21-гидроксилаза
Человеческий фермент, гидроксилирующий стероиды

Стероидная 21-гидроксилаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.14.16
Номер CAS9029-68-9
Альтернативные имена«Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2», CYP21A2, CYP21, CYP21B, [1] P45021A2, цитохром P450c21, [2] [3] [4] стероид 21-монооксигеназа, [5] 21-гидроксилаза, 21α-гидроксилаза, [6] [7] 21β-гидроксилаза [8] [9]
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Стероидная 21-гидроксилаза — это белок , который у людей кодируется геном CYP21A2 . Этот белок представляет собой фермент , который гидроксилирует стероиды в положении C21 на молекуле. [10] [11] Соглашения об именовании ферментов основаны на субстрате, на который они воздействуют, и выполняемом химическом процессе. Биохимически этот фермент участвует в биосинтезе гормонов надпочечников альдостерона и кортизола , которые важны для регуляции артериального давления , гомеостаза натрия и контроля уровня сахара в крови . Фермент превращает прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно [12] [13] в метаболических путях , которые у людей в конечном итоге приводят к образованию альдостерона и кортизола — дефицит фермента может вызвать врожденную гиперплазию надпочечников .

Стероидная 21-гидроксилаза является членом семейства ферментов монооксигеназы цитохрома P450 , которые используют железосодержащий гемовый кофактор для окисления субстратов.

У человека фермент локализуется в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток коры надпочечников [14] [15] и кодируется геном CYP21A2 , который расположен рядом с псевдогеном CYP21A1P , имеющим высокую степень сходства последовательностей. Это сходство затрудняет анализ гена на молекулярном уровне, а иногда приводит к мутациям потери функции гена из-за межгенного обмена ДНК .

Ген

CYP21A2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP21A2 , CA21H, CAH1, CPS1, CYP21, CYP21B, P450c21B, цитохром P450 семейство 21 подсемейство A член 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 613815; МГИ : 88591; гомологен : 68063; Генные карты : CYP21A2; ОМА :CYP21A2 – ортологи
Номер ЕС1.14.14.16,1.14.14.16
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1589

13079

Ансамбль

ENSMUSG00000024365

UniProt

P08686
Q08AG9

Р03940

РефСек (мРНК)

NM_000500
NM_001128590

NM_009995

RefSeq (белок)

NP_034125

Местоположение (UCSC)Хр 6: 32.04 – 32.04 МбХр 17: 35.02 – 35.02 Мб
Поиск в PubMed[18][19]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши
Эволюция локуса CYP21A у людей и мышей.

Стероидная 21-гидроксилаза у людей кодируется геном CYP21A2 , который может сопровождаться одной или несколькими копиями нефункционального псевдогена CYP21A1P , [20] [21] этот псевдоген разделяет 98% экзонной информационной идентичности с фактическим функциональным геном. [22] [23]

Псевдогены распространены в геномах и возникают как артефакты в процессе дупликации. Хотя их часто считают «мусорной ДНК», исследования показали, что сохранение этих дефектных копий может иметь полезную роль, часто обеспечивая регуляцию их родительских генов. [24]

В геноме мыши Cyp21a2 является псевдогеном, а Cyp21a1 — функциональным геном. [25] У кур и перепелов есть только один ген Cyp21 , локус которого расположен между компонентом комплемента C4 и геном TNX, вместе с Cenpa . [ 26]

CYP21A2 у людей расположен в хромосоме 6 , в главном комплексе гистосовместимости III (MHC класса III) [27], близко к генам компонента комплемента 4 C4A и C4B , гену тенасцина X TNXB и STK19 . [28] MHC класса III является наиболее плотной генной областью генома человека, содержащей множество генов, которые по состоянию на 2023 год имеют неизвестные функции или структуры. [29] [27]

Внутри MHC класса III CYP21A2 расположен в кластере RCCX (аббревиатура, составленная из названий генов RP (прежнее название STK19 серин/треонин киназы 19), [30] [31] C4 , CYP21 и TNX ), [32] который является самым сложным кластером генов в геноме человека. [33] Количество сегментов RCCX варьируется от одного до четырех в хромосоме , [30] с распространенностью приблизительно 15% для мономодулярных, 75% для бимодулярных ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), [31] [34] и 10% для тримодулярных у европейцев. [35] Квадримодулярная структура блока RCCX встречается очень редко. [36] [30] [35] В мономодульной структуре все гены являются функциональными, т.е. кодирующими белок , но если количество модулей равно двум или более, существует только одна копия каждого функционального гена, остальные представляют собой некодирующие псевдогены , за исключением гена C4 , у которого всегда есть активные копии. [30] [35]

Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P , а также сложности локуса RCCX, сложно проводить молекулярную диагностику для CYP21A2 . Псевдоген может иметь однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), которые идентичны или похожи на полиморфизмы в функциональном гене, что затрудняет их различение. Псевдоген также может рекомбинировать с функциональным геном, создавая гибридные гены, которые имеют черты обоих. Это может привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам при тестировании на SNP в CYP21A2 . [37]

Технология секвенирования всего генома основана на разделении ДНК на небольшие фрагменты, их секвенировании и последующей сборке их вместе на основе их перекрытий. Однако из-за высокой гомологии и изменчивости CYP21A2 и его псевдогена фрагменты не могут быть однозначно сопоставлены ни с одной из копий гена. Это может привести к ошибкам или пробелам в сборке или пропуску некоторых вариантов, которые присутствуют в гене. [38] [37]

