Циклинзависимая киназа 2
Protein-coding gene in the species Homo sapiens

CDK2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCDK2 , циклинзависимая киназа 2, A630093N05Rik, CDKN2, p33(CDK2), циклинзависимая киназа 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 116953; МГИ : 104772; гомологен : 74409; Генные карты : CDK2; OMA :CDK2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1017

12566

Ансамбль

ENSG00000123374

ENSMUSG00000025358

UniProt

Р24941

Р97377

РефСек (мРНК)

НМ_001290230
НМ_001798
НМ_052827

NM_016756
NM_183417

RefSeq (белок)

НП_001277159
НП_001789
НП_439892

NP_058036
NP_904326

Местоположение (UCSC)Хр 12: 55.97 – 55.97 МбХр 10: 128.53 – 128.54 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Циклин-зависимая киназа 2 , также известная как протеинкиназа клеточного деления 2 , или Cdk2, является ферментом , который у людей кодируется геном CDK2 . [5] [6] Белок , кодируемый этим геном, является членом семейства циклин -зависимых киназ Ser/Thr протеинкиназ . Эта протеинкиназа очень похожа на генные продукты S. cerevisiae cdc28 и S. pombe cdc2, также известного у людей как Cdk1 . Это каталитическая субъединица комплекса циклин-зависимой киназы , активность которой ограничена фазой G1-S клеточного цикла , где клетки вырабатывают белки, необходимые для митоза, и реплицируют свою ДНК. Этот белок ассоциируется с регуляторными субъединицами комплекса, включая циклин E или A , и регулируется ими . Циклин E связывает Cdk2 фазы G1, который необходим для перехода из фазы G1 в фазу S, в то время как связывание с циклином A необходимо для прохождения фазы S. [7] Его активность также регулируется фосфорилированием . Сообщалось о множественных альтернативно сплайсированных вариантах и ​​множественных сайтах инициации транскрипции этого гена. [8] Роль этого белка в переходе G1-S недавно была поставлена ​​под сомнение, поскольку сообщалось, что клетки, лишенные Cdk2, не испытывают проблем во время этого перехода. [9]

Незаменимость в нормально функционирующих тканях

Первоначальные эксперименты на основе клеточной культуры продемонстрировали остановку клеточного цикла при переходе G1-S в результате делеции Cdk2. [10] Более поздние эксперименты показали, что делеции Cdk2 удлиняют фазу G 1 клеточного цикла в фибробластах эмбрионов мышей. Однако они все равно вступают в фазу S после этого периода и способны завершать оставшиеся фазы клеточного цикла. [11] Когда Cdk2 удаляют у мышей, животные остаются жизнеспособными, несмотря на уменьшение размера тела. Однако мейотическая функция как у самцов, так и у самок мышей подавляется. Это говорит о том, что Cdk2 не является необходимым для клеточного цикла здоровых клеток, но необходим для мейоза и размножения. [10] Клетки у мышей с нокаутом Cdk2, вероятно, подвергаются меньшему количеству делений, что способствует уменьшению размера тела. Зародышевые клетки также прекращают делиться в профазе мейоза, что приводит к репродуктивной стерильности. [11] Сейчас считается, что Cdk1 компенсирует многие аспекты делеции Cdk2, за исключением мейотической функции. [10]

Механизм активации

Циклинзависимая киназа 2 структурирована в две доли. Доля, начинающаяся с N-конца (N-доля), содержит много бета-слоев, в то время как доля C-конца (C-доля) богата альфа-спиралями. [7] Cdk2 способен связываться со многими различными циклинами, включая циклины A, B, E и, возможно, C. [10] Недавние исследования показывают, что Cdk2 связывается преимущественно с циклинами A и E, тогда как Cdk1 предпочитает циклины A и B. [12]

Cdk2 (синий) и его связывающий партнер циклин А (красный).
Cdk2 (синий) и его связывающий партнер, циклин А (красный). [13]

