Врожденная атимия
Редкое иммунное заболевание, при котором у ребенка при рождении отсутствует тимус.

Медицинское состояние
Врожденная атимия
Тимус человека , вид сзади.
СпециальностьИммунология , Медицинская генетика

Врожденная атимия — чрезвычайно редкое заболевание, характеризующееся отсутствием тимуса при рождении. [1] Созревание и отбор Т-клеток зависят от тимуса , и новорожденные, рожденные без тимуса, испытывают тяжелый иммунодефицит . [2] Значительный дефицит Т-клеток , рецидивирующие инфекции, восприимчивость к оппортунистическим инфекциям и тенденция к развитию аутологичной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или, в случае полного синдрома Ди Джорджи , «атипичный» фенотип являются характеристиками врожденной атимии. [3] [4]

Признаки и симптомы

Клинические симптомы врожденной атимии напрямую связаны с отсутствием тимуса и его неспособностью генерировать Т-клетки с необходимыми иммунными возможностями. Повышенная уязвимость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям является результатом иммунодефицита Т-клеток . [1]

У этих пациентов особенно высока заболеваемость пневмонией . M. bovis и респираторно-синцитиальный вирус были связаны с дополнительными случаями тяжелых легочных инфекций . Эта группа также подвержена желудочно-кишечным инфекциям , таким как вызванные вирусами ротавируса , норовируса , энтеровируса , M. bovis и C. difficile . Диарея , мальабсорбция и задержка развития могут быть результатом этих инфекций. Хотя желудочно-кишечные и легочные инфекции являются наиболее часто регистрируемыми типами инфекций, у пациентов с врожденной атимией может наблюдаться широкий спектр других типов инфекций. Были сообщения об инфекциях головы, ушей, носа и горла, включая менингит , синусит , мастоидит и молочницу , а также об инфекциях мочевыводящих путей, вызванных K. pnuemoniae , E. faecium и эховирусом . [5] [6] [7]

Т-клетки могут расширяться экстратимически олигоклонально при врожденной атимии. Эти клетки могут инфильтрировать органы и приводить к аутологичной реакции «трансплантат против хозяина» , но они не обеспечивают защитного иммунитета . У людей с расширением олигоклональных Т-клеток обычно наблюдается экзематозная сыпь и сопутствующая лимфаденопатия . Инфильтрация Т-клеток может приводить к энтеропатии и трансаминиту в желудочно-кишечном тракте . [8]

У пациентов с врожденной атимией также наблюдаются другие аутоиммунно-опосредованные проявления, такие как  аутоиммунный тиреоидит , гипотиреоз и Кумбс-положительная гемолитическая анемия . [7] [6] [5]

Причины

Врожденная атимия связана с рядом генетических нарушений , врожденных синдромов и экологических переменных. Генетические аномалии, которые либо (1) специфичны для развития тимуса, либо (2) связаны с развитием срединной области в целом, могут вызывать врожденную атимию. [1]

Факторы риска

Врожденная атимия связана с множественными экологическими этиологиями. Пораженный размер тимуса плода и другие врожденные аномалии, такие как агенезия почек и позвонки в форме бабочки, связаны с диабетической эмбриопатией . [9] Было показано, что у детей матерей, страдающих диабетом, наблюдается аплазия тимуса. [10] Воздействие ретиноевой кислоты во время развития плода также связано с фенотипами, связанными с синдромом Ди Джорджи , такими как гипоплазия и аномалии развития тимуса, такие как аплазия и эктопия. [11]

Генетика

Наиболее известным геном, связанным с развитием тимуса, является Forkhead Box N1 ( FOXN1 ). Как член семейства факторов транскрипции, известного как семейство генов forkhead box, FOXN1 играет роль в росте и дифференциации эпителиальных клеток кожи , а также в развитии, дифференциации и поддержании эпителиальных клеток тимуса  в эмбриональном и постнатальном периоде. [12] [13] [14]