Молекулярная диагностика с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) использует селективные праймеры для амплификации определенных сегментов последовательности ДНК, которые имеют отношение к диагностике или обнаружению определенного заболевания или состояния. Если праймеры не разработаны тщательно, они могут связываться как с псевдогеном CYP21A2, так и с псевдогеном CYP21A1P или с различными сегментами кластера RCCX, что приводит к ложноположительным или ложноотрицательным результатам. Поэтому ПЦР для CYP21A2 требует использования локус-специфических праймеров, которые могут различать ген и псевдоген, а также различные модули RCCX. Более того, ПЦР может не обнаруживать сложные варианты, такие как крупные генные конверсии , делеции или дупликации , которые часто встречаются в случае CYP21A2 . [39] [40] [38]

Саузерн-блоттинг , метод, используемый для обнаружения и количественной оценки определенной последовательности ДНК в образцах ДНК, также имеет ограничения при анализе CYP21A2 . Этот метод требует много времени и большого количества ДНК хорошего качества, что делает его менее применимым в обычных диагностических условиях. Этот метод сопряжен с радиоактивной биологической опасностью, что создает проблемы безопасности и делает его трудоемким. Саузерн-блоттинг не способен обнаружить места соединения химер. Ген CYP21A2 склонен к несоответствиям и перестройкам, производя различные типы сложных вариаций, которые включают варианты числа копий , большие генные конверсии , небольшие вставки / делеции и варианты с одним нуклеотидом (SNP). Саузерн-блоттинг не способен обнаружить все эти типы вариантов одновременно. Кроме того, Саузерн-блоттинг требует генетического анализа родителей, что не всегда осуществимо или практично. [38] [41]

Поэтому для точного анализа гена CYP21A2 необходим более специализированный и чувствительный метод, такой как целевое секвенирование с длинными считываниями , которое может секвенировать более длинные фрагменты ДНК и собирать больше информации о структуре и вариациях гена. Однако этот метод не является широкодоступным или доступным для клинического использования. [42] [43] [44]

Белок

Стероидная 21-гидроксилаза является членом семейства ферментов монооксигеназы цитохрома P450 , белок имеет 494 аминокислотных остатка с молекулярной массой 55 000. Этот фермент не более чем на 28% гомологичен другим изученным ферментам P-450. [45]

Структурно белок содержит эволюционно консервативное ядро ​​из четырех пучков α-спиралей (важность такого генетического консерватизма заключается в демонстрации функциональной важности этого аспекта структуры этого белка). Кроме того, он имеет две дополнительные альфа-спирали, два набора β-слоев и петлю связывания кофактора гема . [46] Каждая субъединица в человеческом ферменте состоит из в общей сложности 13 α-спиралей и 9 β-нитей , которые складываются в треугольную призмообразную третичную структуру . [12]

Группа гема железа (III), которая определяет активный сайт , находится в центре каждой субъединицы. Человеческий фермент связывает один субстрат за раз. [12] Напротив, хорошо охарактеризованный бычий фермент может связывать два субстрата. [47] Человеческий и бычий ферменты разделяют 80% идентичности аминокислотной последовательности , но структурно различаются, особенно в областях петель, а также очевидны во вторичных элементах структуры . [12]

Разновидность

Вариации стероидной 21-гидроксилазы можно обнаружить у всех позвоночных . [48]

Cyp21 впервые появился у хордовых до видообразования между базальными хордовыми и позвоночными. [49] Морская минога , ранний вид бесчелюстных рыб, возникший более 500 миллионов лет назад, дает ценную информацию об эволюции и появлении Cyp21 . У морских миног отсутствует фермент 11β-гидроксилаза, ответственный за преобразование 11-дезоксикортизола в кортизол , как это наблюдается у млекопитающих. Вместо этого они полагаются на 11-дезоксикортизол, продукт реакции, катализируемой CYP21, в качестве своего основного глюкокортикоидного гормона с минералокортикоидными свойствами. Это предполагает наличие сложного и высокоспецифичного кортикостероидного сигнального пути, который возник по крайней мере полмиллиарда лет назад во время ранней эволюции позвоночных. [50]

У позвоночных, таких как рыбы, амфибии, рептилии, птицы и млекопитающие, Cyp21 участвует в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов, поэтому Cyp21 необходим для регуляции реакции на стресс, электролитного баланса и артериального давления, иммунной системы и метаболизма у позвоночных. [51]

Cyp21 относительно консервативен среди млекопитающих и демонстрирует некоторые вариации в своей структуре, экспрессии и регуляции. [51] Макаки-резусы и орангутаны обладают двумя копиями Cyp21 , в то время как у шимпанзе их три, тем не менее, псевдоген ( CYP21A1P ) присутствует только у людей среди приматов. [52]

Распределение в тканях и субклеточном пространстве

Стероидная 21-гидроксилаза локализуется в микросомах мембран эндоплазматического ретикулума в коре надпочечников . [10] Это один из трех микросомальных стероидогенных ферментов цитохрома P450, остальные — стероидная 17-гидроксилаза и ароматаза . [53]

В отличие от других ферментов суперсемейства ферментов цитохрома P450, которые экспрессируются во многих тканях, с наибольшей экспрессией в печени, у взрослых людей стероид 21-гидроксилаза, наряду со стероид 11β-гидроксилазой и альдостеронсинтазой , экспрессируется почти исключительно в надпочечниках. [54] [55]

По состоянию на 2023 год [обновлять]основное субклеточное расположение кодируемого белка в клетках человека неизвестно и ожидает клеточного анализа. [56]

Функция

Нумерация стероидов, C21 находится в боковой цепи C17

Фермент стероид 21-гидроксилаза гидроксилирует стероиды в положении C21. [13] Стероиды представляют собой группу встречающихся в природе и синтетически полученных органических соединений, все стероиды имеют первичную структуру из четырех колец. Фермент катализирует химическую реакцию , в которой гидроксильная группа (-OH) добавляется в положение C21 стероидной биомолекулы . Это местоположение находится на боковой цепи кольца D.