Cdk2 становится активным, когда белок циклин (A или E) связывается с активным сайтом, расположенным между N- и C-долями киназы. Из-за расположения активного сайта циклины-партнеры взаимодействуют с обеими долями Cdk2. Cdk2 содержит важную альфа-спираль, расположенную в C-доле киназы, называемую C-спиралью или PSTAIRE-спиралью. Гидрофобные взаимодействия заставляют C-спираль связываться с другой спиралью в активирующем циклине. Активация вызывает конформационное изменение, при котором спираль вращается и перемещается ближе к N-доле. [ необходима цитата ] Это позволяет глутаминовой кислоте, расположенной в C-спирали, образовывать ионную пару с близлежащей боковой цепью лизина. Значение этого движения заключается в том, что оно переносит боковую цепь Glu 51, которая принадлежит к триаде остатков каталитического сайта, сохраняющихся во всех эукариотических киназах, в каталитический сайт. Эта триада (Lys 33, Glu 51 и Asp 145) участвует в ориентации фосфата АТФ и координации магния и считается критически важной для катализа. Это конформационное изменение также перемещает активационную петлю в C-долю, открывая сайт связывания АТФ, теперь доступный для новых взаимодействий. Наконец, остаток треонина-160 экспонируется и фосфорилируется, поскольку сегмент активации C-доли смещается с каталитического сайта, а остаток треонина больше не имеет стерических препятствий. Фосфорилированный остаток треонина создает стабильность в конечной конформации фермента. Важно отметить, что на протяжении всего этого процесса активации циклины, связывающиеся с Cdk2, не претерпевают никаких конформационных изменений. [14] [7]

Cdk2 (синий) и его связывающий партнер циклин E (оранжевый). [15]

Роль в репликации ДНК

Успех процесса деления клеток зависит от точной регуляции процессов как на клеточном, так и на тканевом уровнях. Сложные взаимодействия между белками и ДНК внутри клетки позволяют геномной ДНК передаваться дочерним клеткам. Взаимодействия между клетками и белками внеклеточного матрикса позволяют новым клеткам включаться в существующие ткани. На клеточном уровне процесс контролируется различными уровнями циклин-зависимых киназ (Cdks) и их партнерами циклинами. Клетки используют различные контрольные точки как средство задержки прогрессирования клеточного цикла до тех пор, пока он не сможет исправить дефекты. [16]

Cdk2 активен во время фазы G 1 и S клеточного цикла и, следовательно, действует как контрольная точка фазы G 1 -S. Перед фазой G 1 уровни Cdk4 и Cdk6 увеличиваются вместе с циклином D. Это позволяет частично фосфорилировать Rb и частично активировать E2F в начале фазы G 1 , что способствует синтезу циклина E и повышению активности Cdk2. В конце фазы G 1 комплекс Cdk2/Cyclin E достигает максимальной активности и играет важную роль в инициации фазы S. [17] Другие белки, не являющиеся Cdk, также становятся активными во время перехода фазы G 1 -S . Например, белки ретинобластомы (Rb) и p27 фосфорилируются комплексами Cdk2 – циклин A/E, полностью дезактивируя их. [18] Это позволяет факторам транскрипции E2F экспрессировать гены, которые способствуют входу в фазу S, где ДНК реплицируется перед делением. [19] [20] [18] Кроме того, NPAT, известный субстрат комплекса Cdk2-Cyclin E, активирует транскрипцию гена гистона при фосфорилировании. [21] Это увеличивает синтез гистоновых белков (основной белковый компонент хроматина) и впоследствии поддерживает стадию репликации ДНК клеточного цикла. Наконец, в конце S-фазы убиквитиновая протеасома разрушает циклин E. [11]

Пролиферация раковых клеток

Хотя Cdk2 в основном необязателен в клеточном цикле нормально функционирующих клеток, он имеет решающее значение для аномальных процессов роста раковых клеток. Ген CCNE1 продуцирует циклин E, один из двух основных партнеров Cdk2 по связыванию белков. Повышенная экспрессия CCNE1 происходит во многих опухолевых клетках, в результате чего клетки становятся зависимыми от Cdk2 и циклина E. [12] Аномальная активность циклина E также наблюдается при раке груди, легких, толстой кишки, желудка и костей, а также при лейкемии и лимфоме. [17] Аналогично, аномальная экспрессия циклина A2 связана с хромосомной нестабильностью и пролиферацией опухоли, в то время как ингибирование приводит к снижению роста опухоли. [22] Таким образом, CDK2 и его партнеры по связыванию циклина представляют собой возможные терапевтические мишени для новых методов лечения рака. [12] Доклинические модели показали предварительный успех в ограничении роста опухоли, а также наблюдалось снижение побочных эффектов современных химиотерапевтических препаратов. [23] [24] [25]

