Миметик ограничения калорийности
Гипотетическая пищевая добавка или лекарственный препарат, препятствующий старению

Миметики ограничения калорий (CRM), также известные как миметики ограничения энергии , представляют собой гипотетический класс пищевых добавок или кандидатов на лекарственные препараты, которые, в принципе, имитируют существенные антивозрастные эффекты, которые ограничение калорий (CR) оказывает на многих лабораторных животных и людей. CR определяется как сокращение потребления калорий от 20% (легкое CR) до 50% (тяжелое CR) без возникновения недоедания или сокращения основных питательных веществ . [1] Эффективный CRM изменил бы ключевые метаболические пути, вовлеченные в эффекты самого CR, что привело бы к сохранению молодого здоровья и более продолжительной продолжительности жизни без необходимости сокращения потребления пищи. Термин был придуман Лейном, Ингрэмом, Ротом из Национального института старения в основополагающей статье 1998 года в Журнале антивозрастной медицины , предшественнике исследований омоложения . [2] Было показано, что ряд генов и путей вовлечены в действия CR в модельных организмах, и они представляют собой привлекательные цели для открытия лекарств и разработки CRM. Однако на сегодняшний день не было выявлено ни одного эффективного CRM. [1] [3] [4]

Возможные соединения включают:

  • Ресвератрол (3,5,4'-тригидрокси- транс -стилбен) — это стильбеноид , тип природного фенола и фитоалексин , который естественным образом вырабатывается несколькими растениями, включая виноград и особенно корни японского горца птичьего , из которого он извлекается в коммерческих целях. Ресвератрол был предложен в качестве CRM на основе серии ранних отчетов, в которых было обнаружено, что он увеличивает продолжительность жизни дрожжей , червя Caenorhabditis elegans и плодовых мушек . Ученые, участвовавшие в этих исследованиях, впоследствии основали Sirtris Pharmaceuticals , компанию, работающую над разработкой аналогов ресвератрола в качестве запатентованных лекарственных средств. Это побудило многие компании производить и продавать пищевые добавки с ресвератролом. Однако исследования независимых ученых не смогли воспроизвести эти результаты [5] [6] [7]. Более того, в каждом эксперименте, проведенном до настоящего времени, ресвератрол в нескольких дозах не смог продлить продолжительность жизни худых, генетически нормальных мышей [8] [9] [10] или крыс. [11]
  • Антидиабетический препарат метформин был предложен в качестве возможного CRM после того, как было обнаружено, что мыши, которым вводили препарат, демонстрируют схожие изменения экспрессии генов, как и мыши CR. [12] Он уже клинически одобрен для лечения диабета и использовался по этому показанию в течение последних 40 лет. Он повышает чувствительность рецепторов инсулина на поверхности мышечных и жировых клеток и активирует гены, которые снижают выработку глюкозы печенью, тем самым снижая риск неферментативного гликирования и других возрастных повреждений; эти эффекты также наблюдаются при CR. Впоследствии сообщалось, что метформин продлевает продолжительность жизни короткоживущих или генетически предрасположенных к раку штаммов мышей. [13] Однако два исследования на крысах и мышах с нормальной генетикой и долголетием не обнаружили никакого эффекта метформина на максимальную продолжительность жизни и только очень небольшой эффект на медианную продолжительность жизни. [14] [15]
  • Оксалоацетат является метаболическим промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты . У короткоживущего круглого червя Caenorhabditis elegans добавление оксалоацетата увеличивает соотношение восстановленного к окисленному никотинамидадениндинуклеотиду (НАД+:НАДН) для активации сигнальных путей AMPK и FOXO, аналогично тому, что происходит при ограничении калорий. [16] Увеличение соотношения НАД+/НАДН обусловлено реакцией оксалоацетата на малат в цитоплазме через фермент малатдегидрогеназу . В митохондриях , которые были выделены из клеток и протестированы в среде, обогащенной оксалоацетатом, это увеличение может быть довольно значительным. [17] Уменьшение соотношения НАД+/НАДН было предложено как механизм клеточного старения, контролируемый метаболизмом углеводов. [18]
Из-за его параллельных эффектов на эти пути, оксалоацетат был предложен в качестве миметика CR. [16] У короткоживущего круглого червя Caenorhabditis elegans добавление в среду оксалоацетата действительно увеличивает среднюю продолжительность жизни; неясно, оказывает ли это влияние на максимальную продолжительность жизни . [16] [19] Однако при тестировании двумя независимыми группами ученых в четырех университетских лабораториях добавки оксалоацетата не оказали никакого влияния на продолжительность жизни здоровых лабораторных мышей. [10] [20]
  • Римонабант (Acomplia) — препарат против ожирения, изначально одобренный для использования в Европейском союзе, но позже отозванный из-за психиатрических побочных эффектов, включая тревогу и депрессию. [21] Римонабант никогда не был одобрен FDA для использования в Соединенных Штатах. [22] Это блокатор рецепторов эндоканнабиноида-1. Эндоканнабиноиды — это химические вещества, подобные каннабису, которые стимулируют аппетит, а также регулируют энергетический баланс. Чрезмерная стимуляция рецепторов эндоканнабиноидов в гипоталамусе усиливает аппетит и стимулирует липогенез. Он также блокирует полезные действия адипонектина . Римонабант ингибирует их и поэтому снижает аппетит, уравновешивает энергию и увеличивает адипонектин, что снижает внутрибрюшной жир. Он улучшает липидный профиль, толерантность к глюкозе и измерение талии, и поэтому сопоставим по эффекту с ограничением калорий (CR).
