COVID-выстрел в Луну
Проект по разработке противовирусного препарата
Внешние видео
значок видео«Как люди краудсорсингуют лекарство от COVID-19», Кофе-брейк, 3 мая 2020 г.
значок видео«Стратегии координации данных, используемые в инициативе COVID Moonshot», Лизбе Кокемур, Оксфордский университет , 17 ноября 2020 г.
значок видео«Может ли COVID Moonshot изменить то, как мы разрабатываем лекарства?», Folding@home , 21 января 2021 г.

COVID Moonshot — это совместный проект открытой науки , начатый в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2 , вируса, вызывающего COVID-19 . [1] [2] Исследователи COVID Moonshot нацелены на белки, необходимые для формирования новых функционирующих вирусных белков . [3] Их особенно интересуют протеазы, такие как 3C-подобная протеаза (Mpro), неструктурный белок коронавируса , который опосредует разрушение и репликацию белков. [2]

COVID Moonshot может стать первой попыткой открытого научного сообщества по разработке противовирусного препарата. [2] Сотни ученых по всему миру из академических и промышленных организаций поделились своим опытом, ресурсами, данными и результатами для более быстрой идентификации, скрининга и тестирования соединений-кандидатов для лечения COVID-19. [4]

История проекта

Разработка противовирусных препаратов — сложный и трудоемкий многоэтапный процесс. [5] Публичный обмен информацией на ранних этапах идентификации генома и идентификации структуры белка ускорил процесс поиска методов лечения COVID-19 и заложил основу для инициативы COVID Moonshot. [6] [7]

Идентификация генома

3 января 2020 года китайский вирусолог Юн-Чжэнь Чжан из Университета Фудань и Шанхайского клинического центра общественного здравоохранения получил тестовый образец из Уханя, Китай , где у пациентов было заболевание, похожее на пневмонию. К 5 января Чжан и его команда секвенировали вирус из образца и поместили его геном в GenBank , международную исследовательскую базу данных, поддерживаемую Национальным центром биотехнологической информации США . [8] [9] К 11 января 2020 года Эдвард С. Холмс из Сиднейского университета получил разрешение Чжана на публичную публикацию генома. [8] [10]

Структуры белков

С этой информацией структурные биологи по всему миру начали изучать его белковые структуры. Исследователи из Центра структурной геномики инфекционных заболеваний (CSGID) и других групп начали работать над характеристикой трехмерной структуры белков, делясь своими результатами через Банк данных белков (PDB). [6] [7] [11]

Основной димер протеиназы SARS-CoV-2 с каталитической диадой ( H41 ; C145 ) в комплексе с химическим ингибитором протеазы 11a ( PDB : 6LZE ​)

Ученые смогли идентифицировать ключевой белок в вирусе: 3C-подобную протеазу (Mpro). [6] [7] Решающую раннюю рентгеновскую кристаллографию провели Цзыхе Рао и Хайтао Ян в Шанхае , Китай . 26 января 2020 года они представили структуру Mpro, связанного с ингибитором, в Банк данных белков. Она была опубликована 5 февраля 2020 года. [6] [7] Рао начал координировать работу с Дэвидом Стюартом и Мартином Уолшем в Diamond Light Source , синхротронном центре Великобритании . Группа Diamond смогла разработать и выпустить кристаллическую структуру высокого разрешения несвязанного Mpro. [6] [7]

Были предложены подходы к ускорению разработки лекарств, но идентификация белков и разработка лекарств обычно занимают годы. [5] [6] Было возможно секвенировать вирус и охарактеризовать ключевые белки чрезвычайно быстро, поскольку новый вирус был в некоторой степени знаком. Он имел 70–80% сходства последовательности с белками в коронавирусе SARS-CoV , который вызвал вспышку атипичной пневмонии в 2002 году. Поэтому исследователи могли опираться на то, что уже было известно о предыдущих коронавирусах. [6]

Возможные цели

Выявление и воссоздание вирусных белков в лабораторных условиях является первым шагом к разработке лекарств для борьбы с ними и вакцин для защиты от них. [6] Инициатива COVID Moonshot следует подходу к разработке лекарств на основе структуры , в котором исследователи пытаются найти молекулу, которая будет прочно связываться с лекарственной мишенью и не давать ей выполнять свою обычную деятельность. [7] [2]