Выявление селективных ингибиторов Cdk2 затруднено из-за чрезвычайного сходства между активными участками Cdk2 и другими Cdk, особенно Cdk1. [12] Cdk1 является единственной существенной циклинзависимой киназой в клеточном цикле, и ингибирование может привести к непреднамеренным побочным эффектам. [26] Большинство кандидатов на ингибиторы CDK2 нацелены на сайт связывания АТФ и могут быть разделены на два основных подкласса: тип I и тип II. Ингибиторы типа I конкурентно нацелены на сайт связывания АТФ в его активном состоянии. Ингибиторы типа II нацелены на CDK2 в его несвязанном состоянии, либо занимая сайт связывания АТФ, либо гидрофобный карман внутри киназы. Ингибиторы типа II считаются более селективными. [24] Недавно наличие новых кристаллических структур CDK привело к идентификации потенциального аллостерического сайта связывания вблизи C-спирали. Ингибиторы этого аллостерического сайта классифицируются как ингибиторы типа III. [27] Другой возможной целью является T-петля CDK2. Когда циклин А связывается с CDK2, N-концевая доля поворачивается, чтобы активировать сайт связывания АТФ и переключить положение активационной петли, называемой Т-петлей. [28]

Ингибиторы

Интерпретация динамических симуляций и исследований свободной энергии связывания показала, что Ligand2 (из 17 синтезированных в компании соединений бензосуберена (PBS) с пирролоном) имеет стабильную и эквивалентную свободную энергию ингибиторам Flavopiridol, SU9516 и CVT-313. Ligand2 был тщательно изучен как селективный ингибитор CDK2 без нецелевого связывания (CDK1 и CDK9) на основе эффективности лиганда и сродства связывания. [29]

Графическая аннотация CDK2 [29]


Известными ингибиторами CDK являются p21Cip1 ( CDKN1A ) и p27Kip1 ( CDKN1B ). [30]

Препараты, которые ингибируют Cdk2 и останавливают клеточный цикл, такие как GW8510 и экспериментальный противораковый препарат селициклиб , могут снижать чувствительность эпителия ко многим противоопухолевым препаратам, активным в клеточном цикле, и, следовательно, представляют собой стратегию профилактики алопеции, вызванной химиотерапией . [31]

Метиловый эфир розмариновой кислоты — это ингибитор Cdk2 растительного происхождения, который, как было показано, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и уменьшает образование неоинтимы в модели рестеноза у мышей . [32]

См. также галерею PDB ниже, демонстрирующую взаимодействие со многими ингибиторами (включая Purvalanol B)

Регуляция генов

В меланоцитарных типах клеток экспрессия гена CDK2 регулируется фактором транскрипции, связанным с микрофтальмией . [33] [34]