Фермент является членом суперсемейства ферментов монооксигеназы цитохрома P450 . Ферменты цитохрома P450 катализируют множество реакций, участвующих в метаболизме лекарств и синтезе холестерина , стероидов и других липидов .

Стероидная 21-гидроксилаза необходима для биосинтеза кортизола и альдостерона . [57] [58 ]

Механизм

Схема реакции, показывающая гидроксилирование прогестерона (вверху) и 17a-гидроксипрогестерона (внизу)
Стероидогенез человека , показаны обе реакции 21-гидроксилазы в центре вверху.
Путь биосинтеза кортикостероидов у крыс.

Стероидная 21-гидроксилаза — это фермент цитохрома P450, отличающийся субстратной специфичностью и относительно высокой каталитической эффективностью . [48]

Как и другие ферменты цитохрома P450, стероид 21-гидроксилаза участвует в каталитическом цикле цитохрома P450 и участвует в одноэлектронном переносе с НАДФН - P450 редуктазой . Стероид 21-гидроксилаза высокоспецифична для гидроксилирования прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Это резко контрастирует с эволюционно и функционально родственным ферментом P450 17-гидроксилазой , которая имеет широкий спектр субстратов. [59]

Химическая реакция, в которой стероид 21-гидроксилаза катализирует присоединение гидроксила (-ОН) к положению С21 прогестерона , 17α-гидроксипрогестерона и 21-дезоксикортизона [60], была впервые описана в 1952 году. [61]

Исследования человеческого фермента, экспрессируемого в дрожжах , первоначально классифицировали 17-гидроксипрогестерон как предпочтительный субстрат для стероидной 21-гидроксилазы, [59] [62] [63] однако более поздний анализ очищенного человеческого фермента обнаружил более низкое значение KM и большую каталитическую эффективность для прогестерона по сравнению с 17-гидроксипрогестероном. [12]

Каталитическая эффективность стероидной 21-гидроксилазы для преобразования прогестерона у людей составляет приблизительно 1,3 x 10 7 М −1 с −1 при 37 °C. Это делает его наиболее каталитически эффективным ферментом P450 из известных на сегодняшний день, и каталитически более эффективным, чем близкородственный бычий фермент стероидной 21-гидроксилазы. [14] Разрыв связи CH для создания первичного углеродного радикала считается этапом , ограничивающим скорость гидроксилирования. [12]

Клиническое значение

Врожденная гиперплазия надпочечников

Генетические варианты в гене CYP21A2 вызывают нарушение в развитии фермента, что приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (CAH) из-за дефицита 21-гидроксилазы. События генной конверсии, включающие функциональный ген и псевдоген, объясняют многие случаи дефицита стероид 21-гидроксилазы. [64] CAH является аутосомно-рецессивным заболеванием . Существует несколько форм CAH, определяемых как классические и неклассические формы на основе количества ферментной функции, все еще присутствующей у пациента.

Классические формы встречаются примерно в 1 из 10.10 000 к 1 дюйму20 000 рождений во всем мире [58] [65] и включает как сольтеряющую (чрезмерное выделение натрия с мочой, вызывающее гипонатриемию и обезвоживание), так и простую вирилизирующую формы. Полная потеря ферментативной активности вызывает сольтеряющую форму. Изменения в структуре стероидной 21-гидроксилазы связаны с клинической тяжестью врожденной гиперплазии надпочечников. Дефицит кортизола и альдостерона связан с опасной для жизни потерей натрия, поскольку стероиды играют роль в регуляции гомеостаза натрия . Пациенты с простой вирилизирующей ВГКН (функция фермента ~1-2%) [58] поддерживают адекватный гомеостаз натрия, но проявляют другие симптомы, общие с сольтеряющей формой, включая ускоренный рост в детстве и неопределенные гениталии у новорожденных девочек .

Неклассическая форма является самым мягким состоянием, при котором сохраняется около 20–50 % ферментативной функции. [58] Эта форма связана с легким и клинически бессимптомным нарушением кортизола, [65] но избытком андрогенов после полового созревания. [66]

Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников

Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы (NCCAH), является более легкой и поздней врожденной гиперплазией надпочечников. Ее распространенность в разных этнических группах варьируется от 1 в1000 к 1 дюйму50 . [58] У некоторых людей, страдающих этим заболеванием, не наблюдается никаких соответствующих признаков и симптомов, в то время как у других наблюдаются симптомы гиперандрогении . [58] [65] [66]

Женщины с NCCAH обычно имеют нормальные женские гениталии при рождении. В более позднем возрасте признаки и симптомы этого состояния могут включать акне , гирсутизм , облысение по мужскому типу, нерегулярные менструации и бесплодие. [58] [65] [25]

Было опубликовано меньше исследований о мужчинах с NCCAH по сравнению с женщинами, поскольку у мужчин, как правило, симптомы отсутствуют. [25] [58] Однако у мужчин могут наблюдаться угри [67] [68] и раннее облысение. [69] [70]

Хотя симптомы обычно диагностируются после полового созревания, у детей может наблюдаться преждевременное адренархе . [71]