В случае SARS-CoV-2 коронавирус проникает в организм, а затем реплицирует свою геномную РНК , создавая новые копии, которые включаются в новые, быстро распространяющиеся вирусные частицы. Ферменты протеазы или протеазы часто являются желаемыми мишенями для лекарств, поскольку протеазы играют важную роль в формировании и распространении вирусных частиц. Ингибирование вирусных протеаз может подавлять способность вируса к саморепликации и распространению. [12]

3C-подобная протеаза (Mpro), неструктурный белок коронавируса , является одним из основных белков, участвующих в репликации и транскрипции SARS-CoV-2. Понимая структуру Mpro и способы его функционирования, ученые могут определить возможных кандидатов для упреждающего связывания с Mpro и блокирования его активности. Mpro — не единственная возможная цель для разработки лекарств, но она весьма интересна. [12]

Фрагментный скрининг

В сотрудничестве с Оксфордским университетом и Институтом науки Вейцмана в Реховоте, Израиль , объекты Diamond Light были использованы для разработки фрагментных экранов [13] [14] [15] [7] с использованием кристаллографии [16] и масс-спектрометрии . [17] [18] Лаборатория Нира Лондона в Институте Вейцмана предоставила технологию для идентификации соединений, которые необратимо связываются с целевыми белками. [4] Франк фон Делфт и Медицинский факультет Наффилда в Оксфордском университете предоставили технологию для быстрого кристаллографического фрагментного скрининга. [4]

Исследователи изучили тысячи возможных фрагментов из различных библиотек скрининга и определили по меньшей мере 71 возможную кристаллическую структуру белок-лиганд, химические фрагменты, которые могли бы иметь потенциал для связывания с Mpro. [19] [15] Эти результаты были немедленно опубликованы в Интернете. [4] [15]

Проектирование кандидатов

Открытая публикация данных и ее объявление в Twitter 7 марта 2020 года знаменуют собой критический момент в формировании COVID Moonshot. Ученые поделились своей информацией и бросили вызов химикам по всему миру, чтобы они использовали эту информацию для разработки потенциальных общедоступных кандидатов на противовирусные препараты. [7] [6] [9] Они ожидали получить несколько сотен заявок. К маю 2020 года было получено более 4600 заявок на разработку потенциальных ингибиторов. [6] К январю 2021 года количество уникальных разработок соединений возросло до 14 000. [7] В ответ на это участники начали переходить от спонтанного виртуального сотрудничества к более крупной и организованной сети партнеров со специализированными навыками и четко сформулированными целями. [20]

Оригинальный краудсорсинговый дизайн слияния фрагментов (TRY-UNI-714a760b-6)

Представленные проекты хранились в CDD Vault Collaborative Drug Discovery , базе данных, используемой для крупномасштабного управления химическими структурами, экспериментальными протоколами и экспериментальными результатами. [4] Альфа Ли и Мэтт Робинсон привнесли в проект вычислительный опыт PostEra. PostEra использовала методы искусственного интеллекта и машинного обучения для разработки инструментов анализа для вычислительного открытия лекарств, химического синтеза и биохимических анализов. Когда призыв COVID Moonshot привел не к сотням, а к тысячам откликов, они создали платформу, способную сортировать большое количество соединений и проектировать маршруты для их синтетического образования. [4]

Доступ к суперкомпьютеру был предоставлен через Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19 (HPC), что ускорило скорость, с которой можно было проверять и сравнивать проекты. [21] [22] Распределенная суперкомпьютерная инициатива Folding@home провела несколько спринтов для моделирования новых белковых структур и нацеливания желаемых структур в рамках COVID Moonshot. [23] [24] [25]

Многие критерии отбора кандидатов на лекарства определялись целями группы. Идеальный кандидат на лекарство должен быть эффективным при лечении COVID-19. Он также должен быть простым и дешевым в производстве, чтобы как можно больше стран и компаний могли производить и распространять его. Ингредиенты для его изготовления должны быть легкодоступными, а задействованные процессы должны быть максимально простыми. Лекарство не должно требовать специального обращения (например, охлаждения) и его должно быть легко вводить (таблетка, а не инъекция). [4] [20]

