Кальпонин 1
Белок, обнаруженный в организме человека
CNN1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCNN1 , HEL-S-14, SMCC, Sm-Calp, кальпонин 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 600806; МГИ : 104979; гомологен : 995; Генные карты : CNN1; OMA :CNN1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1264

12797

Ансамбль

ENSG00000130176

ENSMUSG00000001349

UniProt

Р51911

Q08091

РефСек (мРНК)

НМ_001299
НМ_001308341
НМ_001308342

NM_009922

RefSeq (белок)

НП_001290
НП_001295270
НП_001295271

NP_034052

Местоположение (UCSC)Хр 19: 11.54 – 11.55 МбХр 9: 22.01 – 22.02 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Кальпонин 1 — это основной белок гладких мышц , который у людей кодируется геном CNN1 . [ 5]

Ген CNN1 расположен в хромосомном геноме человека на участке 19p13.2-p13.1 и содержит 7 экзонов , кодирующих белок кальпонин 1, регуляторный белок, ассоциированный с актиновыми филаментами. [6] Человеческий кальпонин 1 — это белок массой 33,2 кДа, состоящий из 297 аминокислот с изоэлектрической точкой 9,1, [7] поэтому кальпонин 1 также известен как основной кальпонин.

Эволюция

Рисунок 1 : Эволюционная линия позвоночного CNN1 .

Три гомологичных гена, Cnn1 , Cnn2 и Cnn3 , развились у позвоночных , кодируя три изоформы кальпонина : кальпонин 1, [7] [8] кальпонин 2 , [9] кальпонин 3 , [10] соответственно. Выравнивание последовательности белка показывает , что кальпонин 1 высококонсервативный у млекопитающих , но более дивергентный среди низших позвоночных.

Экспрессия, специфичная для гладких мышц

Экспрессия CNN1 специфична для дифференцированных зрелых гладкомышечных клеток, что предполагает роль в сократительных функциях . Кальпонин 1 повышается в гладкомышечных тканях во время постнатального развития [11] с более высоким содержанием в фазовых гладких мышцах пищеварительного тракта . [12]

Взаимосвязь структуры и функции

Рисунок 2. Структурные и функциональные домены кальпонина. Линейная структурная карта, обобщенная в первую очередь из исследований куриного кальпонина 1, иллюстрирует структурные и функциональные домены кальпонина. Обведены домен CH, два актин-связывающих участка, три повторяющихся мотива последовательности и вариабельная область C-конца. Домен CH перекрывается с сигнальной областью связывания ERK. Аминокислотные последовательности двух актин-связывающих участков в трех изоформах и трех повторяющихся мотивах кальпонина 1 показаны на вставках. Регуляторные сайты фосфорилирования Ser 175 и Thr 184 расположены во втором актин-связывающем участке, который перекрывается с первым повторяющимся мотивом. Потенциально фосфорилируемые остатки серина, соответствующие Ser 175, сохраняются в повторах 2 и 3, тогда как эквивалент Thr 184 сохраняется в повторе 2. В отличие от кальпонина 1 и кальпонина 3, кальпонин 2 имеет потенциально фосфорилируемый дополнительный серин в положении 177.

Большинство исследований взаимосвязи структуры и функции кальпонина проводились в ходе экспериментов с куриным кальпонином 1. Первичная структура кальпонина состоит из консервативного домена гомологии кальпонина N-конца (CH) , консервативной средней области, содержащей два участка связывания актина, и вариабельной области C-конца , которая обусловливает различия между их изоформами.

Домен CH

Домен CH был обнаружен в ряде актин-связывающих белков (таких как α-актинин , спектрин и филамин ) для формирования актин-связывающей области или для выполнения функции регуляторной структуры. [13] Однако домен CH в кальпонине не является сайтом связывания для актина и не регулирует режимы связывания кальпонина с F-актином. [14] Тем не менее, было обнаружено, что домен CH в кальпонине связывается с внеклеточной регулируемой киназой (ERK), что позволяет кальпонину играть возможную роль в качестве адаптерного белка в сигнальных каскадах ERK. [15]

Актин-связывающие сайты

Кальпонин связывает актин, способствуя и поддерживая полимеризацию . Связывание кальпонина с F-актином ингибирует активность MgATPase гладкомышечного миозина . [16] [17] [18] Кальпонин связывает F-актин через два сайта в остатках 144-162 и 171-188 в курином кальпонине 1. Два сайта связывания актина сохраняются в трех изоформах кальпонина.

