Исследования эпителиальных раков показали, что опухолевые клетки секретируют лиганд Shh для подачи сигнала о продукции соседних факторов роста стромальными клетками , что приводит к ангиогенезу , пролиферации опухолевых клеток и выживанию опухолевых клеток. [3] [6]

Имея это в виду, можно представить себе циклопамин как способ ослабления механизма рака. Однако, хотя циклопамин и был продемонстрирован для подавления роста опухоли в моделях ксенотрансплантатов у мышей, он так и не достиг терапевтического потенциала, поскольку вызывал множество побочных эффектов, включая потерю веса, обезвоживание и смерть в моделях у мышей. [6] [3]

Два функциональных аналога циклопамина были одобрены FDA: висмодегиб в 2012 году и сонидегиб в 2015 году. Висмодегиб был первым препаратом пути Shh, одобренным для лечения рака. [9]

Висмодегиб был разработан для учета водородных связей с рецептором Smoothened и для преодоления проблем растворимости циклопамина (за счет включения атома хлора). Водородные связи образуются в двух местах: как донор на остатке тирозина и как акцептор на остатке аргинина. В то время как группа, принимающая водородную связь, более действенна, наличие обоих обеспечивает более прочное связывание. [9]

Структурные сходства и различия между циклопамином и висмодегибом (препарат, полученный из циклопамина). Оба прерывают сигнализацию sonic hedgehog; однако висмодегиб более растворим и является одобренным FDA препаратом. Трехмерная структура представляет собой изображение связывания циклопамина в рецепторе Smoothened, которое было бы обнаружено с помощью кристаллизации и рентгеновской кристаллографии. [3] Существуют две основные водородные связи, которые стабилизируют это взаимодействие: одна, в которой остаток тирозина действует как донор водородной связи, и одна, в которой аргинин действует как акцептор водородной связи. Главное различие между висмодегибом и циклопамином заключается в том, что пиридиновый азот висмодегиба является более эффективным акцептором протонов, чем кислород кольца ТГФ в циклопамин. Из-за этого висмодегиб имеет более высокое сродство к рецептору.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Чен, Джеймс К. (2016). «Я смотрю только на овец: открытие циклопамина и разработка лекарств, нацеленных на путь Hedgehog». Natural Product Reports . 33 (5): 595– 601. doi : 10.1039/C5NP00153F. ISSN  0265-0568. PMC 4856577.  PMID 26787175  .
  2. ^ abc "Странный случай овцы-циклопа - Тьен Нгуен". TED-Ed . Получено 27.04.2018 .
  3. ^ abcde Heretsch P, Tzagkaroulaki L, Giannis A (май 2010 г.). «Циклопамин и сигнализация hedgehog: химия, биология, медицинские перспективы». Angewandte Chemie . 49 (20): 3418– 27. doi :10.1002/anie.200906967. PMID  20429080.
  4. ^ ab Keeler, Richard F. (май 1969). "Токсичные и тератогенные алкалоиды растений западного диапазона". Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 17 (3): 473– 482. doi :10.1021/jf60163a012. ISSN  0021-8561.
  5. ^ "Роль HCL в функции и здоровье желудка | Клиническое образование". 2011-01-20 . Получено 2023-10-14 .
  6. ^ abcd Римкус TK, Карпентер RL, Касем S, Чан M, Ло HW (февраль 2016 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Sonic Hedgehog: обзор ингибиторов Smoothened и GLI». Раковые заболевания . 8 (2): 22. doi : 10.3390/cancers8020022 . PMC 4773745. PMID  26891329 . 
  7. ^ Хайтам Нафади (2015-09-13). "Врожденные пороки развития мозга". Slideshare . Архивировано из оригинала 2018-04-25 . Получено 2018-05-09 .
  8. ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (август 2000 г.). «Эффекты онкогенных мутаций в Smoothened и Patched могут быть отменены циклопамином». Nature . 406 (6799): 1005– 9. Bibcode :2000Natur.406.1005T. doi :10.1038/35023008. PMID  10984056. S2CID  4313790.
  9. ^ ab Доктор Сазерлин, Дэн (2017). «Открытие висмодегиба в борьбе с раком кожи: первый одобренный ингибитор пути Hedgehog» (PDF) . Американское химическое общество .

Дальнейшее чтение

  • Alam MM, Sohoni S, Kalainayakan SP, Garrossian M, Zhang L (февраль 2016 г.). «Циклопамина тартрат, ингибитор сигнализации Hedgehog, сильно влияет на митохондриальную функцию и подавляет аэробное дыхание в клетках рака легких». BMC Cancer . 16 (1): 150. doi : 10.1186/s12885-016-2200-x . PMC  4766751 . PMID  26911235.
  • Лекарство от рака стало причиной рождения Циклопа?, Wired News
  • Бар Э.Э., Чаудри А., Лин А., Фан Х, Шрек К., Мацуи В., Пиччирильо С., Вескови А.Л., ДиМеко Ф., Оливи А., Эберхарт К.Г. (октябрь 2007 г.). «Ингибирование пути ежа, опосредованное циклопамином, истощает стволоподобные раковые клетки при глиобластоме». Стволовые клетки . 25 (10): 2524–33 . doi :10.1634/stemcells.2007-0166. ПМК  2610257 . ПМИД  17628016.
    • «Экспериментальный противораковый препарат убивает стволовые клетки опухоли мозга». ScienceDaily (пресс-релиз). 31 августа 2007 г.
  • Tabs S, Avci O (2004). «Индукция дифференциации и апоптоза опухолевых клеток in vivo с эффективностью и селективностью». Европейский журнал дерматологии . 14 (2): 96–102 . PMID  15196999.
  • Таш С, Авджи О (2004). «Быстрое устранение псориатических поражений кожи, вызванных местным циклопамином. Предварительное исследование, подтверждающее концепцию». Дерматология . 209 (2): 126– 31. doi : 10.1159/000079596. PMID  15316166. S2CID  28753644.
  • Zhang J, Garrossian M, Gardner D, Garrossian A, Chang YT, Kim YK, Chang CW (февраль 2008 г.). «Синтез и исследования противораковой активности производных циклопамина». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (4): 1359– 63. doi :10.1016/j.bmcl.2008.01.017. PMID  18221872.
  • Fan Q, Gu D, He M, Liu H, Sheng T, Xie G, Li CX, Zhang X, Wainwright B, Garrossian A, Garrossian M, Gardner D, Xie J (июль 2011 г.). «Уменьшение опухоли тартратом циклопамина путем ингибирования сигнализации hedgehog». Chinese Journal of Cancer . 30 (7): 472– 81. doi :10.5732/cjc.011.10157. PMC  4013422. PMID  21718593 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Циклопамин&oldid=1226729320"