Всего за несколько месяцев исследователи смогли выявить более 200 перспективных конструкций кристаллических структур и начать создавать и тестировать их в лабораторных условиях. [26] Крис Шофилд из Оксфордского университета синтезировал и протестировал 4 наиболее перспективных из новых разработанных пептидов, чтобы продемонстрировать их способность блокировать и ингибировать Mpro. [26] Свободно доступные данные из COVID Moonshot также использовались для оценки прогностической способности оценок стыковки при прогнозировании эффективности ингибиторов M-pro SARS-CoV-2. [27]

Чтобы выйти за рамки этапа разработки, необходимо создать возможные кандидаты на лекарственные препараты и протестировать их как на эффективность, так и на безопасность в испытаниях на животных и людях. [28] Wellcome Trust взял на себя обязательство предоставить ключевое первоначальное финансирование для поддержки этого процесса. [20] Синтез кандидатов осуществляется параллельно на таких площадках, как Украина (Enamine), Индия (Sai ​​Life Sciences) и Китай (WuXi). [25] Аннетт фон Делфт из Оксфордского университета и Оксфордского центра биомедицинских исследований (BRC) Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) возглавляет доклинические исследования малых молекул, связанные с COVID Moonshot. [29]

Потенциал противовирусного лечения

COVID Moonshot ожидает, что они выберут трех доклинических кандидатов к марту 2022 года, [ нужно обновление ] за которыми последуют доклинические испытания безопасности и токсикологии и определение необходимых этапов химии, производства и контроля (CMC). На основе этих данных будет выбран наиболее перспективный кандидат. Клинические испытания фазы 1 , первый этап испытаний на людях, по прогнозам, начнутся к июню 2023 года. [30] [20]

В отличие от вакцины , которая повышает иммунитет и защищает от заражения инфекционным заболеванием, противовирусный препарат лечит уже больного человека, атакуя вирус и противодействуя его эффектам, потенциально уменьшая как симптомы, так и дальнейшее распространение. [2]

Mpro присутствует в других коронавирусах , вызывающих заболевания, поэтому противовирусный препарат, воздействующий на Mpro, может быть также эффективен против таких коронавирусов, как SARS и MERS , а также будущих пандемий. [ необходима цитата ]

Mpro не подвержен мутациям, поэтому маловероятно, что варианты вируса адаптируются и смогут избежать воздействия такого препарата. [2]

Открытая наука

Некоторые из международных участников COVID Moonshot.

Среди многочисленных участников проекта COVID Moonshot — Оксфордский университет , Кембриджский университет , Diamond Light Source , Институт науки Вейцмана в Реховоте, Израиль , [31] [19] Университет Темпл , [4] Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга , PostEra, Университет Йоханнесбурга и инициатива Drugs for Neglected Diseases (DND i ) в Швейцарии . [20] Поддержка проекта поступила из различных благотворительных источников, включая Wellcome Trust , COVID-19 Therapeutics Accelerator (CTA), Фонд Билла и Мелинды Гейтс , [32] [20] LifeArc, [33] а также через краудсорсинг. [4]

Поскольку COVID Moonshot основан на открытой науке и общих открытых данных , любой препарат, который разрабатывается в рамках проекта, может быть произведен и продан любым желающим его производить по всему миру. Страны, которые не могут покупать или производить дорогие лицензированные препараты, таким образом, получат возможность производить собственные поставки, а конкуренция между поставщиками, вероятно, приведет к большей доступности и снижению цен для потребителей. [4]

Это позволило бы обойти проблемы, связанные со временем, необходимым для вакцинации людей по всему миру. По состоянию на июль 2021 года предполагалось, что при нынешних темпах это, вероятно, займет несколько лет. Неравенство в распределении увеличит как распространение вируса, так и риск появления новых и более опасных вариантов. [34] [35]

Сторонники инициативы COVID Moonshot утверждают, что разработка лекарств на основе открытой науки является важнейшей моделью для борьбы как с текущими, так и с будущими пандемиями, и что предотвращение распространения пандемических заболеваний является важнейшей общественной услугой . [4]