В кальпонине есть три повторяющихся мотива последовательности рядом с С-концевой областью. Эта повторяющаяся структура сохраняется во всех трех изоформах и у разных видов . Как показано на рис. 2, первый повторяющийся мотив перекрывается со вторым сайтом связывания актина и содержит сайты фосфорилирования протеинкиназы C (PKC) Ser175 и Thr184, которые отсутствуют в первом сайте связывания актина. Эта особенность согласуется с гипотезой о том, что второй сайт связывания актина играет регуляторную роль в связывании кальпонина с актиновым филаментом . Аналогичные последовательности, а также потенциальные сайты фосфорилирования присутствуют в повторах 2 и 3, тогда как их функция неизвестна.

С-концевая вариабельная область

С-концевой сегмент кальпонина значительно разошелся среди трех изоформ. Различная длина и аминокислотные последовательности С-концевого сегмента обуславливают различия в размерах и зарядах среди изоформ кальпонина. Соответствующие характеристики заряда дали кальпонинам 1, 2 и 3 названия основных, нейтральных и кислых кальпонинов. [19] [20] [21]

С-концевой сегмент кальпонина влияет на ослабление связывания кальпонина с F-актином. Удаление C-концевого хвоста значительно усилило связывающую и связывающую активность актина всех трех изоформ кальпонина. [22] [23] C-концевой хвост регулирует взаимодействие с F-актином, изменяя функцию второго актин-связывающего участка кальпонина. [24]

Регуляция сократимости гладких мышц

Многочисленные экспериментальные данные in vitro указывают на то, что кальпонин 1 действует как ингибирующий регулятор сократимости гладких мышц посредством ингибирования взаимодействий актомиозиновых молекул . [6] [25] [26] В этой регуляции связывание Ca 2+ -кальмодулина и фосфорилирование PKC отделяют кальпонин 1 от актинового филамента и способствуют сокращению гладких мышц. [27]

Данные in vivo также подтверждают роль кальпонина 1 как регулятора сократимости гладких мышц. В то время как гладкая мышца аорты взрослых крыс Wistar Kyoto , у которых от природы отсутствует кальпонин 1, полностью сократима, она имеет пониженную чувствительность к активации норадреналином . [28] [29] Протеолиз кальпонина 1 матриксной металлопротеиназой-2 привел к сосудистой гипоконтрактильности к фенилэфрину . [30] Гладкая мышца семявыносящего протока у мышей с нокаутом кальпонина 1 показала более высокую максимальную скорость укорочения. [31] Мыши с нокаутом кальпонина 1 показали притупленный ответ MAP на введение фенилэфрина. [32]

Регуляция фосфорилирования

Существует большой набор доказательств in vitro, демонстрирующих регуляцию фосфорилирования кальпонина. Первичные сайты фосфорилирования — Ser175 и Thr184 во втором актин-связывающем сайте (рис. 2). Экспериментальные данные показали, что Ser175 и Thr184 в кальпонине 1 фосфорилируются PKC in vitro. [27] Была обнаружена прямая связь между кальпонином 1 и PKCα [33] и PKCε . [15] Также обнаружено, что кальмодулин-зависимая киназа II и Rho-киназа фосфорилируют кальпонин в Ser175 и Thr184 in vitro. [34] [35] Из этих двух остатков основным сайтом регуляторного фосфорилирования кальмодулин-зависимой киназой II и Rho-киназой является Ser175. Дефосфорилирование кальпонина катализируется протеинфосфатазой типа 2B [36] [37]

Нефосфорилированный кальпонин связывается с актином и ингибирует актомиозиновую MgATPase. Фосфорилирование Ser175 изменяет молекулярную конформацию кальпонина и диссоциирует кальпонин от F-актина. [38] Следствием этого является снятие ингибирования актомиозиновой MgATPase и увеличение выработки силы. [18] [39] [40]

Несмотря на неопровержимые доказательства регуляции фосфорилирования кальпонина, полученные в исследованиях in vitro, фосфорилированный кальпонин нелегко обнаружить in vivo или в живых клетках в физиологических условиях. [41] [42] Основываясь на наблюдении, что фосфорилирование PKC кальпонина 1 ослабляет связывающую способность для актиновых филаментов, [38] фосфорилированный кальпонин может быть нестабильным в актиновом цитоскелете, поэтому он может деградировать в клетке.