  • Липоевая кислота (α-липоевая кислота, альфа-липоевая кислота или АЛК) не смогла увеличить продолжительность жизни у нормальных мышей или крыс в многочисленных исследованиях, ни отдельно [23] [24] , ни в составе комбинированной терапии. [25] [26]
  • 2-дезокси-D-глюкоза , или 2DG. 2-дезоксиглюкоза была первым агентом, рассматриваемым в качестве возможного CRM. [2] [4] [27] Это соединение ингибирует гликолиз и может имитировать некоторые физиологические эффекты CR, в частности, повышенную чувствительность к инсулину, сниженный уровень глюкозы, пониженную температуру тела и другие биохимические изменения. [2] [27] Сообщалось, что оно продлевает жизнь червей C. elegans ; [28] однако исследования на разных линиях крыс показали, что 2DG не продлевает продолжительность жизни при нескольких испытанных дозах и проявляет токсические эффекты [27] «Гистопатологический анализ сердец выявил увеличение вакуоляризации сердечных миоцитов с дозой, а окрашивание тканей показало, что вакуоли были свободны как от гликогена, так и от липидов». [27]
  • Было высказано предположение, что рапамицин , препарат, который ингибирует механистический путь Target Of Rapamycin (mTOR), может быть имитатором CR. [4] [29] на основании реакции активности mTORC1 на доступность питательных веществ; того факта, что активность mTOR ингибируется CR; того факта, что генетическое ингибирование сигнализации mTOR увеличивает максимальную продолжительность жизни у беспозвоночных животных, а фармакологическое ингибирование mTOR рапамицином увеличивает максимальную продолжительность жизни как у беспозвоночных, так и у мышей. [9] [29] [30] В то время как отключение элементов каскада mTOR, по-видимому, блокирует влияние рапамицина на продолжительность жизни у беспозвоночных животных, [29] как ни странно, эффекты CR и рапамицина на метаболизм и экспрессию генов демонстрируют существенные различия у мышей, [31] [32] [33] с доказательствами, предполагающими, что механизмы двух методов лечения против старения могут быть в значительной степени различными и, возможно, аддитивными. [32] [33]

Другие кандидаты на CRM:

Ссылки

  1. ^ ab Николай, Сибилла; Паллауф, Катрин; Хюббе, Патрисия; Римбах, Джеральд (22 сентября 2015 г.). «Ограничение энергии и потенциальные миметики ограничения энергии». Обзоры исследований питания . 28 (2): 100–120. doi : 10.1017/S0954422415000062 . PMID  26391585. Получено 8 ноября 2015 г.
  2. ^ abc Lane MA; Ingram DK; Roth GS (Winter 1998). «Кормление крыс 2-дезокси-D-глюкозой имитирует физиологические эффекты ограничения калорий». J Anti-Aging Med . 1 (4): 327–37. doi :10.1089/rej.1.1998.1.327.
  3. ^ de Magalhaes, JP; Wuttke, D; Wood, SH; Plank, M; Vora, C (2012). «Взаимодействия генома и окружающей среды, модулирующие старение: мощные цели для открытия лекарств». Pharmacol Rev. 64 ( 1): 88–101. doi :10.1124/pr.110.004499. PMC 3250080. PMID  22090473. 