Взаимодействия

Было показано, что циклинзависимая киназа 2 взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000123374 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025358 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tsai LH, Harlow E, Meyerson M (сентябрь 1991 г.). «Выделение гена человеческого cdk2, кодирующего циклин A- и аденовирусную E1A-ассоциированную p33-киназу». Nature . 353 (6340): 174– 7. Bibcode :1991Natur.353..174T. doi :10.1038/353174a0. PMID  1653904. S2CID  4358953.
  6. ^ «Ген Энтреза: циклин-зависимая киназа 2 CDK2».
  7. ^ abc Echalier A, Endicott JA, Noble ME (март 2010 г.). «Последние разработки в области биохимических и структурных исследований циклин-зависимых киназ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1804 (3): 511– 9. doi :10.1016/j.bbapap.2009.10.002. PMID  19822225.
  8. ^ «Ген Энтреза: циклин-зависимая киназа 2 CDK2».
  9. ^ Берте С., Алим Э., Коппола В., Тессаролло Л., Калдис П. (октябрь 2003 г.). «Мыши с нокаутом Cdk2 жизнеспособны». Современная биология . 13 (20): 1775–85 . Бибкод : 2003CBio...13.1775B. дои : 10.1016/j.cub.2003.09.024 . PMID  14561402. S2CID  14320937.
  10. ^ abcd Satyanarayana A, Kaldis P (август 2009). "Регуляция клеточного цикла млекопитающих: несколько Cdks, многочисленные циклины и разнообразные компенсаторные механизмы". Oncogene . 28 (33): 2925– 39. doi : 10.1038/onc.2009.170 . PMID  19561645.
  11. ^ abc Su TT, Stumpff J (март 2004 г.). «Правила промискуитета? Необязательность циклина E и Cdk2». Science's STKE . 2004 (224): pe11. doi :10.1126/stke.2242004pe11. PMC 3242733. PMID 15026579  . 
  12. ^ abcd Wood DJ, Korolchuk S, Tatum NJ, Wang LZ, Endicott JA, Noble ME, Martin MP (ноябрь 2018 г.). «Различия в конформационном энергетическом ландшафте CDK1 и CDK2 предполагают механизм достижения селективного ингибирования CDK». Cell Chemical Biology . 26 (1): 121–130.e5. doi :10.1016/j.chembiol.2018.10.015. PMC 6344228 . PMID  30472117. 
  13. ^ PDB : 1FIN ; Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (июль 1995). «Механизм активации CDK, выявленный структурой комплекса циклинA-CDK2». Nature . 376 (6538): 313–20 . Bibcode : 1995Natur.376..313J. doi : 10.1038/376313a0. PMID  7630397. S2CID  4361179.
  14. ^ Malumbres M (2014-06-30). "Циклинзависимые киназы". Genome Biology . 15 (6): 122. doi : 10.1186 / gb4184 . PMC 4097832. PMID  25180339. 
  15. ^ PDB : 1W98 ​; Honda R, Lowe ED, Dubinina E, Skamnaki V, Cook A, Brown NR, Johnson LN (февраль 2005 г.). «Структура циклина E1/CDK2: значение для активации CDK2 и роли, не зависящие от CDK2». The EMBO Journal . 24 (3): 452– 63. doi :10.1038/sj.emboj.7600554. PMC 548659 . PMID  15660127. 
  16. ^ Bartek J, Lukas C, Lukas J (октябрь 2004 г.). «Проверка повреждений ДНК в S-фазе». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 5 (10): 792– 804. doi :10.1038/nrm1493. PMID  15459660. S2CID  33560392.
  17. ^ ab Caruso JA, Duong MT, Carey JP, Hunt KK, Keyomarsi K (октябрь 2018 г.). «Низкомолекулярный циклин E при раке человека: клеточные последствия и возможности для таргетной терапии». Cancer Research . 78 (19): 5481– 5491. doi :10.1158/0008-5472.can-18-1235. PMC 6168358 . PMID  30194068. 
  18. ^ ab Giacinti C, Giordano A (август 2006 г.). «RB и прогрессия клеточного цикла». Онкоген . 25 (38): 5220– 7. doi : 10.1038/sj.onc.1209615 . PMID  16936740.
  19. ^ Cobrinik D (апрель 2005 г.). «Карманные белки и контроль клеточного цикла». Онкоген . 24 (17): 2796–809 . doi : 10.1038/sj.onc.1208619 . PMID  15838516.