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000130176 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000001349 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: кальпонин 1, основной, гладкие мышцы".
  6. ^ ab Takahashi K, Abe M, Hiwada K, Kokubu T (декабрь 1988 г.). «Новый белок, подобный тропонину Т (кальпонин) в гладких мышцах сосудов: взаимодействие с паракристаллами тропомиозина». Journal of Hypertension Supplement . 6 (4): S40–3. doi :10.1097/00004872-198812040-00008. PMID  3241227. S2CID  38679688.
  7. ^ ab Gao J, Hwang JM, Jin JP (январь 1996). «Полная нуклеотидная последовательность, структурная организация и альтернативно сплайсированный экзон гена h1-кальпонина мыши». Biochemical and Biophysical Research Communications . 218 (1): 292– 7. doi :10.1006/bbrc.1996.0051. PMID  8573148.
  8. ^ Strasser P, Gimona M, Moessler H, Herzog M, Small JV (сентябрь 1993 г.). "Кальпонин млекопитающих. Идентификация и экспрессия генетических вариантов". FEBS Letters . 330 (1): 13– 8. doi : 10.1016/0014-5793(93)80909-e . PMID  8370452. S2CID  41687174.
  9. ^ Масуда Х., Танака К., Такаги М., Огами К., Сакамаки Т., Шибата Н., Такахаши К. (август 1996 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика человеческого негладкомышечного кальпонина». Журнал биохимии . 120 (2): 415–24 . doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021428. PMID  8889829.
  10. ^ Applegate D, Feng W, Green RS, Taubman MB (апрель 1994 г.). «Клонирование и экспрессия новой кислой изоформы кальпонина из гладкой мышцы аорты крысы». Журнал биологической химии . 269 (14): 10683– 90. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34113-3 . PMID  8144658.
  11. ^ Hossain MM, Hwang DY, Huang QQ, Sasaki Y, Jin JP (январь 2003 г.). «Регулируемая развитием экспрессия изоформ кальпонина и влияние h2-кальпонина на пролиферацию клеток». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 284 (1): C156–67. doi :10.1152/ajpcell.00233.2002. PMID  12388067. S2CID  2107783.
  12. ^ Jin JP, Walsh MP, Resek ME, McMartin GA (1996). «Экспрессия и эпитопическая консервация кальпонина в различных гладких мышцах и во время развития». Биохимия и клеточная биология . 74 (2): 187– 96. doi :10.1139/o96-019. PMID  9213427.
  13. ^ Gimona M, Djinovic-Carugo K, Kranewitter WJ, Winder SJ (февраль 2002 г.). «Функциональная пластичность доменов CH». FEBS Letters . 513 (1): 98– 106. doi : 10.1016/s0014-5793(01)03240-9 . PMID  11911887. S2CID  2288740.
  14. ^ Галкин VE, Орлова A, Фаттум A, Уолш MP, Эгельман EH (июнь 2006). «CH-домен кальпонина не определяет режимы связывания кальпонина с F-актином». Журнал молекулярной биологии . 359 (2): 478– 85. doi :10.1016/j.jmb.2006.03.044. PMID  16626733.
  15. ^ ab Leinweber BD, Leavis PC, Grabarek Z, Wang CL, Morgan KG (ноябрь 1999 г.). "Взаимодействие внеклеточной регулируемой киназы (ERK) с актином и доменом гомологии кальпонина (CH) актин-связывающих белков". The Biochemical Journal . 344 (1): 117– 23. doi :10.1042/0264-6021:3440117. PMC 1220621 . PMID  10548541. 
  16. ^ Абэ М., Такахаши К., Хивада К. (ноябрь 1990 г.). «Влияние кальпонина на активность АТФазы актин-активируемого миозина». Журнал биохимии . 108 (5): 835– 8. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123289. PMID  2150518.
  17. ^ Mezgueldi M, Fattoum A, Derancourt J, Kassab R (август 1992 г.). «Картирование функциональных доменов в аминоконцевой области кальпонина». Журнал биологической химии . 267 (22): 15943– 51. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49625-7 . PMID  1639822.