  4. ^ abcde Ingram, DK; Roth, GS (февраль–март 2011 г.). «Гликолитическое ингибирование как стратегия разработки миметиков ограничения калорий». Experimental Gerontology . 46 (2–3): 148–54. doi :10.1016/j.exger.2010.12.001. PMID  21167272. S2CID  5634847.
  5. ^ Bass TM, Weinkove D, Houthoofd K, Gems D, Partridge L (октябрь 2007 г.). «Влияние ресвератрола на продолжительность жизни Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans». Mech. Ageing Dev . 128 (10): 546–52. doi :10.1016/j.mad.2007.07.007. PMID  17875315. S2CID  1780784.
  6. ^ Kaeberlein, Matt; Thomas McDonagh; Birgit Heltweg; Jeffrey Hixon; Eric A. Westman; Seth D. Caldwell; Andrew Napper; Rory Curtis; Peter S. DiStefano; Stanley Fields; Antonio Bedalov; Brian K. Kennedy (29 апреля 2005 г.). «Субстрат-специфическая активация сиртуинов ресвератролом». Journal of Biological Chemistry . 280 (17): 17038–17045. doi : 10.1074/jbc.M500655200 . PMID  15684413.
  7. ^ Zou, S; Carey JR; Liedo P; Ingram DK; Müller HG; Wang JL; Yao F; Yu B; Zhou A (июнь–июль 2009 г.). «Эффект продления жизни ресвератролом зависит от состава рациона и потребления калорий у плодовой мушки-тефрита». Experimental Gerontology . 44 (6–7): 472–6. doi :10.1016/j.exger.2009.02.011. PMC 3044489 . PMID  19264118. 
  8. ^ Пирсон К.Дж., Баур Дж.А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В.Р., Камара Д., Минор РК, Перес Э., Джеймисон Х.А., Чжан Ю., Данн С.Р., Шарма К., Плешко Н., Вуллетт Л.А., Чисар А, Икено Ю., Ле Кутер Д., Эллиотт П.Дж., Беккер К.Г., Навас П., Ингрэм Д.К., Вольф Н.С., Унгвари З., Синклер Д.А., де Кабо Р. (август 2008 г.). «Ресвератрол задерживает возрастное ухудшение и имитирует транскрипционные аспекты диетических ограничений, не продлевая продолжительность жизни». Клеточные метаб . 8 (2): 157–68. doi :10.1016/j.cmet.2008.06.011. ПМЦ 2538685 . PMID  18599363. 
  9. ^ ab Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, de Cabo R, Fernandez E, Flurkey K, Javors MA, Nelson JF, Orihuela CJ, Pletcher S, Sharp ZD, Sinclair D, Starnes JW, Wilkinson JE, Nadon NL, Strong R (февраль 2011 г.). «Рапамицин, но не ресвератрол или симвастатин, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci . 66 (2): 191–201. doi :10.1093/gerona/glq178. PMC 3021372. PMID  20974732 . 
  10. ^ ab Strong, Randy; Richard A. Miller; Clinton M. Astle; Joseph A. Baur; Rafael de Cabo; Elizabeth Fernandez; Wen Guo; Martin Javors; James L. Kirkland; James F. Nelson; David A. Sinclair; Bruce Teter; David Williams; Nurulain Zaveri; Nancy L. Nadon; David E. Harrison (январь 2013 г.). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, оксалоуксусной кислоты и масла триглицеридов средней цепи на продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 68 (1): 6–16. doi :10.1093/gerona/gls070. PMC 3598361 . PMID  22451473. 
  11. ^ da Luz, PL; Tanaka L; Brum PC; Dourado PM; Favarato D; Krieger JE; Laurindo FR (сентябрь 2012 г.). «Красное вино и эквивалентные пероральные фармакологические дозы ресвератрола задерживают старение сосудов, но не увеличивают продолжительность жизни у крыс». Атеросклероз . 224 (1): 136–42. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2012.06.007. PMID  22818625.
  12. ^ Dhahbi, JM; Mote PL; Fahy GM; Spindler SR (17 ноября 2005 г.). «Идентификация потенциальных миметиков ограничения калорийности с помощью профилирования микрочипов». Physiol Genomics . 23 (3): 343–50. CiteSeerX 10.1.1.327.4892 . doi :10.1152/physiolgenomics.00069.2005. PMID  16189280. 