  20. ^ Молекулярная основа рака . Мендельсон, Джон, 1936-, Грей, Джо У., Хоули, Питер М., Израиль, Марк А., Томпсон, Крейг (Крейг Б.) (Четвертое издание). Филадельфия, Пенсильвания. 2015. ISBN 978-1-4557-4066-6. OCLC  870870610.{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link) CS1 maint: others (link)
  21. ^ Zhao J, Kennedy BK, Lawrence BD, Barbie DA, Matera AG, Fletcher JA, Harlow E (сентябрь 2000 г.). «NPAT связывает циклин E-Cdk2 с регуляцией репликативно-зависимой транскрипции генов гистонов». Genes & Development . 14 (18): 2283– 97. doi :10.1101/gad.827700. PMC 316937 . PMID  10995386. 
  22. ^ Гопинатан Л., Тан С.Л., Падмакумар В.К., Коппола В., Тессаролло Л., Калдис П. (июль 2014 г.). «Потеря Cdk2 и циклина А2 ухудшает пролиферацию клеток и онкогенез». Исследования рака . 74 (14): 3870–9 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3440. ПМК 4102624 . ПМИД  24802190. 
  23. ^ Xia P, Liu Y, Chen J, Coates S, Liu D, Cheng Z (октябрь 2018 г.). «Ингибирование циклин-зависимой киназы 2 защищает от доксорубицин-индуцированного апоптоза кардиомиоцитов и кардиомиопатии». Журнал биологической химии . 293 (51): 19672– 19685. doi : 10.1074/jbc.ra118.004673 . PMC 6314117. PMID  30361442 . 
  24. ^ ab Whittaker SR, Mallinger A, Workman P, Clarke PA (май 2017 г.). «Ингибиторы циклинзависимых киназ как средства лечения рака». Pharmacology & Therapeutics . 173 : 83– 105. doi :10.1016/j.pharmthera.2017.02.008. PMC 6141011 . PMID  28174091. 
  25. ^ Циценас Дж., Калян К., Сорокинас А., Станкунас Е., Леви Дж., Мескините I, Станкявичюс В., Каупинис А., Валюс М. (июнь 2015 г.). «Росковитин при раке и других заболеваниях». Анналы трансляционной медицины . 3 (10): 135. doi :10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.61. ПМК 4486920 . ПМИД  26207228. 
  26. ^ Brown NR, Korolchuk S, Martin MP, Stanley WA, Moukhametzianov R, Noble ME, Endicott JA (апрель 2015 г.). "Структуры CDK1 раскрывают консервативные и уникальные особенности основного клеточного цикла CDK". Nature Communications . 6 : 6769. Bibcode :2015NatCo...6.6769B. doi :10.1038/ncomms7769. PMC 4413027 . PMID  25864384. 
  27. ^ Rastelli G, Anighoro A, Chripkova M, Carrassa L, Broggini M (2014-06-09). «Основанное на структуре открытие первых аллостерических ингибиторов циклин-зависимой киназы 2». Cell Cycle . 13 (14): 2296– 305. doi :10.4161/cc.29295. PMC 4111683 . PMID  24911186. 
  28. ^ Пеллерано М., Чернюк С., Пералс С., Нгок Ван Т.Н., Гарсин Э., Мауто-Бетцер Ф., Теулад-Фишу член парламента, Моррис MC (август 2017 г.). «Нацеленная на конформационную активацию киназы CDK2». Биотехнологический журнал . 12 (8): 1600531. doi :10.1002/biot.201600531. ПМИД  28430399.
  29. ^ ab Singh R, Bhardwaj VK, Sharma J, Das P, Purohit R (март 2021 г.). «Идентификация селективного ингибитора циклин-зависимой киназы 2 из библиотеки соединений бензосуберена, сконденсированных с пирролоном: исследование in silico». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 40 (17): 7693– 7701. doi : 10.1080/07391102.2021.1900918. PMID  33749525. S2CID  232309609.
  30. ^ Levkau B, Koyama H, Raines EW, Clurman BE, Herren B, Orth K, Roberts JM, Ross R (март 1998). «Расщепление p21Cip1/Waf1 и p27Kip1 опосредует апоптоз в эндотелиальных клетках посредством активации Cdk2: роль каскада каспаз». Molecular Cell . 1 (4): 553– 63. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80055-6 . PMID  9660939.
