GJA1
Ген, кодирующий белок у человека

GJA1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGJA1 , AVSD3, CMDR, CX43, EKVP, GJAL, HLHS1, HSS, ODDD, PPKCA, белок щелевого контакта альфа 1, EKVP3
Внешние идентификаторыОМИМ : 121014; МГИ : 95713; Гомологен : 136; Генные карты : GJA1; OMA :GJA1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2697

14609

Ансамбль

ENSG00000152661

ENSMUSG00000050953

UniProt

Р17302

Р23242

РефСек (мРНК)

NM_000165

NM_010288

RefSeq (белок)

NP_000156

NP_034418

Местоположение (UCSC)Хр 6: 121.44 – 121.45 МбХр 10: 56.25 – 56.28 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши
Семейство белков
Коннексин43
коннексин 43 карбоксильный концевой домен
Идентификаторы
СимволКоннексин43
ПфамПФ03508
ИнтерПроIPR013124
TCDB1.А.24
Доступные структуры белков:
Пфам  структуры / ECOD  
ПДБRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Белок щелевого соединения альфа-1 ( GJA1 ), также известный как коннексин 43 ( Cx43 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном GJA1 на хромосоме 6. [5] [6] [7] Как коннексин , GJA1 является компонентом щелевых соединений , которые обеспечивают межклеточную связь щелевых соединений (GJIC) между клетками для регулирования клеточной смерти , пролиферации и дифференциации . [8] В результате своей функции GJA1 участвует во многих биологических процессах, включая сокращение мышц , эмбриональное развитие, воспаление и сперматогенез , а также заболевания , включая окулодентодигитальную дисплазию (ODDD), пороки развития сердца и рак . [7] [9] [10]

Структура

GJA1 — это белок массой 43,0 кДа , состоящий из 382 аминокислот . [11] GJA1 содержит длинный C-концевой хвост, N-концевой домен и несколько трансмембранных доменов. Белок проходит через фосфолипидный бислой четыре раза, оставляя свои C- и N-концы открытыми для цитоплазмы . [12] C-концевой хвост состоит из 50 аминокислот и включает сайты посттрансляционной модификации , а также сайты связывания для факторов транскрипции , элементов цитоскелета и других белков. [12] [13] В результате C-концевой хвост играет центральную роль в таких функциях, как регулирование pH-ворот и сборка каналов. Примечательно, что область ДНК гена GJA1 , кодирующая этот хвост, является высококонсервативной, что указывает на то, что он либо устойчив к мутациям, либо становится летальным при мутации. Между тем, N-концевой домен участвует в регуляции канала и олигомеризации и, таким образом, может контролировать переключение между открытым и закрытым состояниями канала. Трансмембранные домены формируют щелевой контактный канал, в то время как внеклеточные петли способствуют правильной стыковке канала. Более того, две внеклеточные петли образуют дисульфидные связи, которые взаимодействуют с двумя гексамерами, образуя полный щелевой контактный канал. [12]

Внутренний сайт входа рибосомы коннексина -43 представляет собой элемент РНК, присутствующий в 5' UTR мРНК GJA1. Этот внутренний сайт входа рибосомы (IRES) обеспечивает кэп-независимую трансляцию в таких условиях , как тепловой шок и стресс. [14]

РНК-семейство
Коннексин-43 внутренний сайт входа рибосомы (IRES)
Предсказанная вторичная структура и сохранение последовательности IRES_Cx43
Идентификаторы
СимволIRES_Cx43
РфамРФ00487
Другие данные
Тип РНКЦис-рег ; IRES
ДоменыЭукариоты
ИДТИGO:0043022
ТАКSO:0000243
Структуры PDBПДБе

Функция

Распределение коннексина 43 в миокарде крысы (щелевые контакты между кардиомиоцитами)

Как член семейства коннексинов , GJA1 является компонентом щелевых контактов , которые представляют собой межклеточные каналы, соединяющие соседние клетки, чтобы обеспечить обмен низкомолекулярными молекулами, такими как небольшие ионы и вторичные мессенджеры , для поддержания гомеостаза . [7] [12] [15]