Ссылки

  1. ^ Уиппл, Том (23 октября 2021 г.). «Moonshot — это ключ в работе по борьбе с COVID-19, которая нужна стране». The Times . Получено 5 ноября 2021 г.
  2. ^ abcdef Ли, Альфа; Чодера, Джон; фон Делфт, Франк (27 сентября 2021 г.). «Почему мы разрабатываем безпатентную противовирусную терапию COVID». Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-092721-1 . S2CID  244170138 . Получено 1 ноября 2021 г. .
  3. ^ Дэнс, Эмбер (9 февраля 2021 г.). «Проблемы противовирусного лечения». Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-020821-2 . S2CID  233922849 . Получено 1 ноября 2021 г. .
  4. ^ abcdefghijk Thomas, Uduak Grace (12 августа 2020 г.). «Гонка противовирусных препаратов COVID-19: мы все в этом вместе». Drug Discovery World . Том 21, № 3. Получено 1 ноября 2021 г.
  5. ^ ab Everts, Maaike; Cihlar, Tomas; Bostwick, J. Robert; Whitley, Richard J. (6 января 2017 г.). «Ускорение разработки лекарств: противовирусные терапии для новых вирусов как модель». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 57 (1): 155– 169. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533. ISSN  0362-1642. PMID  27483339 . Получено 2 ноября 2021 г. .
  6. ^ abcdefghij Scudellari, Megan (19 мая 2020 г.). «Спринт по решению белковых структур коронавируса — и их обезвреживанию с помощью лекарств». Nature . Получено 2 ноября 2021 г. .
  7. ^ abcdefghi Уолш, Мартин А.; Граймс, Джонатан М.; Стюарт, Дэвид И. (январь 2021 г.). «Источник света алмаза: вклад в биологию и терапию SARS-CoV-2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 538 : 40–46 . doi :10.1016/j.bbrc.2020.11.041. PMC 7676326. PMID  33248689 . 
  8. ^ ab Cyranoski, David (14 декабря 2020 г.). «Nature's 10: ten people who help shape science in 2020 : Zhang Yongzhen: Genome shareer». Nature . Получено 2 ноября 2021 г. .
  9. ^ ab Howes, Laura (2 мая 2020 г.). «Как структурные биологи так быстро раскрыли структуру нового коронавируса». Chemical & Engineering News . 98 (17) . Получено 5 ноября 2021 г. .
  10. ^ Холмс, Эдвард (11 января 2020 г.). «Новый геном коронавируса 2019 года». virological.org . Получено 2 ноября 2021 г. .
  11. ^ "Structural Genomics Centers for Infectious Diseases". Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) . 7 мая 2021 г. Получено 2 ноября 2021 г.
  12. ^ ab Mengist, Hylemariam Mihiretie; Dilnessa, Tebelay; Jin, Tengchuan (2021). «Структурная основа потенциальных ингибиторов, нацеленных на главную протеазу SARS-CoV-2». Frontiers in Chemistry . 9 : 7. doi : 10.3389/fchem.2021.622898 . ISSN  2296-2646. PMC 8056153. PMID  33889562 . 
  13. ^ Ахуджа, Анджана (7 апреля 2020 г.). «Как мобилизовать толпу для запуска ракеты против Covid-19». Financial Times . Получено 5 ноября 2021 г.
  14. ^ Mazzorana, Marco; Shotton, Elizabeth J.; Hall, David R. (10 декабря 2020 г.). «Комплексный подход к рентгеновской кристаллографии для открытия лекарств на синхротронной установке — пример источника алмазного света». Drug Discovery Today: Technologies . 37 : 83–92 . doi : 10.1016/j.ddtec.2020.10.003 . ISSN  1740-6749. PMID  34895658. S2CID  230551125.
