Энтолимод
 | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют соответствующие встроенные цитаты . ( Январь 2014 ) |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | CBLB502 |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 1464 Н 2419 С 457 О 519 Ю 8 |
| Молярная масса | 34 983 .62 г·моль −1 |
Препарат Энтолимод ( CBLB502 ) разрабатывается компанией Cleveland Biolabs, Inc. по двойным показаниям в соответствии с правилом эффективности для животных Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в качестве ключевой меры противодействия радиации и в соответствии с традиционным путем одобрения FDA лекарственных средств в качестве лечения рака.
Энтолимод — рекомбинантный белок, который действует как агонист толл-подобного рецептора 5 ( TLR5 ), рецептора врожденного иммунитета. Активация энтолимодом TLR5 запускает сигнализацию NF-κB , мобилизуя врожденный иммунный ответ, который управляет экспрессией многочисленных генов, включая ингибиторы апоптоза, поглотители активных форм кислорода и спектр защитных или регенеративных цитокинов.
Меры противодействия радиации
В 2002 году FDA установило правило эффективности на животных, чтобы разрешить одобрение определенных лекарственных препаратов и биологических препаратов, предназначенных для снижения или предотвращения серьезных или опасных для жизни состояний, на основании доказательств безопасности, полученных в ходе испытаний на здоровых субъектах, и эффективности, полученных в ходе соответствующих исследований на животных, когда исследования эффективности на людях неэтичны или нецелесообразны.
Эффективность энтолимода в качестве противорадиационной меры была оценена на животных моделях. Эти исследования показывают, что однократное введение энтолимода, сделанное либо до, либо после летального тотального облучения тела, приводит к значительному улучшению выживаемости животных. Было показано, что энтолимод снижает радиационное повреждение как кроветворных (ГП), так и желудочно-кишечных (ЖК) тканей и улучшает регенерацию тканей.
Завершены два клинических исследования, включавших введение ряда доз энтолимода 150 здоровым людям. Оба исследования продемонстрировали, что введение энтолимода, по-видимому, безопасно в определенном диапазоне доз. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с введением энтолимода, был транзиторный гриппоподобный синдром, что согласуется с механизмом действия соединения.
FDA предоставило энтолимоду статус препарата, подлежащего ускоренному рассмотрению , и статус орфанного препарата для снижения риска смерти после потенциально смертельной дозы общего облучения тела во время или после радиационной катастрофы.
Как Министерство здравоохранения и социальных служб, так и Министерство обороны закупают и поддерживают медицинские запасы для реагирования на вспышки биотерроризма и новых инфекционных заболеваний. В условиях объявленного чрезвычайного положения контрмеры могут закупаться для Стратегического национального запаса в рамках Разрешения на экстренное использование до их полного одобрения FDA.
Онкология
Доклинические исследования показали, что энтолимод подавляет рост опухолей, экспрессирующих TLR5. Также было показано, что энтолимод оказывает влияние на несколько животных моделей метастазов печени, независимо от экспрессии TLR5. Кроме того, энтолимод демонстрирует преимущества поддерживающей терапии в доклинических моделях при сочетании с лучевой терапией и цитотоксическими агентами с неблагоприятными желудочно-кишечными (ЖКТ) эффектами. Тканезащитные эффекты агонистов TLR5 ограничиваются нормальными тканями и не включают защиту опухолей от лечения. [ необходима цитата ]
В настоящее время в Roswell Park Comprehensive Cancer Center проводится исследование I фазы солидных опухолей . Главным исследователем этого исследования является Алекс Аджей, доктор медицины, доктор философии, член Американской коллегии врачей, заведующий кафедрой медицины и старший вице-президент по клиническим исследованиям в Roswell Park Comprehensive Cancer Center. [1]
Кроме того, энтолимод может быть разработан в качестве вспомогательного средства к стандартной лучевой и химиотерапии, что позволит применять более агрессивные меры для атаки на злокачественные клетки и повысить эффективность лечения рака.