Исследования других заболеваний

Продолжаются исследования того, как генетические варианты в гене CYP21A2 могут приводить к патогенным состояниям. Сообщалось, что вариант этого гена вызывает аутосомно-доминантную заднюю полярную катаракту , что предполагает, что стероид 21-гидроксилаза может быть вовлечена в экстра-надпочечниковый биосинтез альдостерона и кортизола в хрусталике глаза . [ 72]

История

В 1950-х и 1960-х годах были идентифицированы стероидогенные пути, включающие преобразование холестерина в прогестерон через сложный путь, включающий несколько этапов, и среди них путь синтеза кортизола, показывающий специфические ферментативные этапы, включающие реакции гидроксилирования в положении 21 (21-гидроксилирование), опосредованные ферментами цитохрома P450. [73] Затем были описаны ферменты цитохрома P450, и стероидное 21-гидроксилирование было связано с цитохромом P450. [74] [73]

В 1980-х и 1990-х годах были идентифицированы клоны частичной длины бычьего Cyp21 cDNA, связанные с человеческим CYP21A2 . [75] [73] Исследователи обнаружили мутации в гене CYP21A2, связанные с врожденной гиперплазией надпочечников (CAH). [73]

Начиная с 1990-х годов, специфические мутации коррелировали с различными формами/степенями тяжести ВГК. Корреляции генотипа/фенотипа исследовались для улучшения точности диагностики. [73]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 г. . Получено 26 ноября 2023 г. .
  2. ^ Марино С., Перес Гарридо Н., Рамирес П., Пухана М., Дратлер Г., Белгороски А., Марино Р. (2020). «Молекулярный анализ гена CYP21A2 в образцах сухих пятен крови». Медицина . 80 (3): 197–202. ПМИД  32442933.
  3. ^ Kaewkot A, Boonkaewwan C, Noosud J, Kayan A (ноябрь 2017 г.). «Уровень экспрессии белка цитохрома P450c21 (CYP21), коррелирующий с потерей жидкости у свиней». Animal Science Journal . 88 (11): 1855–1859. doi :10.1111/asj.12863. PMID  28677294.
  4. ^ Mizrachi D, Wang Z, Sharma KK, Gupta MK, Xu K, Dwyer CR, Auchus RJ (май 2011). «Почему человеческий цитохром P450c21 является прогестерон 21-гидроксилазой». Биохимия . 50 (19): 3968–74. doi :10.1021/bi102078e. PMC 3165045. PMID  21446712 . 
  5. ^ "Информация о EC 1.14.14.16 - стероид 21-монооксигеназа - База данных ферментов BRENDA". www.brenda-enzymes.org . Архивировано из оригинала 11 октября 2020 г. Получено 21 сентября 2020 г.
  6. ^ Мукангва М., Такизава К., Аоки Ю., Хамано С., Тецука М. (февраль 2020 г.). «Экспрессия генов, кодирующих ферменты биосинтеза минералокортикоидов и рецептор минералокортикоидов, а также уровни минералокортикоидов в бычьем фолликуле и желтом теле». Журнал воспроизводства и развития . 66 (1): 75–81. дои : 10.1262/jrd.2019-127. ПМК 7040213 . ПМИД  31839646. 
  7. ^ Sarafoglou K, Lorentz CP, Otten N, Oetting WS, Grebe SK (июль 2012 г.). «Молекулярное тестирование при врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21α-гидроксилазы в эпоху скрининга новорожденных». Clinical Genetics . 82 (1): 64–70. doi :10.1111/j.1399-0004.2011.01694.x. PMID  21534945. S2CID  7197547.
  8. ^ Бергамаски Р., Ливьери С., Уггетти С., Канделоро Э., Эгитто М.Г., Пикьеккио А., Кози В., Бастианелло С. (март 2006 г.). «Нарушение белого вещества головного мозга при врожденной гиперплазии надпочечников». Архив неврологии . 63 (3): 413–6. дои : 10.1001/archneur.63.3.413. ПМИД  16540460.
  9. ^ Марколь В., Калина-Фаска Б., Вакерманн-Рамос А., Келер Б. (2000). «Врожденная гиперплазия надпочечников, обусловленная дефицитом 21-бета-гидроксилазы - клинические аспекты». Эндокринология, Диабетология и Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (на польском языке). 6 (1): 67–9. ПМИД  14640134.
  10. ^ ab Общественное достояние Эта статья включает общедоступные материалы из "NCBI: CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2". Коллекция справочных последовательностей . Национальный центр биотехнологической информации . Получено 30 ноября 2020 г. Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 являются монооксигеназами, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и гидроксилирует стероиды в положении 21. Его активность необходима для синтеза стероидных гормонов, включая кортизол и альдостерон. Мутации в этом гене вызывают врожденную гиперплазию надпочечников. Рядом с этим геном расположен родственный псевдоген; считается, что события конверсии генов с участием функционального гена и псевдогена объясняют многие случаи дефицита стероидной 21-гидроксилазы. Для этого гена обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие различные изоформы.
  11. ^ Райан К. Дж., Энгель Л. Л. (март 1957 г.). «Гидроксилирование стероидов по углероду 21» (PDF) . Журнал биологической химии . 225 (1): 103–14. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64913-0 . PMID  13416221. Архивировано (PDF) из оригинала 25 марта 2020 г. . Получено 17 октября 2009 г. .