Факторы транскрипции , известные как семейство парных боксов, которые контролируют дифференциацию тканей, включают парный бокс 1 ( PAX1 ). [15] Многочисленные исследования сообщали о пациентах с аутосомно-рецессивным отофациоцервикальным синдромом типа 2 (OTFCS2) и мутациями в PAX1 . Из-за измененного развития тимуса OTFCS2 связан с синдромной формой SCID . [16] [17]

Два наиболее распространенных генетических синдрома, связанных с дефектами развития тимуса, — это синдром делеции 22q11.2 и синдром CHARGE . Пациенты с этими синдромами демонстрируют разнообразные симптомы, поскольку гены TBX1 и CHD7 , связанные с этими нарушениями, играют роль в развитии всей срединной области. [1] Дополнительные гены, которые могут быть вовлечены в здоровое развитие тимуса, — это FOXI3 и TBX2 . [18] [19]

Уход

В октябре 2021 года продукт из ткани тимуса Rethymic был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве лекарственного средства для лечения детей с врожденной атимией. [20] Для восстановления иммунной функции у прошедших лечение детей требуется шесть месяцев или больше. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Коллинз, Кэтлин; Шарп, Эмили; Силбер, Эбигейл; Кулке, Сара; Хси, Елена WY (13 мая 2021 г.). «Врожденная атимия: генетические этиологии, клинические проявления, диагностика и лечение». Журнал клинической иммунологии . 41 (5). Springer Science and Business Media LLC: 881–895. doi :10.1007/s10875-021-01059-7. ISSN  0271-9142. PMC  8249278 .
  2. ^ Маркерт, М. Луиза; Хаммелл, Донна С.; Розенблатт, Говард М.; Шифф, Шерри Э.; Харвилл, Терри О.; Уильямс, Ларри В.; Шифф, Ричард И.; Бакли, Ребекка Х. (1998). «Полный синдром Ди Джорджи: сохранение глубокого иммунодефицита». Журнал педиатрии . 132 (1). Elsevier BV: 15–21. doi :10.1016/s0022-3476(98)70478-0. ISSN  0022-3476. PMID  9469994.
  3. ^ Маркерт, М. Луиза; Девлин, Блайт Х.; Алексифф, Мэрилин Дж.; Ли, Цзе; Маккарти, Элизабет А.; Гуптон, Стефани Э.; Чинн, Иван К.; Хейл, Лора П.; Кеплер, Томас Б.; Хе, Мин; Сарцотти, Марселла; Скиннер, Майкл А.; Райс, Генри Э.; Хёнер, Джеффри К. (6 февраля 2007 г.). «Обзор 54 пациентов с полной аномалией ДиДжорджи, включенных в протоколы трансплантации тимуса: результаты 44 последовательных трансплантаций». Кровь . 109 (10). Американское общество гематологии: 4539–4547. doi :10.1182/blood-2006-10-048652. ISSN  0006-4971. PMC 1885498 . PMID  17284531. 
  4. ^ Маркерт, М. Луиза; Маркес, Хосе Г.; Невен, Бенедикт; Девлин, Блайт Х.; Маккарти, Элизабет А.; Чинн, Иван К.; Альбукерке, Адриана С.; Сильва, Сусана Л.; Пиньята, Клаудио; де Сен-Базиль, Женевьева; Викторино, Руи М.; Пикард, Капуцин; Дебре, Марианна; Махлауи, Низар; Фишер, Ален; Соуза, Ана Э. (13 января 2011 г.). «Первое использование трансплантационной терапии тимуса при дефиците FOXN1 (обнаженная / SCID): отчет о 2 случаях». Кровь . 117 (2). Американское общество гематологии: 688–696. doi : 10.1182/blood-2010-06-292490. ISSN  0006-4971. PMC 3031487 . 