  31. ^ Davis ST, Benson BG, Bramson HN, Chapman DE, Dickerson SH, Dold KM, Eberwein DJ, Edelstein M, Frye SV, Gampe RT, Griffin RJ, Harris PA, Hassell AM, Holmes WD, Hunter RN, Knick VB, Lackey K, Lovejoy B, Luzzio MJ, Murray D, Parker P, Rocque WJ, Shewchuk L, Veal JM, Walker DH, Kuyper LF (январь 2001 г.). «Профилактика алопеции, вызванной химиотерапией, у крыс с помощью ингибиторов CDK». Science . 291 (5501): 134– 7. Bibcode :2001Sci...291..134D. doi :10.1126/science.291.5501.134. PMID  11141566.(Отозвано, см. doi :10.1126/science.298.5602.2327b, PMID  12526115 . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  32. ^ Liu R, Heiss EH, Waltenberger B, Blažević T, Schachner D, Jiang B, Krystof V, Liu W, Schwaiger S, Peña-Rodríguez LM, Breuss JM, Stuppner H, Dirsch VM, Atanasov AG (апрель 2018 г.). «Составные части средиземноморских специй, противодействующие пролиферации гладкомышечных клеток сосудов: идентификация и характеристика метилового эфира розмариновой кислоты как нового ингибитора». Molecular Nutrition & Food Research . 62 (7): e1700860. doi :10.1002/mnfr.201700860. PMID  29405576. S2CID  4634007.
  33. ^ Du J, Widlund HR, Horstmann MA, Ramaswamy S, Ross K, Huber WE, Nishimura EK, Golub TR, Fisher DE (декабрь 2004 г.). «Критическая роль CDK2 для роста меланомы, связанная с его меланоцит-специфической транскрипционной регуляцией MITF». Cancer Cell . 6 (6): 565–76 . doi : 10.1016/j.ccr.2004.10.014 . PMID  15607961.
  34. ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF, идентифицированные с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665– 76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID  19067971. S2CID  24698373.
  35. ^ Chen Y, Farmer AA, Chen CF, Jones DC, Chen PL, Lee WH (июль 1996 г.). «BRCA1 — это ядерный фосфопротеин массой 220 кДа, который экспрессируется и фосфорилируется в зависимости от клеточного цикла». Cancer Research . 56 (14): 3168–72 . PMID  8764100.
  36. ^ Ruffner H, Jiang W, Craig AG, Hunter T, Verma IM (июль 1999). «BRCA1 фосфорилируется по серину 1497 in vivo на участке фосфорилирования циклин-зависимой киназы 2». Molecular and Cellular Biology . 19 (7): 4843– 54. doi :10.1128/MCB.19.7.4843. PMC 84283 . PMID  10373534. 
  37. ^ Wang H, Shao N, Ding QM, Cui J, Reddy ES, Rao VN (июль 1997 г.). «Белки BRCA1 транспортируются в ядро ​​в отсутствие сыворотки, а варианты сплайсинга BRCA1a, BRCA1b являются тирозиновыми фосфопротеинами, которые ассоциируются с E2F, циклинами и циклинзависимыми киназами». Онкоген . 15 (2): 143–57 . doi : 10.1038/sj.onc.1201252 . PMID  9244350.
  38. ^ Shintani S, Ohyama H, Zhang X, McBride J, Matsuo K, Tsuji T, Hu MG, Hu G, Kohno Y, Lerman M, Todd R, Wong DT (сентябрь 2000 г.). "p12(DOC-1) — это новый белок, ассоциированный с циклин-зависимой киназой 2". Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6300– 7. doi : 10.1128 /MCB.20.17.6300-6307.2000. PMC 86104. PMID  10938106. 
  39. ^ ab Connor MK, Kotchetkov R, Cariou S, Resch A, Lupetti R, Beniston RG, Melchior F, Hengst L, Slingerland JM (январь 2003 г.). "CRM1/Ran-опосредованный ядерный экспорт p27(Kip1) включает сигнал ядерного экспорта и связывает экспорт p27 и протеолиз". Молекулярная биология клетки . 14 (1): 201– 13. doi :10.1091/mbc.E02-06-0319. PMC 140238. PMID  12529437. 
  40. ^ ab Rosner M, Hengstschläger M (ноябрь 2004 г.). «Туберин связывает p27 и отрицательно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2». Журнал биологической химии . 279 (47): 48707– 15. doi : 10.1074/jbc.M405528200 . PMID  15355997.
  41. ^ Youn CK, Cho HJ, Kim SH, Kim HB, Kim MH, Chang IY, Lee JS, Chung MH, Hahm KS, You HJ (февраль 2005 г.). «Экспрессия Bcl-2 подавляет активность репарации несоответствий посредством ингибирования транскрипционной активности E2F». Nature Cell Biology . 7 (2): 137– 47. doi :10.1038/ncb1215. PMID  15619620. S2CID  42766325.