Ссылки
- ^ Номер клинического исследования NCT01527136 для «Энтолимода в лечении пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, которые невозможно удалить хирургическим путем» на ClinicalTrials.gov
Дальнейшее чтение
- Burdelya LG, Brackett CM, Kojouharov B, Gitlin II, Leonova KI, Gleiberman AS, et al. (Май 2013). "Central role of liver in anticancer and radioprotective activities of Toll-like receptor 5 agonist". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (20): E1857-66. Bibcode :2013PNAS..110E1857B. doi : 10.1073/pnas.1222805110 . PMC 3657788 . PMID 23630282.
- Ding X, Bian G, Leigh ND, Qiu J, McCarthy PL, Liu H и др. (Ноябрь 2012 г.). «Агонист TLR5 усиливает опосредованный CD8(+) T-клетками эффект «трансплантат против опухоли», не усугубляя реакцию «трансплантат против хозяина». Журнал иммунологии . 189 (10): 4719– 27. doi : 10.4049/jimmunol.1201206 . PMID 23045613.
- Кривокрысенко ВИ, Шахов АН, Сингх ВК, Боун Ф, Кононов Ю, Шишинова И и др. (Ноябрь 2012 г.). «Идентификация гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и интерлейкина-6 как потенциальных биомаркеров эффективности CBLB502 в качестве медицинской меры противодействия радиации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 343 (2): 497– 508. doi :10.1124/jpet.112.196071. PMC 3477210 . PMID 22837010.
- Yoon SI, Kurnasov O, Natarajan V, Hong M, Gudkov AV, Osterman AL, Wilson IA (февраль 2012 г.). "Структурная основа распознавания и сигнализации TLR5-флагеллина". Science . 335 (6070): 859– 64. Bibcode :2012Sci...335..859Y. doi :10.1126/science.1215584. PMC 3406927 . PMID 22344444.
- Мюллер, К. Л. (2012). «Флагеллин берет свое». Science Signaling . 5 (212): ec62. Bibcode : 2012Sci...335T.774.. doi : 10.1126/scisignal.2002965. S2CID 85098978.
- Бурделя Л.Г., Глейберман А.С., Тошков И., Айгун-Сунар С., Бапардекар М., Мандершайд-Керн П. и др. (май 2012 г.). «Агонист Toll-подобного рецептора 5 защищает мышей от дерматита и орального мукозита, вызванных местным излучением: последствия для радиотерапии рака головы и шеи». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (1): 228– 34. doi :10.1016/j.ijrobp.2011.05.055. PMC 3261342. PMID 22000579 .
- Fukuzawa N, Petro M, Baldwin WM, Gudkov AV, Fairchild RL (октябрь 2011 г.). «Агонист TLR5 ингибирует острую почечную ишемическую недостаточность». Журнал иммунологии . 187 (7): 3831– 9. doi :10.4049/jimmunol.1003238. PMC 3178726. PMID 21890657 .
- Бурделя Л.Г., Кривокрысенко ВИ, Таллант ТС, Стром Э., Глейберман АС, Гупта Д. и др. (апрель 2008 г.). «Агонист толл-подобного рецептора 5 обладает радиопротекторной активностью в моделях мышей и приматов». Science . 320 (5873): 226– 30. Bibcode :2008Sci...320..226B. doi :10.1126/science.1154986. PMC 4322935 . PMID 18403709.
- Lu J, Sun PD (март 2012 г.). «Структура комплекса TLR5-флагеллин: новый способ обнаружения патогенов, консервативная димеризация рецепторов для сигнализации». Science Signaling . 5 (216): pe11. doi :10.1126/scisignal.2002963. PMC 3727914 . PMID 22434932.
- Cai Z, Sanchez A, Shi Z, Zhang T, Liu M, Zhang D (апрель 2011 г.). «Активация Toll-подобного рецептора 5 на клетках рака груди флагеллином подавляет пролиферацию клеток и рост опухоли». Cancer Research . 71 (7): 2466– 75. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1993. PMC 3074302 . PMID 21427357.
- Bhattacharjee Y (апрель 2008 г.). «Медицина. Препарат придает мышам и обезьянам устойчивость к радиации». Science . 320 (5873): 163. doi : 10.1126/science.320.5873.163 . PMID 18403680. S2CID 11471226.