  5. ^ ab Janda, Ales; Sedlacek, Petr; Hönig, Manfred; Friedrich, Wilhelm; Champagne, Martin; Matsumoto, Tadashi; Fischer, Alain; Neven, Benedicte; Contet, Audrey; Bensoussan, Danielle; Bordigoni, Pierre; Loeb, David; Savage, William; Jabado, Nada; Bonilla, Francisco A.; Slatter, Mary A.; Davies, E. Graham; Gennery, Andrew R. (30 сентября 2010 г.). «Многоцентровое исследование результатов трансплантации гемопоэтических клеток у пациентов с полной формой аномалии ДиДжорджи». Blood . 116 (13). Американское общество гематологии: 2229–2236. doi :10.1182/blood-2010-03-275966. ISSN  0006-4971. PMC 4425440. PMID  20530285 . 
  6. ^ ab Markert, M. Louise; Alexieff, Marilyn J.; Li, Jie; Sarzotti, Marcella; Ozaki, Daniel A.; Devlin, Blythe H.; Sedlak, Debra A.; Sempowski, Gregory D.; Hale, Laura P.; Rice, Henry E.; Mahaffey, Samuel M.; Skinner, Michael A. (15 октября 2004 г.). "Постнатальная трансплантация тимуса с иммуносупрессией как лечение синдрома Ди Джорджи". Blood . 104 (8). Американское общество гематологии: 2574–2581. doi :10.1182/blood-2003-08-2984. ISSN  0006-4971. PMID  15100156.
  7. ^ Аб Дэвис, Э. Грэм; Чунг, Мелисса; Гилмор, Кимберли; Маймарис, Джесмин; Карри, Джо; Фурманский, Анна; Себире, Нил; Холлидей, Нил; Менгрелис, Константинос; Адамс, Стюарт; Бернатониене, Иоланта; Бремнер, Рональд; Браунинг, Майкл; Девлин, Блайт; Эриксен, Ганс Кристиан; Гаспар, Х. Бобби; Хатчисон, Лиззи; ИП, Винни; Ифверсен, Марианна; Лихи, Т. Ронан; Маккарти, Элизабет; Мошус, Деспина; Нойлинг, Ким; Пак, Малгожата; Пападополь, Алина; Петрушка, Кэтрин Л.; Полиани, Луиджи; Рикчарделли, Ида; Сансом, Дэвид М.; Вур, Тия; Стоит, Остин; Кромптон, Тесса; Маркерт, М. Луиза; Трэшер, Адриан Дж. (2017). «Трансплантация тимуса при полном синдроме Ди Джорджи: европейский опыт». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 140 (6). Elsevier BV: 1660–1670.e16. doi : 10.1016/j.jaci.2017.03.020. hdl : 10547/622087 . ISSN  0091-6749. PMID  28400115.
  8. ^ Маркерт, М. Луиза; Девлин, Блайт Х.; Чинн, Иван К.; Маккарти, Элизабет А. (9 декабря 2008 г.). «Трансплантация тимуса при полной аномалии ДиДжорджи». Immunologic Research . 44 (1–3). Springer Science and Business Media LLC: 61–70. doi :10.1007/s12026-008-8082-5. ISSN  0257-277X. PMC 4951183 . PMID  19066739. 
  9. ^ Дорнеманн, Риа; Кох, Рафаэль; Мёлльманн, Юте; Фалькенберг, Мария Карина; Мёллерс, Марейке; Клокенбуш, Вальтер; Шмитц, Ральф (1 января 2017 г.). «Размеры тимуса плода у беременных с диабетическими заболеваниями». Журнал перинатальной медицины . 45 (5). Вальтер де Грюйтер ГмбХ: 595–601. дои : 10.1515/jpm-2016-0400. ISSN  1619-3997. PMID  28195554. S2CID  4920690.