  12. ^ abcdef Pallan PS, Wang C, Lei L, Yoshimoto FK, Auchus RJ, Waterman MR, Guengerich FP, Egli M (май 2015 г.). «Человеческий цитохром P450 21A2, основная стероидная 21-гидроксилаза: структура комплекса субстрата фермента прогестерона и ограничивающее скорость расщепление связи CH». Журнал биологической химии . 290 (21): 13128–43. doi : 10.1074/jbc.M115.646307 . PMC 4505568. PMID  25855791 . 
  13. ^ ab Neunzig J, Milhim M, Schiffer L, Khatri Y, Zapp J, Sánchez-Guijo A и др. (март 2017 г.). «Стероидный метаболит 16(β)-OH-androstenedione, генерируемый CYP21A2, служит субстратом для CYP19A1». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 167 : 182–191. doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.01.002. PMID  28065637. S2CID  36860068.
  14. ^ ab Guengerich FP, Waterman MR, Egli M (август 2016 г.). «Современные структурные идеи о функции цитохрома P450». Trends in Pharmacological Sciences . 37 (8): 625–40. doi :10.1016/j.tips.2016.05.006. PMC 4961565. PMID 27267697  . 
  15. ^ Сушко ТА, Гилеп АА, Усанов СА (июнь 2012). "Механизм межмолекулярных взаимодействий микросомальных цитохромов P450 CYP17 и CYP21, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов". Биохимия. Биохимия . 77 (6): 585–92. doi :10.1134/S0006297912060041. PMID  22817457. S2CID  18927484.
  16. ^ abc ENSG00000231852, ENSG00000206338, ENSG00000233151, ENSG00000232414, ENSG00000235134 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198457, ENSG00000231852, ENSG00000206338, ENSG00000233151, ENSG00000232414, ENSG00000235134 – Ensembl , май 2017 г.
  17. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024365 – Ensembl , май 2017 г.
  18. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  19. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  20. ^ Общественное достояние  В этой статье использованы материалы из общедоступного источника "CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2 [ Homo sapiens (human) ]". Коллекция справочных последовательностей . Национальный центр биотехнологической информации .
  21. ^ Baumgartner-Parzer S, Witsch-Baumgartner M, Hoeppner W (октябрь 2020 г.). «Руководящие принципы EMQN по передовой практике молекулярно-генетического тестирования и отчетности о дефиците 21-гидроксилазы». European Journal of Human Genetics . 28 (10): 1341–1367. doi : 10.1038/s41431-020-0653-5 . PMC 7609334. PMID  32616876. S2CID  220295067. 
  22. ^ Higashi Y, Yoshioka H, ​​Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y (май 1986). «Полная нуклеотидная последовательность двух генов стероидной 21-гидроксилазы, тандемно расположенных в хромосоме человека: псевдоген и настоящий ген». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (9): 2841–5. Bibcode : 1986PNAS...83.2841H. doi : 10.1073/pnas.83.9.2841 . PMC 323402. PMID  3486422 . 
  23. ^ Конколино П., Рицца Р., Костелла А., Карроцца С., Зуппи С., Каполуонго Э. (июнь 2017 г.). «Интронные варианты CYP21A2, вызывающие дефицит 21-гидроксилазы». Метаболизм: клинический и экспериментальный . 71 : 46–51. doi :10.1016/j.metabol.2017.03.003. ПМИД  28521877.
  24. ^ Witek J, Mohiuddin SS (2023). Биохимия, Pseudogenes . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  31751022. NCBI NBK549832. 
  25. ^ abc Parker KL, Chaplin DD, Wong M, Seidman JG, Smith JA, Schimmer BP (декабрь 1985 г.). «Экспрессия мышиной 21-гидроксилазы в надпочечниках мышей и в трансфицированных клетках адренокортикальной опухоли Y1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (23): 7860–4. Bibcode : 1985PNAS...82.7860P. doi : 10.1073 /pnas.82.23.7860 . PMC 390869. PMID  2999780. 
  26. ^ Shiina T, Shimizu S, Hosomichi K, Kohara S, Watanabe S, Hanzawa K и др. (июнь 2004 г.). «Сравнительный геномный анализ двух птичьих (перепелиных и куриных) регионов MHC». Журнал иммунологии . 172 (11): 6751–63. doi : 10.4049/jimmunol.172.11.6751 . PMID  15153492.
  27. ^ ab Yu CY (1999). «Молекулярная генетика кластера генов комплемента MHC человека». Experimental and Clinical Immunogenetics . 15 (4): 213–230. doi :10.1159/000019075. PMID  10072631. S2CID  25061446.
  28. ^ White PC, Grossberger D, Onufer BJ, Chaplin DD, New MI, Dupont B, Strominger JL (февраль 1985 г.). «Два гена, кодирующих стероид 21-гидроксилазу, расположены рядом с генами, кодирующими четвертый компонент комплемента у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (4): 1089–1093. Bibcode : 1985PNAS...82.1089W. doi : 10.1073/pnas.82.4.1089 . PMC 397199. PMID  2983330. 