  15. ^ abc Дуангамат, Алиса; Фирон, Дарен; Герц, Пол; Кройер, Тобиас; Лукачик, Петра; Оуэн, К. Дэвид; Резник, Эфрат; Стрейн-Дамерелл, Клэр; Аймон, Энтони; Абрани-Балог, Питер; Брандао-Нето, Хосе; Карбери, Анна; Дэвисон, Джемма; Диас, Александр; Даунс, Томас Д.; Даннетт, Луиза; Фэрхед, Майкл; Ферт, Джеймс Д.; Джонс, С. Пол; Кили, Аарон; Кесерю, Дьердь М.; Кляйн, Ханна Ф.; Мартин, Мэтью П.; Ноубл, Мартин Э.М.; О'Брайен, Питер; Пауэлл, Эйлса; Редди, Рамбабу Н.; Скайнер, Рэйчел; Сни, Мэтью; Уоринг, Майкл Дж.; Уайлд, Конор; Лондон, Нир; фон Делфт, Франк; Уолш, Мартин А. (7 октября 2020 г.). «Кристаллографический и электрофильный фрагментный скрининг основной протеазы SARS-CoV-2». Nature Communications . 11 (1): 5047. Bibcode :2020NatCo..11.5047D. doi :10.1038/s41467-020-18709-w. ISSN  2041-1723. PMC 7542442 . PMID  33028810 . Получено 3 ноября 2021 г. . 
  16. ^ Badger, John (2012). «Кристаллографический скрининг фрагментов». Structure-Based Drug Discovery . Methods in Molecular Biology. Vol. 841. Humana Press. pp.  161– 177. doi :10.1007/978-1-61779-520-6_7. ISBN 978-1-61779-519-0. PMID  22222452 . Получено 3 ноября 2021 г. .
  17. ^ Чан, Дэниел Шиу-Хин; Уайтхаус, Эндрю Дж.; Койн, Энтони Дж.; Эйбелл, Крис (8 ноября 2017 г.). «Масс-спектрометрия для скрининга фрагментов». Essays in Biochemistry . 61 (5): 465– 473. doi :10.1042/EBC20170071. ISSN  0071-1365. PMID  28986384. Получено 3 ноября 2021 г.
  18. ^ Канцади, Анастасия Л.; Кэттермоул, Эмма; Мацукас, Минос-Тимотеос; Спирулиас, Георгиос А.; Ваконакис, Иоаннис (2021). «Прорыв в борьбе с COVID: оценка связывания лиганда с основной протеазой SARS-CoV-2 методом спектроскопии ЯМР с разницей в переносе насыщения». Журнал биомолекулярного ЯМР . 75 (4): 167– 178. doi : 10.1007/s10858-021-00365-x. ISSN  0925-2738. PMC 8047523. PMID 33856612  . 
  19. ^ ab Chodera, John; Lee, Alpha A.; London, Nir; von Delft, Frank (июль 2020 г.). «Краудсорсинг поиска лекарств для борьбы с пандемиями». Nature Chemistry . 12 (7): 581. Bibcode : 2020NatCh..12..581C. doi : 10.1038/s41557-020-0496-2 . ISSN  1755-4349. PMID  32555379. S2CID  219906197.
  20. ^ abcdef "COVID Moonshot финансируется COVID-19 Therapeutics Accelerator для быстрой разработки безопасной, глобально доступной и недорогой противовирусной таблетки". Инициатива по лекарствам от забытых болезней (DNDi) . 27 сентября 2021 г. . Получено 3 ноября 2021 г. .
  21. ^ Виггерс, Кайл (28 мая 2020 г.). «COVID-19 HPC Consortium pours 437 petaflops of compute power towards virus research» (Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19 направляет 437 петафлопс вычислительной мощности на исследования вирусов). VentureBeat . Получено 5 ноября 2021 г.
  22. ^ Моррис, Аарон. "PostEra: COVID MoonShot". COVID-19 HPC Consortium . Получено 5 ноября 2021 г.
  23. ^ Мастерсон, Виктория (22 декабря 2020 г.). «Ваш компьютер может помочь ученым найти лекарство от COVID-19. Вот как». Всемирный экономический форум . Получено 5 ноября 2021 г.
  24. ^ "Вместе мы сильны". FOLDINGATHOME . Получено 5 ноября 2021 г. .