  42. ^ Porter LA, Kong-Beltran M, Donoghue DJ (сентябрь 2003 г.). «Spy1 взаимодействует с p27Kip1, обеспечивая прогрессию G1/S». Молекулярная биология клетки . 14 (9): 3664–74 . doi :10.1091/mbc.E02-12-0820. PMC 196558. PMID  12972555 . 
  43. ^ ab Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL (декабрь 2002 г.). «Рапамицин усиливает остановку роста, вызванную трансформирующим фактором роста бета, в нетрансформированных, трансформированных онкогенами и раковых клетках человека». Молекулярная и клеточная биология . 22 (23): 8184– 98. doi : 10.1128 /mcb.22.23.8184-8198.2002. PMC 134072. PMID  12417722. 
  44. ^ Yeh CT, Lu SC, Chao CH, Chao ML (май 2003 г.). «Устранение взаимодействия между циклин-зависимой киназой 2 и Cdk-ассоциированной протеинфосфатазой с помощью усеченного мутанта KAP». Biochemical and Biophysical Research Communications . 305 (2): 311– 4. doi :10.1016/s0006-291x(03)00757-5. PMID  12745075.
  45. ^ Hannon GJ, Casso D, Beach D (март 1994). "KAP: фосфатаза с двойной специфичностью, которая взаимодействует с циклин-зависимыми киназами". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (5): 1731– 5. Bibcode : 1994PNAS ...91.1731H. doi : 10.1073/pnas.91.5.1731 . PMC 43237. PMID  8127873. 
  46. ^ ab Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ (ноябрь 1993 г.). "Взаимодействующий с p21 Cdk белок Cip1 является мощным ингибитором циклин-зависимых киназ G1". Cell . 75 (4): 805– 16. doi : 10.1016/0092-8674(93)90499-g . PMID  8242751.
  47. ^ Wang H, Iakova P, Wilde M, Welm A, Goode T, Roesler WJ, Timchenko NA (октябрь 2001 г.). "C/EBPalpha останавливает пролиферацию клеток посредством прямого ингибирования Cdk2 и Cdk4". Molecular Cell . 8 (4): 817– 28. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00366-5 . PMID  11684017.
  48. ^ Sweeney C, Murphy M, Kubelka M, Ravnik SE, Hawkins CF, Wolgemuth DJ, Carrington M (январь 1996 г.). «Отдельный циклин А экспрессируется в зародышевых клетках мыши». Development . 122 (1): 53– 64. doi :10.1242/dev.122.1.53. PMID  8565853.
  49. ^ Yang R, Morosetti R, Koeffler HP (март 1997). «Характеристика второго человеческого циклина А, который высоко экспрессируется в яичках и в нескольких линиях лейкозных клеток». Cancer Research . 57 (5): 913–20 . PMID  9041194.
  50. ^ Müller-Tidow C, Wang W, Idos GE, Diederichs S, Yang R, Readhead C, Berdel WE, Serve H, Saville M, Watson R, Koeffler HP (апрель 2001 г.). «Циклин A1 напрямую взаимодействует с B-myb и циклин A1/cdk2 фосфорилирует B-myb по функционально важным остаткам серина и треонина: тканеспецифическая регуляция функции B-myb». Blood . 97 (7): 2091– 7. doi : 10.1182/blood.v97.7.2091 . PMID  11264176.
  51. ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN (ноябрь 1999 г.). «Структурная основа специфичности субстратных и рекрутинговых пептидов для циклин-зависимых киназ». Nature Cell Biology . 1 (7): 438– 43. doi :10.1038/15674. PMID  10559988. S2CID  17988582.
  52. ^ abc Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (февраль 1999 г.). «Циклин E ассоциируется с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса млекопитающих SWI-SNF, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1460– 9. doi :10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID  9891079 . 
  53. ^ ab McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC (июль 2003 г.). «Дисфункция P21Waf1/Cip1 при нейробластоме: новый механизм ослабления остановки клеточного цикла G0-G1». Cancer Research . 63 (13): 3840– 4. PMID  12839982.