  13. ^ Аркадьева, АВ; Мамонов, АА; Попович, ИГ; Анисимов, ВН; Михельсон, ВМ; Спивак, ИМ (2011). «Метформин замедляет процессы старения на клеточном уровне у мышей SHR». Цитология . 53 (2): 166–74. PMID  21516824.
  14. ^ Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R (31 июля 2013 г.). "Метформин улучшает здоровье и продолжительность жизни у мышей". Nature Communications . 4 : 2192. Bibcode :2013NatCo...4.2192M. doi :10.1038/ncomms3192. PMC 3736576 . PMID  23900241. 
  15. ^ Смит, DL Jr; Элам CF Jr; Мэттисон JA; Лейн MA; Рот GS; Ингрэм DK; Эллисон DB (май 2010 г.). «Добавление метформина и продолжительность жизни крыс Fischer-344». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 65 (5): 468–74. doi :10.1093/gerona/glq033. PMC 2854888 . PMID  20304770. 
  16. ^ abc Williams, DS; Cash, A.; Hamadani, L.; Diemer, T. (2009). «Добавки оксалоацетата увеличивают продолжительность жизни Caenorhabditis elegans через AMPK/FOXO-зависимый путь». Aging Cell . 8 (6): 765–8. doi :10.1111/j.1474-9726.2009.00527.x. PMC 2988682 . PMID  19793063. 
  17. ^ Хаслам, Дж. М.; Кребс, HA (1968). «Проницаемость митохондрий для оксалоацетата и малата». Biochem J . 107 (5): 659–67. doi :10.1042/bj1070659. PMC 1198718 . PMID  16742587. 
  18. ^ Ли, См; Дхо, Ш; Мэн, Дж. С.; Ким, Дж. Й.; Квон, КС (2012). «Цитозольная малатдегидрогеназа регулирует старение фибробластов человека». Биогеронтология . 13 (5): 525–36. doi :10.1007/s10522-012-9397-0. PMID  22971926. S2CID  14068141.
  19. ^ Эдвардс, Клэр Б.; Коупс, Нил; Брито, Андрес Г.; Кэнфилд, Джон; Брэдшоу, Патрик К. (2013). «Малат и фумарат увеличивают продолжительность жизни Caenorhabditis elegans». PLOS ONE . 8 (3): e58345. Bibcode : 2013PLoSO...858345E. doi : 10.1371/journal.pone.0058345 . PMC 3589421. PMID  23472183 . 
  20. ^ Шпиндлер, С. «Диета, лекарства, добавки и продолжительность жизни». Серия конференций по здоровью 2012 г. HealthActivator. Архивировано из оригинала 9 апреля 2015 г. Получено 9 апреля 2015 г.
  21. ^ Сэм, Амир Х.; Салем, Виктория; Гатей, Мохаммад А. (2011). «Римонабант: от RIO до запрета». Журнал ожирения . 2011 : 432607. doi : 10.1155/2011/432607 . ISSN  2090-0708. PMC 3136184. PMID  21773005 . 
  22. ^ Moreira, Fabrício A.; Crippa, José Alexandre S. (июнь 2009 г.). «Психические побочные эффекты римонабанта». Бразильский журнал психиатрии . 31 (2): 145–153. doi : 10.1590/S1516-44462009000200012 . ISSN  1516-4446. PMID  19578688.
  23. ^ Lee CK, Pugh TD, Klopp RG, Edwards J, Allison DB, Weindruch R, Prolla TA (15 апреля 2004 г.). «Влияние альфа-липоевой кислоты, коэнзима Q10 и ограничения калорийности на продолжительность жизни и паттерны экспрессии генов у мышей». Free Radic Biol Med . 36 (8): 1043–57. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.01.015. PMID  15059645.
  24. ^ Merry BJ, Kirk AJ, Goyns MH (июнь 2008 г.). «Добавки липоевой кислоты в рацион могут имитировать или блокировать влияние диетических ограничений на продолжительность жизни». Mech Ageing Dev . 129 (6): 341–8. doi :10.1016/j.mad.2008.04.004. PMID  18486188. S2CID  29497185.
  25. ^ Spindler SR; Mote PL (2007). «Скрининг потенциальных терапевтических средств для продления жизни с использованием массивов генной экспрессии». Gerontology . 53 (5): 306–21. doi :10.1159/000103924. PMID  17570924. S2CID  42831700.