  18. ^ ab Winder SJ, Walsh MP (ноябрь 1993 г.). «Кальпонин: регуляция сокращения гладких мышц, связанная с тонкими нитями». Cellular Signalling . 5 (6): 677– 86. doi :10.1016/0898-6568(93)90029-l. PMID  8130072.
  19. ^ Jin JP, Zhang Z, Bautista JA (2008). «Разнообразие изоформ, регуляция и функциональная адаптация тропонина и кальпонина». Критические обзоры по экспрессии эукариотических генов . 18 (2): 93– 124. doi :10.1615/critreveukargeneexpr.v18.i2.10. PMID  18304026.
  20. ^ Wu KC, Jin JP (2008). «Кальпонин в немышечных клетках». Биохимия и биофизика клеток . 52 (3): 139– 48. doi :10.1007/s12013-008-9031-6. PMID  18946636. S2CID  6365920.
  21. ^ Лю Р., Цзинь Дж. П. (2015). «Кальпонин: механический регулятор цитоскелета и подвижности клеток, модулируемый напряжением». Текущие темы в биохимических исследованиях . 16 : 1–15 .
  22. ^ Bartegi A, Roustan C, Kassab R, Fattoum A (июнь 1999). «Флуоресцентные исследования карбоксильно-терминального домена кальпонина гладких мышц, эффекты F-актина и солей». European Journal of Biochemistry . 262 (2): 335–41 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00390.x . PMID  10336616.
  23. ^ Danninger C, Gimona M (ноябрь 2000 г.). «Живая динамика GFP-кальпонина: изоформ-специфическая модуляция актинового цитоскелета и ауторегуляция с помощью C-концевых последовательностей». Journal of Cell Science . 113 (21): 3725– 36. doi :10.1242/jcs.113.21.3725. PMID  11034901.
  24. ^ Burgstaller G, Kranewitter WJ, Gimona M (май 2002 г.). «Молекулярная основа ауторегуляции кальпонина с помощью изоформ-специфических C-концевых хвостовых последовательностей». Journal of Cell Science . 115 (Pt 10): 2021– 9. doi :10.1242/jcs.115.10.2021. PMID  11973344.
  25. ^ Takahashi K, Hiwada K, Kokubu T (ноябрь 1986 г.). «Выделение и характеристика белка, связывающего кальмодулин и F-актин массой 34000 дальтон из гладкой мышцы куриного желудка». Biochemical and Biophysical Research Communications . 141 (1): 20– 6. doi :10.1016/s0006-291x(86)80328-x. PMID  3606745.
  26. ^ Аллен Б.Г., Уолш М.П. (сентябрь 1994 г.). «Биохимическая основа регуляции сокращения гладких мышц». Trends in Biochemical Sciences . 19 (9): 362– 8. doi :10.1016/0968-0004(94)90112-0. PMID  7985229.
  27. ^ ab Naka M, Kureishi Y, Muroga Y, Takahashi K, Ito M, Tanaka T (сентябрь 1990 г.). «Модуляция кальпонина гладких мышц протеинкиназой C и кальмодулином». Biochemical and Biophysical Research Communications . 171 (3): 933– 7. doi :10.1016/0006-291x(90)90773-g. PMID  2222454.
  28. ^ Nigam R, Triggle CR, Jin JP (август 1998 г.). «h1- и h2-кальпонины не являются необходимыми для сокращения гладких мышц аорты крысы, вызванного норадреналином или фторидом натрия». Journal of Muscle Research and Cell Motility . 19 (6): 695–703 . doi :10.1023/a:1005389300151. PMID  9742453. S2CID  29905113.
  29. ^ Facemire C, Brozovich FV, Jin JP (май 2000 г.). «Максимальная скорость сокращения гладких мышц сосудов не зависит от экспрессии кальпонина». Journal of Muscle Research and Cell Motility . 21 (4): 367–73 . doi :10.1023/a:1005680614296. PMID  11032347. S2CID  30450046.
  30. ^ Castro MM, Cena J, Cho WJ, Walsh MP, Schulz R (март 2012 г.). «Протеолиз кальпонина-1 матриксной металлопротеиназой-2 способствует гипоконтрактильности сосудов у эндотоксемических крыс». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 32 (3): 662– 8. doi : 10.1161/ATVBAHA.111.242685 . PMID  22199370.