  54. ^ Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (сентябрь 1992 г.). «Формирование и активация комплекса циклин E-cdk2 во время фазы G1 клеточного цикла человека». Science . 257 (5077): 1689– 94. Bibcode :1992Sci...257.1689K. doi :10.1126/science.1388288. PMID  1388288.
  55. ^ Mayer C, Zhao J, Yuan X, Grummt I (февраль 2004 г.). «mTOR-зависимая активация фактора транскрипции TIF-IA связывает синтез рРНК с доступностью питательных веществ». Genes & Development . 18 (4): 423– 34. doi :10.1101/gad.285504. PMC 359396 . PMID  15004009. 
  56. ^ Boudrez A, Beullens M, Groenen P, Van Eynde A, Vulsteke V, Jagiello I, Murray M, Krainer AR, Stalmans W, Bollen M (август 2000 г.). "NIPP1-опосредованное взаимодействие протеинфосфатазы-1 с CDC5L, регулятором пре-мРНК-сплайсинга и митотического входа". Журнал биологической химии . 275 (33): 25411– 7. doi : 10.1074/jbc.M001676200 . PMID  10827081.
  57. ^ Хеннеке Г., Кундриукофф С., Хюбшер У. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование человеческого Fen1 циклин-зависимой киназой модулирует его роль в регуляции репликативной вилки». Онкоген . 22 (28): 4301– 13. doi : 10.1038/sj.onc.1206606 . PMID  12853968.
  58. ^ Méndez J, Zou-Yang XH, Kim SY, Hidaka M, Tansey WP, Stillman B (март 2002). «Большая субъединица комплекса распознавания происхождения человека разрушается протеолизом, опосредованным убиквитином, после инициации репликации ДНК». Molecular Cell . 9 (3): 481– 91. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00467-7 . PMID  11931757.
  59. ^ ab Yam CH, Ng RW, Siu WY, Lau AW, Poon RY (январь 1999). "Регулирование циклина A-Cdk2 компонентом SCF Skp1 и белком F-box Skp2". Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 635–45 . doi : 10.1128/mcb.19.1.635. PMC 83921. PMID  9858587. 
  60. ^ Оно Т., Китаура Х., Угай Х., Мурата Т., Ёкояма К.К., Игучи-Арига С.М., Арига Х. (октябрь 2000 г.). «TOK-1, новый белок, связывающий p21Cip1, который совместно усиливает p21-зависимую ингибирующую активность в отношении киназы CDK2». Журнал биологической химии . 275 (40): 31145– 54. doi : 10.1074/jbc.M003031200 . ПМИД  10878006.
  61. ^ ab Cheng A, Kaldis P, Solomon MJ (ноябрь 2000 г.). «Дефосфорилирование человеческих циклин-зависимых киназ изоформами протеинфосфатазы типа 2C альфа и бета 2». Журнал биологической химии . 275 (44): 34744– 9. doi : 10.1074/jbc.M006210200 . PMID  10934208.
  62. ^ Leng X, Noble M, Adams PD, Qin J, Harper JW (апрель 2002 г.). «Обратное подавление роста p107 через прямое фосфорилирование циклином D1/циклин-зависимой киназой 4». Молекулярная и клеточная биология . 22 (7): 2242–54 . doi :10.1128/mcb.22.7.2242-2254.2002. PMC 133692. PMID  11884610 . 
  63. ^ Lacy S, Whyte P (май 1997). «Идентификация домена p130, опосредующего взаимодействия с комплексами циклин A/cdk 2 и циклин E/cdk 2». Онкоген . 14 (20): 2395–406 . doi : 10.1038/sj.onc.1201085 . PMID  9188854.
  64. ^ Marti A, Wirbelauer C, Scheffner M, Krek W (май 1999). «Взаимодействие между убиквитин-протеинлигазой SCFSKP2 и E2F-1 лежит в основе регуляции деградации E2F-1». Nature Cell Biology . 1 (1): 14– 9. doi :10.1038/8984. PMID  10559858. S2CID  8884226.

Дальнейшее чтение

  • Kaldis P, Aleem E (ноябрь 2005 г.). "Конкуренция сиблингов клеточного цикла: Cdc2 против Cdk2". Cell Cycle . 4 (11): 1491– 4. doi : 10.4161/cc.4.11.2124 . PMID  16258277.
  • Мур Н. Л., Нараянан Р., Вайгель Н. Л. (февраль 2007 г.). «Циклинзависимая киназа 2 и регуляция активности рецепторов прогестерона человека». Стероиды . 72 (2): 202– 9. doi :10.1016/j.steroids.2006.11.025. PMC  1950255 . PMID  17207508.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cyclin-dependent_kinase_2&oldid=1232860019"