  26. ^ Spindler SR; Mote PL; Flegal JM (декабрь 2013 г.). «Влияние простых и сложных нутрицевтических комбинаций, скармливаемых мышам изокалорийно, на продолжительность жизни». Возраст (Dordr) . 36 (2): 705–718. doi :10.1007/s11357-013-9609-9. PMC 4039264. PMID  24370781 . 
  27. ^ abcd Minor RK, Smith DL, Sossong AM, Kaushik S, Poosala S, Spangler EL, Roth GS, Lane M, Allison DB, de Cabo R, Ingram DK, Mattison JA (15 марта 2010 г.). «Хроническое употребление 2-дезокси-D-глюкозы вызывает сердечную вакуолизацию и увеличивает смертность у крыс». Toxicol Appl Pharmacol . 243 (3): 332–9. doi :10.1016/j.taap.2009.11.025. PMC 2830378. PMID  20026095 . 
  28. ^ Шульц Т.Дж., Зарсе К., Фойгт А., Урбан Н., Биррингер М., Ристоу М. (2007). «Ограничение глюкозы продлевает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, вызывая митохондриальное дыхание и увеличивая окислительный стресс». Cell Metab . 6 (4): 280–93. doi : 10.1016/j.cmet.2007.08.011 . PMID  17908557.
  29. ^ abc Stanfel MN; Shamieh LS; Kaeberlein M; Kennedy BK (октябрь 2009 г.). «Путь TOR достигает зрелости». Biochim Biophys Acta . 1790 (10): 1067–74. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.007. PMC 3981532. PMID  19539012 . 
  30. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD и др. (8 июля 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Nature . 460 (7253): 392–5. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  31. ^ Miller RA; Harrison DE; Astle CM; Fernandez E; Flurkey K; Han M; Javors MA; Li X; Nadon NL; Nelson JF; Pletcher S; Salmon AB; Sharp ZD; Van Roekel S; Winkleman L; Strong R (июнь 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни мышей, вызванное рапамицином, зависит от дозы и пола и, по-видимому, метаболически отличается от ограничения диеты». Aging Cell . 13 (3): 468–77. doi :10.1111/acel.12194. PMC 4032600. PMID  24341993 . 
  32. ^ ab Yu Z; Wang R; Fok WC; Coles A; Salmon AB; Pérez VI (апрель 2014 г.). «Рапамицин и диетические ограничения вызывают метаболически отличительные изменения в печени мышей». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 70 (4): 410–20. doi :10.1093/gerona/glu053. PMC 4447794 . PMID  24755936. 
  33. ^ ab Fok WC; Bokov A; Gelfond J; Yu Z; Zhang Y; Doderer M; Chen Y; Javors M; Wood WH 3rd; Zhang Y; Becker KG; Richardson A; Pérez VI (апрель 2014 г.). «Комбинированное лечение рапамицином и ограничением диеты оказывает большее влияние на транскриптом и метаболом печени». Aging Cell . 13 (2): 311–9. doi :10.1111/acel.12175. PMC 3989927 . PMID  24304444. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  34. ^ Denzel MS, Storm NJ, Gutschmidt A, Baddi A, Hinze Y, Jarosch E, Sommer T, Hoppe T, Antebi A (2014). «Метаболиты пути гексозамина улучшают контроль качества белка и продлевают жизнь». Cell . 156 (6): 1167–1178. doi : 10.1016/j.cell.2014.01.061 . PMID  24630720.
  35. ^ Weimer S, Priebs J, Kuhlow D, Groth M, Priebe S, Mansfeld J, Merry TL, Dubuis S, Laube B, Pfeiffer AF, Schulz TJ, Guthke R, Platzer M, Zamboni N, Zarse K, Ristow M (2014). "Добавки D-глюкозамина продлевают продолжительность жизни нематод и стареющих мышей". Nature Communications . 5 : 3563. Bibcode :2014NatCo...5.3563W. doi :10.1038/ncomms4563. PMC 3988823 . PMID  24714520. 
  36. ^ Айзенберг, Тобиас; Абделлатиф, Махмуд; Шредер, Сабрина; Примессниг, Уве; Стекович, Славен; Пендл, Тобиас; Харгер, Александра; Шипке, Джулия; Циммерманн, Андреас (2016). «Кардиопротекция и продление жизни с помощью натурального полиамина спермидина». Nature Medicine . 22 (12): 1428–1438. doi :10.1038/nm.4222. PMC 5806691 . PMID  27841876. 
  • Список потенциальных CR-миметиков
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Caloric_restriction_mimetic&oldid=1215481824"