  10. ^ Ван, Рэймонд; Мартинес-Фриас, Мария Луиза; Грэм, Джон М. (2002). «Дети матерей, больных диабетом, подвергаются повышенному риску развития окуло-аурикуло-вертебральной последовательности: подход, основанный на случае и на методе случай-контроль». Журнал педиатрии . 141 (5). Elsevier BV: 611–617. doi :10.1067/mpd.2002.128891. ISSN  0022-3476. PMID  12410187.
  11. ^ Коберли, С.; Ламмер, Э.; Алашари, М. (1996). «Эмбриопатия ретиноевой кислоты: описание случая и обзор литературы». Детская патология и лабораторная медицина . 16 (5): 823–836. PMID  9025880.
  12. ^ Blackburn, CC; Augustine, CL; Li, R; Harvey, RP; Malin, MA; Boyd, RL; Miller, JF; Morahan, G (11 июня 1996 г.). «Ген nu действует автономно от клеток и необходим для дифференциации предшественников эпителия тимуса». Труды Национальной академии наук . 93 (12): 5742–5746. Bibcode : 1996PNAS...93.5742B. doi : 10.1073/pnas.93.12.5742 . ISSN  0027-8424. PMC 39131. PMID 8650163  . 
  13. ^ Чэн, Лили; Го, Цзяньфэй; Сан, Лигуан; Фу, Цзянь; Барнс, Питер Ф.; Мецгер, Даниэль; Шамбон, Пьер; Ошима, Роберт Г.; Амагай, Такаши; Су, Донг-Мин (2010). «Постнатальное тканеспецифическое нарушение транскрипционного фактора FoxN1 вызывает острую атрофию тимуса». Журнал биологической химии . 285 (8). Elsevier BV: 5836–5847. doi : 10.1074/jbc.m109.072124 . ISSN  0021-9258. PMC 2820809. PMID 19955175  . 
  14. ^ Жуклис, Саулюс; Гендель, Адам; Жаныбекова, Сауле; Говани, Фатима; Келлер, Марсель; Майо, Стефано; Майер, Карлос Э.; Тех, Хонг Ин; Хафен, Катрин; Галлоне, Джузеппе; Бартлотт, Томас; Понтинг, Крис П.; Холлендер, Георг А. (22 августа 2016 г.). «Foxn1 регулирует ключевые целевые гены, необходимые для развития Т-клеток в постнатальных эпителиальных клетках тимуса». Nature Immunology . 17 (10). Springer Science and Business Media LLC: 1206–1215. doi :10.1038/ni.3537. ISSN  1529-2908. PMC 5033077 . PMID  27548434. 
  15. ^ Валлин, Йохан; Эйбель, Герман; Нойбюзер, Аннет; Вилтинг, Йорг; Косеки, Харухико; Баллинг, Руди (1 января 1996 г.). « Pax1 экспрессируется во время развития эпителия тимуса и необходим для нормального созревания Т-клеток». Развитие . 122 (1). Компания биологов: 23–30. doi :10.1242/dev.122.1.23. ISSN  0950-1991. PMID  8565834.
  16. ^ Паганини, И.; Сестини, Р.; Капоне, Г.Л.; Путиньяно, Алабама; Контини, Э.; Джотти, И.; Дженсини, Ф.; Мароцца, А.; Бариларо, А.; Порфирио, Б.; Папи, Л. (24 октября 2017 г.). «Новая нулевая гомозиготная мутация <scp>PAX1</scp> при аутосомно-рецессивном отофациоцервикальном синдроме, связанном с тяжелым комбинированным иммунодефицитом». Клиническая генетика . 92 (6). Уайли: 664–668. дои : 10.1111/cge.13085. ISSN  0009-9163. PMID  28657137. S2CID  33417887.