  29. ^ Xie T, Rowen L, Aguado B, Ahearn ME, Madan A, Qin S и др. (декабрь 2003 г.). «Анализ генно-плотного главного комплекса гистосовместимости класса III и его сравнение с мышью». Genome Research . 13 (12): 2621–2636. doi :10.1101/gr.1736803. PMC 403804 . PMID  14656967. 
  30. ^ abcd Bánlaki Z, Doleschall M, Rajczy K, Fust G, Szilágyi A (октябрь 2012 г.). «Точная характеристика вариантов числа копий RCCX и их связь с расширенными гаплотипами MHC». Гены и иммунитет . 13 (7): 530–535. doi : 10.1038/gene.2012.29 . PMID  22785613. S2CID  36582994.
  31. ^ аб Карроцца С, Фока Л, Де Паолис Э, Конколино П (2021). «Гены и псевдогены: сложность локуса и заболевания RCCX». Границы эндокринологии . 12 : 709758. дои : 10.3389/fendo.2021.709758 . ПМЦ 8362596 . ПМИД  34394006. 
  32. ^ Sweeten TL, Odell DW, Odell JD, Torres AR (январь 2008 г.). «Нулевые аллели C4B не связаны с генетическими полиморфизмами в соседнем гене CYP21A2 при аутизме». BMC Medical Genetics . 9 : 1. doi : 10.1186/1471-2350-9-1 . PMC 2265260 . PMID  18179706. 
  33. ^ Milner CM, Campbell RD (август 2001 г.). «Генетическая организация области MHC класса III человека». Frontiers in Bioscience . 6 : D914–D926. doi : 10.2741/milner . PMID  11487476.
  34. ^ Kim JH, Kim GH, Yoo HW, Choi JH (июнь 2023 г.). «Молекулярная основа и стратегии генетического тестирования для диагностики дефицита 21-гидроксилазы, включая синдром CAH-X». Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 28 (2): 77–86. doi : 10.6065/apem.2346108.054. PMC 10329939. PMID  37401054. 
  35. ^ abc Банлаки З, Сабо Х.А., Силадьи А., Паточ А., Прохаска З., Фюст Г., Долешалл М. (2013). «Внутривидовая эволюция изменения числа копий RCCX человека, прослеживаемая по гаплотипам гена CYP21A2». Геном Биол Эвол . 5 (1): 98–112. doi : 10.1093/gbe/evs121. ПМЦ 3595039 . ПМИД  23241443. 
  36. ^ Tsai LP, Lee HH (сентябрь 2012 г.). «Анализ генов CYP21A1P и дублированных генов CYP21A2». Gene . 506 (1): 261–262. doi :10.1016/j.gene.2012.06.045. PMID  22771554.
  37. ^ ab Arriba M, Ezquieta B (2022). «Молекулярная диагностика дефицита стероидной 21-гидроксилазы: практический подход». Front Endocrinol . 13 : 834549. doi : 10.3389/fendo.2022.834549 . PMC 9001848. PMID  35422767 . 
  38. ^ abc Karaoğlan M, Nacarkahya G, Aytaç EH, Keskin M (ноябрь 2021 г.). «Проблемы генотипирования CYP21A2 у детей с дефицитом 21-гидроксилазы: определение корреляции генотипа и фенотипа с использованием секвенирования следующего поколения в Юго-Восточной Анатолии». J Endocrinol Invest . 44 (11): 2395–2405. doi :10.1007/s40618-021-01546-z. PMID  33677812. S2CID  232133292.
  39. ^ Xu Z, Chen W, Merke DP, McDonnell NB (ноябрь 2013 г.). «Комплексный анализ мутаций гена CYP21A2: эффективный многоступенчатый подход к молекулярной диагностике врожденной гиперплазии надпочечников». J Mol Diagn . 15 (6): 745–53. doi :10.1016/j.jmoldx.2013.06.001. PMC 5803549. PMID  24071710 . 
  40. ^ "Информационный листок по полимеразной цепной реакции (ПЦР)". Genome.gov . Архивировано из оригинала 3 декабря 2023 г. . Получено 3 декабря 2023 г. .
  41. ^ "Southern blotting — Knowledge Hub". GeNotes . Архивировано из оригинала 3 декабря 2023 г. Получено 3 декабря 2023 г.
  42. ^ Guo X, Zhang Y, Yu Y, Zhang L, Ullah K, Ji M, Jin B, Shu J (2023). "Исправление: Зачатие при врожденной гиперплазии надпочечников: вспомогательная репродукция и осложнения беременности. Систематический обзор и метаанализ". Front Endocrinol . 14 : 1269711. doi : 10.3389/fendo.2023.1269711 . PMC 10575760. PMID  37842302 . 
  43. ^ Adachi E, Nakagawa R, Tsuji-Hosokawa A, Gau M, Kirino S, Yogi A, Nakatani H, Takasawa K, Yamaguchi T, Kosho T, Murakami M, Tajima T, Hasegawa T, Yamada T, Morio T, Ohara O, Kashimada K (октябрь 2023 г.). «Приложение для длинных прочтений на основе MinION с одношаговой ПЦР для генетической диагностики дефицита 21-гидроксилазы». J Clin Endocrinol Metab . 109 (3): 750–760. doi : 10.1210/clinem/dgad577 . PMID  37804107. S2CID  263742489.
  44. ^ Zhang X, Gao Y, Lu L, Cao Y, Zhang W, Sun B, Wu X, Tong A, Chen S, Wang X, Mao J, Nie M (2023). «Целевое длиннопрочтовое секвенирование для комплексного обнаружения мутаций CYP21A2 у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы». Журнал эндокринологических исследований . 47 (4): 833–841. doi :10.1007/s40618-023-02197-y. PMID  37815751. S2CID  263800944.
  45. ^ "Стероидная 21-гидроксилаза | DrugBank Online". go.drugbank.com . Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 г. Получено 27 ноября 2023 г.
  46. ^ Werck-Reichhart D, Feyereisen R (2000). "Цитохромы P450: история успеха". Genome Biology . 1 (6): REVIEWS3003. doi : 10.1186/gb-2000-1-6-reviews3003 . PMC 138896. PMID 11178272  . 
