Комбретастатин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 5-[(2 R )-2-Гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]-2-метоксифенол | |
| Другие имена (R)-(−)-Комбретастатин | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С18Н22О6 | |
| Молярная масса | 334,36 г/моль |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Комбретастатин представляет собой дигидростильбеноид , обнаруженный в Combretum afrum .
Как класс
Комбретастатины — это класс природных фенолов . В коре C. afrum , широко известной как южноафриканская кустарниковая ива, присутствуют различные молекулы природного комбретастатина . Несмотря на схожее название, комбретастатины не связаны со статинами — семейством препаратов, снижающих уровень холестерина.
Натуральные комбретастатины
Молекулы, которые относятся к семейству комбретастатинов, обычно имеют 3 общие структурные особенности: триметокси-кольцо «A», кольцо «B», содержащее заместители, часто в положениях C3' и C4', и [часто] этеновый мостик между двумя кольцами, который обеспечивает необходимую структурную жесткость. [1] Молекулы с таким этеновым мостиком также являются стильбеноидами , молекулы с неэтеновым мостиком являются дигидростильбеноидами .
Молекулы с C3' амино и гидроксильными заместителями очень активны, а молекулы с C4' гидроксильными или метокси заместителями также цитотоксичны. Из известных в настоящее время природных продуктов комбретастатин А-4 является наиболее мощным в отношении как способности связывать тубулин, так и цитотоксичности . Комбретастатин А-1 также является мощным цитотоксическим агентом. [2] Другая молекула — комбретастатин В-1 . [2]
Биологическая функция
В растениях, которые его производят
Считается, что он помогает защитить растение от вредителей и паразитов. [3]
В опухолях млекопитающих
Члены семейства комбретастатинов обладают различной способностью вызывать сосудистые нарушения в опухолях . Комбретастатин связывается с β-субъединицей тубулина в так называемом участке колхицина, ссылаясь на ранее обнаруженный сосудистый разрушающий агент колхицин . Ингибирование полимеризации тубулина не позволяет раковым клеткам производить микротрубочки . Микротрубочки необходимы для производства цитоскелета , межклеточного движения, движения клеток и формирования митотического веретена, используемого при сегрегации хромосом и клеточном делении . Противораковая активность этого действия является результатом изменения формы эндотелиальных клеток сосудистой сети . Эндотелиальные клетки, обработанные комбретастатином, быстро раздуваются, вызывая различные эффекты, которые приводят к некрозу ядра опухоли. Край опухоли поддерживается нормальной сосудистой сетью и остается, по большей части, незатронутым. В результате, вероятно, что любое терапевтическое использование будет включать комбинацию препаратов или вариантов лечения.
Химический синтез
Возможны различные пути к скелету комбретастатина. Один из достаточно простых синтезов выглядит следующим образом:
- 1-Бромметил-3,4,5-триметоксибензол вступает в реакцию S N 2 с трифенилфосфином , в результате которой образуется соль фосфония .
- Это соединение через промежуточный илид связывается с B-кольцом, полученным из бензальдегида и содержащим требуемые заместители, с использованием олефинирования Виттига .
- Реакция Виттига производит различные количества изомеров E и Z в зависимости, главным образом, от полярности растворителя , температуры, эффектов координации катионов металлов и электронного эффекта заместителей либо на соли трифенилфосфина, либо на бензальдегиде. В целом цис-комбретастатин обладает значительно улучшенной способностью ингибировать полимеризацию тубулина, а также цитотоксичностью .
Для непосредственного получения цис-форм можно использовать реакцию конденсации Перкина . [4]
Клинические исследования
Комбретастатин А-4 , самый мощный из известных природных комбретастатинов, его фосфатное пролекарство ( CA-4-P ) и другие аналоги CA-4, такие как омбрабулин, в настоящее время изучаются в ряде клинических испытаний .
Ссылки
- ^ Сингх, Рохит; Каур, Харнит (2009). «Достижения в синтетических подходах к получению противораковых препаратов на основе комбретастатина». Синтез . 2009 (15): 2471– 2491. doi :10.1055/s-0029-1216891.
- ^ ab Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). «Выделение, структура и синтез комбретастатинов A-1 и B-1, новых эффективных ингибиторов сборки микротрубочек, полученных из Combretum caffrum». Journal of Natural Products . 50 (1): 119– 131. doi :10.1021/np50049a016. PMID 3598594.
- ^ "Цветная химиотерапия". The Economist . 11 июля 2015 г. ISSN 0013-0613 . Получено 19 июня 2016 г.
- ^ Ma; et al. (2013). "Синтез и биологическая оценка производных комбретастатина А-4, содержащих 3'-O-замещенный карбоновый эфирный фрагмент, как потенциальных противоопухолевых агентов". Chemistry Central Journal . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987 . PMID 24304592.