GJA1 является наиболее повсеместно экспрессируемым коннексином и обнаруживается в большинстве типов клеток. [7] [9] [12] Это основной белок в щелевых контактах сердца , и, как предполагается, он играет решающую роль в синхронизированном сокращении сердца. [7] Несмотря на свою ключевую роль в сердце и других жизненно важных органах, GJA1 имеет короткий период полураспада (всего два-четыре часа), что указывает на то, что белок подвергается ежедневному обороту в сердце и может быть очень обильным или компенсироваться другими коннексинами. [12] GJA1 также в значительной степени участвует в эмбриональном развитии. [7] [8] Например, было обнаружено, что трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) индуцирует экспрессию GJA1 через сигнальные пути Smad и ERK1 /2 , что приводит к дифференциации клеток трофобласта в плаценту . [8]

Кроме того, GJA1 экспрессируется во многих иммунных клетках , таких как эозинофилы и Т-клетки , где его функция щелевого контакта способствует созреванию и активации этих клеток и, как следствие, перекрестной коммуникации, необходимой для возникновения воспалительной реакции. [10] Также было показано, что макрофаги матки напрямую физически соединяются с миоцитами матки через GJA1, перенося Ca²⁺ , что способствует сокращению и возбуждению мышц матки во время начала родов у человека . [16]

Кроме того, GJA1 можно обнаружить в клетках Лейдига и семенных канальцах между клетками Сертоли и сперматогониями или первичными сперматоцитами , где он играет ключевую роль в сперматогенезе и развитии яичек , контролируя белки плотных контактов в гемато-тестикулярном барьере .

Хотя это белок канала, GJA1 может также выполнять функции, не зависящие от канала. В цитоплазме белок регулирует сеть микротрубочек и, как следствие, миграцию и полярность клеток . [9] [13] Эта функция наблюдалась в развитии мозга и сердца, а также в заживлении ран в эндотелиальных клетках. [13] Также было замечено, что GJA1 локализуется в митохондриях, где он способствует выживанию клеток, подавляя внутренний апоптотический путь в условиях окислительного стресса. [15]

Клиническое значение

Мутации в этом гене были связаны с ODDD ; краниометафизарной дисплазией ; синдромом внезапной детской смерти , который связан с сердечной аритмией ; синдромом Халлермана-Штрейфа ; и пороками развития сердца, такими как висцеро-атриальная гетеротаксия . [7] [9] [12] [17] Также было зарегистрировано несколько случаев потери слуха и кожных заболеваний, не связанных с ODDD. [12] В конечном счете, GJA1 имеет низкую толерантность к отклонениям от своей исходной последовательности, при этом мутации приводят к потере или приобретению функции канала, что приводит к фенотипам заболевания. [12] Однако парадоксально, что у пациентов с набором соматических мутаций в GJA1 чаще всего не наблюдаются сердечные аритмии , хотя коннексин-43 является наиболее распространенным белком, образующим щелевые соединительные поры в кардиомиоцитах и ​​необходимым для нормального распространения потенциала действия . [18]

Примечательно, что экспрессия GJA1 была связана с широким спектром видов рака, включая карциному носоглотки , менингиому , гемангиоперицитому , опухоль печени , рак толстой кишки , рак пищевода , рак молочной железы , мезотелиому , глиобластому , рак легких , адренокортикальные опухоли , рак почечноклеточный , карциному шейки матки , карциному яичников , карциному эндометрия , рак простаты , карциному щитовидной железы и рак яичек . [9] Считалось, что его роль в контроле подвижности и полярности клеток способствует развитию рака и метастазированию , хотя его роль в качестве белка щелевого контакта также может быть задействована. [9] [15] Более того, цитопротекторные эффекты этого белка могут способствовать выживанию опухолевых клеток при лучевой терапии, в то время как подавление его гена увеличивает радиочувствительность. В результате GJA1 может служить мишенью для улучшения успеха лучевой терапии рака. [15] В качестве биомаркера GJA1 также может использоваться для скрининга молодых мужчин на предмет риска рака яичек. [9]

Гормон щитовидной железы трийодтиронин (Т3) подавляет экспрессию GJA1. Предполагается, что это ключевой механизм, по которому скорость проводимости в миокардиальной ткани снижается при тиреотоксикозе , тем самым способствуя сердечной аритмии . [19]