  47. ^ Zhao B, Lei L, Kagawa N, Sundaramoorthy M, Banerjee S, Nagy LD, Guengerich FP, Waterman MR (март 2012 г.). «Трехмерная структура стероидной 21-гидроксилазы (цитохрома P450 21A2) с двумя субстратами выявляет расположение вариантов, связанных с заболеваниями». Журнал биологической химии . 287 (13): 10613–22. doi : 10.1074/jbc.M111.323501 . PMC 3323056. PMID  22262854 . 
  48. ^ ab Graham SE, Peterson JA (2002). "Выравнивания последовательностей, изменчивость и странности". Цитохром P450 Часть C. Методы в энзимологии. Т. 357. Academic Press. С. 15–28. doi :10.1016/s0076-6879(02)57661-8. ISBN 978-0-12-182260-6. PMID  12424893.
  49. ^ Бейкер ME, Нельсон DR, Штудер RA (июль 2015 г.). «Происхождение ответа на надпочечниковые и половые стероиды: роль промискуитета и коэволюции ферментов и стероидных рецепторов». J Steroid Biochem Mol Biol . 151 : 12–24. doi :10.1016/j.jsbmb.2014.10.020. PMID  25445914. S2CID  21649057.
  50. ^ Barany A, Shaughnessy CA, McCormick SD (март 2021 г.). «Кортикостероидный контроль Na+/K+-АТФазы в кишечнике морской миноги (Petromyzon marinus)». Общая и сравнительная эндокринология . 307 : 113756. doi : 10.1016/j.ygcen.2021.113756. PMID  33741310. S2CID  232296805.
  51. ^ ab Cameron PU, Tabarias HA, Pulendran B, Robinson W, Dawkins RL (1990). «Консервация центрального генома MHC: картирование PFGE и анализ RFLP генов комплемента, HSP70 и TNF у коз». Иммуногенетика . 31 (4): 253–64. doi :10.1007/BF00204897. PMID  1970334. S2CID  22716959.
  52. ^ Кавашима А, Сатта Й (2014). «Субстратно-зависимая эволюция цитохрома P450: быстрый оборот типа детоксикации и сохранение типа биосинтеза». PLOS ONE . 9 (6): e100059. Bibcode : 2014PLoSO ...9j0059K. doi : 10.1371/journal.pone.0100059 . PMC 4076195. PMID  24977709. 
  53. ^ Auchus RJ, Miller WL (2015). «P450 Enzymes in Steroid Processing». Цитохром P450: Структура, Механизм и Биохимия (Четвертое издание). Springer International Publishing. С. 851–879. doi :10.1007/978-3-319-12108-6_12. ISBN 978-3-319-12107-9.
  54. ^ Korzekwa K (2014). "Кинетика ферментов окислительного метаболизма: цитохромы P450". Кинетика ферментов в метаболизме лекарств . Методы в молекулярной биологии. Том 1113. Humana Press. С. 149–166. doi :10.1007/978-1-62703-758-7_8. ISBN 978-1-62703-757-0. ISSN  1940-6029. PMID  24523112.
  55. ^ "Тканевая экспрессия CYP21A2". Атлас белков человека . Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 г. Получено 27 ноября 2023 г.
  56. ^ "CYP21A2 Subcellular RNA Expression". Атлас белков человека . Архивировано из оригинала 28 ноября 2023 г. Получено 27 ноября 2023 г.
  57. ^ Araújo RS, Mendonca BB, Barbosa AS, Lin CJ, Marcondes JA, Billerbeck AE, Bachega TA (октябрь 2007 г.). «Микроконверсия между областями промотора CYP21A2 и CYP21A1P вызывает неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (10): 4028–34. doi : 10.1210/jc.2006-2163 . PMID  17666484.
  58. ^ abcdefgh Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP и др. (ноябрь 2018 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом стероидной 21-гидроксилазы: клиническое практическое руководство эндокринного общества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 103 (11): 4043–4088. doi :10.1210/jc.2018-01865. PMC 6456929. PMID  30272171 . 
  59. ^ ab Auchus RJ, Sampath Kumar A, Andrew Boswell C, Gupta MK, Bruce K, Rath NP, Covey DF (январь 2003 г.). «Энантиомер прогестерона (энт-прогестерон) является конкурентным ингибитором человеческих цитохромов P450c17 и P450c21». Архивы биохимии и биофизики . 409 (1): 134–44. doi :10.1016/s0003-9861(02)00491-5. PMID  12464252.
  60. ^ Розенфельд Г., Унгар Ф., Дорфман РИ, Пинкус Г. (1955). «Облучение и надпочечниковый стероидогенез: стероидные превращения облученными изолированными перфузируемыми надпочечниками теленка». Эндокринология . 56 (1): 24–9. doi :10.1210/endo-56-1-24. PMID  13220521.
  61. ^ Дорфман RI, Хаяно M (март 1952). «Действие гомогенатов надпочечников на прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и 21-дезоксикортизон». Архивы биохимии и биофизики . 36 (1): 237–9. doi :10.1016/0003-9861(52)90397-4. PMID  14934270.
  62. ^ Lorence MC, Trant JM, Mason JI, Bhasker CR, Fujii-Kuriyama Y, Estabrook RW, Waterman MR (август 1989). «Экспрессия полноразмерной кДНК, кодирующей цитохром надпочечников быка P450C21». Архивы биохимии и биофизики . 273 (1): 79–88. doi :10.1016/0003-9861(89)90164-1. PMID  2502949.
  63. ^ Wu DA, Hu MC, Chung BC (апрель 1991 г.). «Экспрессия и функциональное исследование дикого типа и мутантного человеческого цитохрома P450c21 в Saccharomyces cerevisiae». DNA and Cell Biology . 10 (3): 201–9. doi :10.1089/dna.1991.10.201. PMID  1707279.