  17. ^ Ямадзаки, Ясухиро; Уррутиа, Рауль; Франко, Луис М.; Джилиани, Сильвия; Чжан, Кэцзянь; Алазами, Анас М.; Доббс, А. Керри; Маснери, Стефания; Джоши, Авни; Отаизо-Карраскеро, Франциско; Майерс, Тимоти Г.; Ганесан, Сундар; Бондиони, Мария Пиа; Хо, Май Лан; Маркс, Кэтрин; Алайлан, Худа; Мохаммед, Рим В.; Цзоу, Фангген; Валенсия, К. Александр; Филипович Александра Х.; Факкетти, Фабио; Буассон, Бертран; Аззари, Кьяра; Аль-Сауд, Бандер К.; Аль-Муса, Хамуд; Казанова, Жан Лоран; Авраам, Рошини С.; Нотаранжело, Луиджи Д. (14 февраля 2020 г.). «PAX1 необходим для развития и функционирования человеческого тимуса». Научная иммунология . 5 (44). Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS). doi :10.1126/sciimmunol.aax1036. ISSN 2470-9468  . PMC 7189207. PMID  32111619. 
  18. ^ Лю, Нин; Шох, Келли; Луо, Си; Пена, Лорен ДМ; Бхавана, Венката Хеманджани; Куколич, Мэри К; Стрингер, Сара; Повис, Зои; Радтке, Келли; Мроске, Кэмерон; Дик, Кристен Л; Макдональд, Мари Т; Макконки-Розелл, Эллин; Маркерт, М. Луиза; Кранц, Питер Г; Стонг, Николас; Нид, Анна К; Бик, Дэвид; Амарал, Мишель Д; Уорти, Элизабет А; Леви, Шон; Ванглер, Майкл Ф; Беллен, Хьюго Дж; Шаши, Вандана; Ямамото, Шинья (2 мая 2018 г.). «Функциональные варианты в TBX2 связаны с синдромным сердечно-сосудистым и скелетным расстройством развития». Молекулярная генетика человека . 27 (14). Oxford University Press (OUP): 2454–2465. doi :10.1093/hmg/ddy146. ISSN  0964-6906. PMC 6030957. PMID 29726930  . 
  19. ^ Бернсток, Джошуа Д.; Тоттен, Артур Х.; Элкахлун, Абдель Г.; Джонсон, Кори Р.; Херст, Анна К.; Голдман, Фредерик; Гроувс, Эндрю К.; Михаил, Фэйди М.; Аткинсон, Т. Прескотт (2020). «Рецидивирующие микроделеции на хромосоме 2p11.2 связаны с гипоплазией тимуса и признаками, напоминающими синдром ДиДжорджи». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 145 (1). Elsevier BV: 358–367.e2. doi :10.1016/j.jaci.2019.09.020. ISSN  0091-6749. PMC 6949372. PMID 31600545  . 
  20. ^ ab "FDA одобряет инновационное лечение детей с врожденной атимией". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 8 октября 2021 г. Получено 8 октября 2021 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .

Общественное достояние В статье использованы материалы, находящиеся в открытом доступе, из Министерства здравоохранения и социальных служб США.

Дальнейшее чтение

  • Howley, Evey; Davies, E Graham; Kreins, Alexandra Y (2023). «Врожденная атимия: неудовлетворенные потребности и практическое руководство». Терапия и управление клиническими рисками . 19. Informa UK Limited: 239–254. doi : 10.2147/tcrm.s379673 . ISSN  1178-203X. PMC 10022451.  PMID 36935770  .
  • Hsieh, Elena WY; Kim-Chang, Julie J.; Kulke, Sarah; Silber, Abigail; O'Hara, Matthew; Collins, Cathleen (2 июля 2021 г.). «Определение клинического, эмоционального, социального и финансового бремени врожденной атимии». Достижения в терапии . 38 (8). Springer Science and Business Media LLC: 4271–4288. doi :10.1007/s12325-021-01820-9. ISSN  0741-238X. PMC 8342356.  PMID 34213759  .
  • Фонд Иммунодефицита
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Врожденная_атимия&oldid=1245358714"