В настоящее время только ротигаптид , антиаритмический препарат на основе пептида, и его производные , такие как данегаптид, достигли клинических испытаний для лечения сердечных патологий путем усиления экспрессии GJA1. В качестве альтернативы, препараты могут быть нацелены на комплементарные коннексины, такие как Cx40 , которые функционируют аналогично GJA1. Однако оба подхода по-прежнему требуют системы для нацеливания на пораженную ткань, чтобы избежать возникновения аномалий развития в других местах. [12] Таким образом, более эффективный подход подразумевает проектирование miRNA через антисмысловые олигонуклеотиды, трансфекцию или инфекцию для подавления только мутантной мРНК GJA1, что позволяет экспрессировать дикий тип GJA1 и сохранять нормальный фенотип . [9] [12]

Взаимодействия

Было показано, что белок щелевого контакта альфа 1 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000152661 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000050953 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Boyadjiev SA, Jabs EW, LaBuda M, Jamal JE, Torbergsen T, Ptácek LJ, Rogers RC, Nyberg-Hansen R, Opjordsmoen S, Zeller CB, Stine OC, Stalker HJ, Zori RT, Shapiro RE (май 1999). "Анализ сцепления сужает критическую область для окулодентодигитальной дисплазии до хромосомы 6q22-q23". Genomics . 58 (1): 34– 40. doi :10.1006/geno.1999.5814. PMID  10331943.
  6. ^ Fishman GI, Eddy RL, Shows TB, Rosenthal L, Leinwand LA (май 1991). «Семейство генов щелевых контактов человеческого коннексина: различные хромосомные расположения, но схожие структуры». Genomics . 10 (1): 250– 256. doi :10.1016/0888-7543(91)90507-B. PMID  1646158.
  7. ^ abcdefg «Ген Entrez: белок щелевого соединения GJA1, альфа 1, 43 кДа» .
  8. ^ abc Cheng JC, Chang HM, Fang L, Sun YP, Leung PC (июль 2015 г.). «TGF-β1 повышает экспрессию коннексина 43: потенциальный механизм дифференциации клеток трофобласта человека». Журнал клеточной физиологии . 230 (7): 1558– 1566. doi : 10.1002/jcp.24902. PMID  25560303. S2CID  28968035.
  9. ^ abcdefgh Chevallier D, Carette D, Segretain D, Gilleron J, Pointis G (апрель 2013 г.). «Коннексин 43 — компонент контрольной точки пролиферации клеток, участвующий в широком спектре заболеваний яичек человека». Cellular and Molecular Life Sciences . 70 (7): 1207– 1220. doi :10.1007/s00018-012-1121-3. PMC 11113700 . PMID  22918484. S2CID  11855947. 
  10. ^ ab Vliagoftis H, Ebeling C, Ilarraza R, Mahmudi-Azer S, Abel M, Adamko D, Befus AD, Moqbel R (2014). "Экспрессия коннексина 43 на эозинофилах периферической крови: роль щелевых контактов в трансэндотелиальной миграции". BioMed Research International . 2014 : 803257. doi : 10.1155/2014/803257 . PMC 4109672. PMID  25110696. 
  11. ^ "Последовательность белка человеческого GJA1 (Uniprot ID: P17302)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 5 октября 2015 г. Получено 18 сентября 2015 г.
  12. ^ abcdefghijklmn Laird DW (апрель 2014 г.). «Синдромные и несиндромные мутации Cx43, связанные с заболеванием». FEBS Letters . 588 (8): 1339– 1348. Bibcode : 2014FEBSL.588.1339L. doi : 10.1016/j.febslet.2013.12.022 . PMID  24434540. S2CID  20651016.
  13. ^ abc Kameritsch P, Pogoda K, Pohl U (август 2012 г.). «Независимое от каналов влияние коннексина 43 на миграцию клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1818 (8): 1993–2001 . doi : 10.1016/j.bbamem.2011.11.016 . PMID  22155212.