  64. ^ "NCBI: CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2". Национальный центр биотехнологической информации. Архивировано из оригинала 28 октября 2020 г. Получено 30 ноября 2020 г. Этот ген кодирует член суперсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома P450 являются монооксигеназами, которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот белок локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и гидроксилирует стероиды в положении 21. Его активность необходима для синтеза стероидных гормонов, включая кортизол и альдостерон. Мутации в этом гене вызывают врожденную гиперплазию надпочечников. Родственный псевдоген расположен рядом с этим геном; считается, что события конверсии генов, включающие функциональный ген и псевдоген, объясняют многие случаи дефицита стероидной 21-гидроксилазы. Для этого гена обнаружены два варианта транскрипта, кодирующие различные изоформы.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  65. ^ abcd Merke DP, Auchus RJ (сентябрь 2020 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». The New England Journal of Medicine . 383 (13): 1248–1261. doi : 10.1056/NEJMra1909786. PMID  32966723. S2CID  221884108.
  66. ^ ab Miller WL, Auchus RJ (февраль 2011 г.). «Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его расстройств». Endocrine Reviews . 32 (1): 81–151. doi :10.1210/er.2010-0013. PMC 3365799 . PMID  21051590. 
  67. ^ Sharquie KE, Noaimi AA, Saleh BO, Anbar ZN (декабрь 2009 г.). «Частота дефицита фермента 21-альфа-гидроксилазы и связанных с ней половых гормонов у здоровых мужчин в Ираке по сравнению с пациентами с угрями обыкновенными». Saudi Medical Journal . 30 (12): 1547–50. PMID  19936418.
  68. ^ Falhammar H, Nordenström A (сентябрь 2015 г.). «Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы: клиническая картина, диагностика, лечение и исход». Endocrine . 50 (1): 32–50. doi :10.1007/s12020-015-0656-0. PMID  26082286. S2CID  23469344.
  69. ^ New MI (ноябрь 2006 г.). «Обширный клинический опыт: неклассический дефицит 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (11): 4205–14. doi : 10.1210/jc.2006-1645 . PMID  16912124. Потеря волос на голове у женщин и мужчин вызывает смущение и требует лечения ингибиторами 5α-редуктазы.
  70. ^ Фейнгольд К.Р., Анавальт Б., Бойс А., Хрусос Г., де Гердер WW, Дунган К., Гроссман А., Хершман Дж.М., Хофланд Дж., Кальцас Г., Кох С., Копп П., Корбониц М., Маклахлан Р., Морли Дж.Э., Нью М., Пурнелл Дж., Сингер Ф., Стратакис К.А., Тренс Д.Л., Уилсон Д.П., Яу М., Гуджрал Дж., Нью-МИ (апрель 2019 г.). Врожденная гиперплазия надпочечников: диагностика и неотложное лечение. MDText.com. PMID  25905311. Архивировано из оригинала 14 ноября 2020 года . Проверено 25 марта 2021 г.
  71. ^ Witchel SF, Azziz R (2010). "Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников". Международный журнал детской эндокринологии . 2010 : 625105. doi : 10.1155/2010/625105 . PMC 2910408. PMID  20671993 . 
  72. ^ Berry V, Pontikos N, Ionides A, Kalitzeos A, Quinlan RA, Michaelides M (апрель 2022 г.). «Патогенные варианты гена CYP21A2 вызывают изолированные аутосомно-доминантные врожденные задние полярные катаракты». Ophthalmic Genet . 43 (2): 218–223. doi : 10.1080/13816810.2021.1998556 . PMID  34748434. S2CID  243861798. Архивировано из оригинала 2 февраля 2024 г. Получено 2 февраля 2024 г.
  73. ^ abcde Miller WL, White PC (январь 2023 г.). «История исследований надпочечников: от древней анатомии до современной молекулярной биологии». Endocr Rev. 44 ( 1): 70–116. doi :10.1210/endrev/bnac019. PMC 9835964. PMID  35947694 . 
  74. ^ Ямазаки Х., ред. (2014). Пятьдесят лет исследований цитохрома P450 . doi :10.1007/978-4-431-54992-5. ISBN 978-4-431-54991-8. S2CID  27237884.
  75. ^ Miller WL (2020). «Открытие и ранние исследования тенасцина X». Front Immunol . 11 : 612497. doi : 10.3389 /fimmu.2020.612497 . PMC 7829301. PMID  33505400. 
  • Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о врожденной гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы. Архивировано 31 мая 2010 г. на Wayback Machine.
  • Запись OMIM о врожденной гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы. Архивировано 29 июня 2011 г. на Wayback Machine.
  • Синтез дезоксикортикостерона из прогестерона через 21-гидроксилазу (изображение) Архивировано 26 апреля 2021 г. на Wayback Machine
  • Стероид+21-гидроксилаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Расположение генома человека CPS1 и страница с подробностями гена CPS1 в браузере геномов UCSC .
  • Расположение генома человека CYP21A2 и страница с подробностями гена CYP21A2 в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08686 (стероидная 21-гидроксилаза) на сайте PDBe-KB .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=21-Гидроксилаза&oldid=1239352922"