  31. ^ Takahashi K, Yoshimoto R, Fuchibe K, Fujishige A, Mitsui-Saito M, Hori M, Ozaki H, Yamamura H, Awata N, Taniguchi S, Katsuki M, Tsuchiya T, Karaki H (декабрь 2000 г.). «Регулирование скорости сокращения кальпонином в неповрежденных сокращающихся гладких мышцах». Biochemical and Biophysical Research Communications . 279 (1): 150– 7. doi :10.1006/bbrc.2000.3909. PMID  11112431.
  32. ^ Masuki S, Takeoka M, Taniguchi S, Nose H (март 2003 г.). «Повышенная чувствительность барорефлекса у свободно перемещающихся мышей с нокаутом кальпонина». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 284 (3): H939–46. doi :10.1152/ajpheart.00610.2002. PMID  12433658.
  33. ^ Somara S, Bitar KN (декабрь 2008 г.). «Прямая связь кальпонина со специфическими доменами PKC-альфа». American Journal of Physiology. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 295 (6): G1246–54. doi :10.1152/ajpgi.90461.2008. PMC 2604804. PMID  18948438 . 
  34. ^ Уолш MP (декабрь 1991 г.). «Лекция премии Айерста 1990 г. Механизмы регуляции сокращения гладких мышц, зависящие от кальция». Биохимия и клеточная биология . 69 (12): 771– 800. doi :10.1139/o91-119. PMID  1818584.
  35. ^ Канеко Т., Амано М., Маэда А., Гото Х., Такахаши К., Ито М., Кайбучи К. (июнь 2000 г.). «Идентификация кальпонина как нового субстрата Rho-киназы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 273 (1): 110– 6. doi :10.1006/bbrc.2000.2901. PMID  10873572.
  36. ^ Fraser ED, Walsh MP (июль 1995). «Дефосфорилирование кальпонина протеинфосфатазой типа 2B». Биохимия . 34 (28): 9151– 8. doi :10.1021/bi00028a026. PMID  7619814.
  37. ^ Ichikawa K, Ito M, Okubo S, Konishi T, Nakano T, Mino T, Nakamura F, Naka M, Tanaka T (июнь 1993 г.). «Кальпонинфосфатаза из гладких мышц: возможная роль протеинфосфатазы типа 1 в расслаблении гладких мышц». Biochemical and Biophysical Research Communications . 193 (3): 827– 33. doi :10.1006/bbrc.1993.1700. PMID  8391807.
  38. ^ ab Jin JP, Walsh MP, Sutherland C, Chen W (сентябрь 2000 г.). «Роль серина-175 в модуляции молекулярной конформации кальпонина». The Biochemical Journal . 350 (2): 579– 88. doi :10.1042/0264-6021:3500579. PMC 1221287. PMID  10947974 . 
  39. ^ Tang DC, Kang HM, Jin JP, Fraser ED, Walsh MP (апрель 1996 г.). «Структурно-функциональные связи кальпонина гладких мышц. Критическая роль серина 175». Журнал биологической химии . 271 (15): 8605– 11. doi : 10.1074/jbc.271.15.8605 . PMID  8621490.
  40. ^ Gerthoffer WT, Pohl J (ноябрь 1994 г.). «Фосфорилирование кальдесмона и кальпонина в регуляции сокращения гладких мышц». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 72 (11): 1410– 4. doi :10.1139/y94-203. PMID  7767886.
  41. ^ Барани М., Барани К. (ноябрь 1993 г.). «Фосфорилирование кальпонина не сопровождает сокращение различных гладких мышц». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1179 (2): 229– 33. doi :10.1016/0167-4889(93)90146-g. PMID  8218366.
  42. ^ Gimona M, Sparrow MP, Strasser P, Herzog M, Small JV (май 1992). «Кальпонин и изоформы SM 22 в гладких мышцах птиц и млекопитающих. Отсутствие фосфорилирования in vivo». European Journal of Biochemistry . 205 (3): 1067–75 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16875.x . PMID  1576991.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Calponin_1&oldid=1237493867"