  14. ^ Schiavi A, Hudder A, Werner R (декабрь 1999 г.). «Connexin43 mRNA содержит функциональный внутренний сайт входа в рибосому». FEBS Letters . 464 (3): 118– 122. Bibcode : 1999FEBSL.464..118S. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01699-3 . PMID  10618489. S2CID  26020820.
  15. ^ abcd Ghosh S, Kumar A, Chandna S (июль 2015 г.). «Снижение уровня коннексина-43 в обогащенных опухолевых клетках фазы G2/M вызывает обширную низкодозовую гиперрадиочувствительность (HRS), связанную с митохондриальными апоптотическими событиями». Cancer Letters . 363 (1): 46– 59. doi :10.1016/j.canlet.2015.03.046. PMID  25843295.
  16. ^ Борос-Рауш, А., Шинлова, О. и Лай, С.Дж. (2021). «Ингибитор хемокинов широкого спектра действия блокирует вызванные воспалением перекрестные связи миоцитов и макрофагов миометрия и сокращение миометрия». Клетки . 11 (1): 128. doi: 10.3390/cells11010128 PMID 35011690
  17. ^ Пиццути А, Флекс Э, Мингарелли Р, Сальпьетро С, Зеланте Л, Даллапиккола Б (март 2004 г.). «Гомозиготная мутация гена GJA1 вызывает фенотип спектра Халлермана-Штрайффа / ODDD». Человеческая мутация . 23 (3): 286. doi : 10.1002/humu.9220 . PMID  14974090. S2CID  13345970.
  18. ^ Delmar M, Makita N (май 2012). «Сердечные коннексины, мутации и аритмии». Current Opinion in Cardiology . 27 (3): 236– 241. doi :10.1097/HCO.0b013e328352220e. PMID  22382502. S2CID  205620477.
  19. ^ Müller P, Leow MK, Dietrich JW (2022). «Незначительные нарушения гомеостаза щитовидной железы и основные сердечно-сосудистые конечные точки — физиологические механизмы и клинические данные». Frontiers in Cardiovascular Medicine . 9 : 942971. doi : 10.3389/fcvm.2022.942971 . PMC 9420854. PMID  36046184 . 
  20. ^ Cameron SJ, Malik S, Akaike M, Lerner-Marmarosh N, Yan C, Lee JD, Abe J, Yang J (май 2003 г.). «Регуляция связи щелевого контакта коннексина 43, вызванной эпидермальным фактором роста, с помощью большой митоген-активируемой протеинкиназы 1/ERK5, но не активации киназы ERK1/2». Журнал биологической химии . 278 (20): 18682– 18688. doi : 10.1074/jbc.M213283200 . PMID  12637502.
  21. ^ Schubert AL, Schubert W, Spray DC, Lisanti MP (май 2002 г.). «Члены семейства коннексинов нацелены на домены липидного рафта и взаимодействуют с кавеолином-1». Биохимия . 41 (18): 5754– 5764. doi :10.1021/bi0121656. PMID  11980479.
  22. ^ Giepmans BN, Moolenaar WH (1998). «Белок щелевого соединения connexin43 взаимодействует со вторым доменом PDZ белка zona occludens-1». Current Biology . 8 (16): 931– 934. Bibcode :1998CBio....8..931G. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00375-2 . PMID  9707407. S2CID  6434044.
  23. ^ Cooper CD, Lampe PD (ноябрь 2002 г.). «Казеинкиназа 1 регулирует сборку щелевого соединения коннексина-43». Журнал биологической химии . 277 (47): 44962– 44968. doi : 10.1074/jbc.M209427200 . PMID  12270943.
  24. ^ Giepmans BN, Feiken E, Gebbink MF, Moolenaar WH (2003). «Связь коннексина 43 с рецепторным белком тирозинфосфатазой». Cell Communication & Adhesion . 10 ( 4– 6): 201– 205. doi : 10.1080/cac.10.4-6.201.205 . PMID  14681016.

Дальнейшее чтение

  • Harris AL, Locke D (2009). Connexins, A Guide. Нью-Йорк: Springer. стр. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
  • Saffitz JE, Laing JG, Yamada KA (апрель 2000 г.). «Экспрессия и оборот коннексина: влияние на возбудимость сердца». Circulation Research . 86 (7): 723– 728. doi : 10.1161/01.res.86.7.723 . PMID  10764404.
  • Страница для внутреннего сайта входа рибосомы (IRES) коннексина-43 на сайте Rfam
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GJA1&oldid=1264631453"