  25. ^ ab von Delft, Frank; Calmiano, Mark; Chodera, John; Griffen, Ed; Lee, Alpha; London, Nir; Matviuk, Tatiana; Perry, Ben; Robinson, Matt; von Delft, Annette (июнь 2021 г.). «Тяжелая дорога к открытому открытию лекарств от COVID». Nature . 594 (7863): 330– 332. Bibcode :2021Natur.594..330V. doi : 10.1038/d41586-021-01571-1 . PMID  34127864. S2CID  235438395.
  26. ^ ab Chan, HT Henry; Moesser, Marc A.; Walters, Rebecca K.; Malla, Tika R.; Twidale, Rebecca M.; John, Tobias; Deeks, Helen M.; Johnston-Wood, Tristan; Mikhailov, Victor; Sessions, Richard B.; Dawson, William; Salah, Eidarus; Lukacik, Petra; Strain-Damerell, Claire; Owen, C. David; Nakajima, Takahito; Świderek, Katarzyna; Lodola, Alessio; Moliner, Vicent; Glowacki, David R.; Spencer, James; Walsh, Martin A.; Schofield, Christopher J.; Genovese, Luigi; Shoemark, Deborah K.; Mulholland, Adrian J.; Duarte, Fernanda; Моррис, Гарретт М. (2021). «Открытие ингибиторов пропептида M SARS-CoV-2 на основе моделирования связывания субстрата и лиганда». Chemical Science . 12 (41): 13686– 13703. doi :10.1039/D1SC03628A. PMC 8549791 . PMID  34760153. 
  27. ^ Масип, Гиллем; Гарсиа-Сегура, Пол; Местрес-Труйоль, Юлия; Салдивар-Эспиноза, Брайан; Охеда-Монтес, Мария Хосе; Гимено, Алейкс; Серето-Массаге, Адриа; Гарсиа-Вальве, Сантьяго; Пухадас, Жерар (26 октября 2021 г.). «Спешка приводит к потерям: критический обзор виртуального скрининга на основе стыковки при перепрофилировании лекарств на предмет ингибирования основной протеазы SARS-CoV-2 (M-pro)». Обзоры медицинских исследований . 42 (2): 744–769 . doi :10.1002/med.21862. ISSN  1098-1128. ПМЦ 8662214 . PMID  34697818. S2CID  239888873. Получено 5 ноября 2021 г. 
  28. ^ Скуделлари, Меган (4 декабря 2020 г.). «COVID Moonshot Effort Genrates „Elite“ Antivirals». IEEE Spectrum . Получено 5 ноября 2021 г.
  29. ^ «Инициатива Moonshot по разработке доступных противовирусных препаратов от COVID-19 получает дополнительное финансирование». Оксфордский университет . 28 сентября 2021 г. Получено 5 ноября 2021 г.
  30. ^ фон Делфт, Аннет; Моубрей, Чарльз; Ньяоке, Борна (24 декабря 2021 г.). «The Moonshot: Crowdsourcing To Develop The First Open-Source, Generic COVID-19 Antiviral Pill - Health Policy Watch». Health Policy Watch . Получено 17 января 2022 г.
  31. ^ "Израильские ученые примут участие в международной кампании по поиску таблеток для лечения COVID". The Jerusalem Post . 29 сентября 2021 г. Получено 5 ноября 2021 г.
  32. ^ "COVID Moonshot consortium получает финансирование от Wellcome". Diamond Light . 2020 . Получено 5 ноября 2021 .
  33. ^ "PostEra и LifeArc сотрудничают в рамках новой открытой научной инициативы по разработке нового противовирусного препарата для COVID-19". LifeArc . 20 мая 2021 г. Получено 5 ноября 2021 г.
  34. ^ Сафи, Майкл (27 января 2021 г.). «Большинству бедных стран «потребуется до 2024 года, чтобы достичь массовой иммунизации от Covid-19». The Guardian . Получено 5 ноября 2021 г. .
  35. ^ Padma, TV (5 июля 2021 г.). «Вакцины от COVID поступят в беднейшие страны в 2023 г. — несмотря на недавние обещания». Nature . 595 (7867): 342– 343. Bibcode :2021Natur.595..342P. doi : 10.1038/d41586-021-01762-w . PMID  34226742. S2CID  235744340.
  • Официальный сайт
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=COVID_Moonshot&oldid=1235169491"