Толл-подобный рецептор 5

Белок, обнаруженный в организме человека
ТЛР5
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTLR5 , MELIOS, SLE1, SLEB1, TIL3, толл-подобный рецептор 5
Внешние идентификаторыОМИМ : 603031; МГИ : 1858171; гомологен : 20698; Генные карты : TLR5; OMA :TLR5 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

7100

53791

Ансамбль

ENSG00000187554

ENSMUSG00000079164

UniProt

О60602

Q9JLF7

РефСек (мРНК)

NM_003268

NM_016928

RefSeq (белок)

NP_003259

NP_058624

Местоположение (UCSC)Хр 1: 223.11 – 223.14 МбХр 1: 182.78 – 182.8 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Toll-подобный рецептор 5 , также известный как TLR5 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном TLR5 . [5] Он является членом семейства toll-подобных рецепторов (TLR). Известно, что TLR5 распознает бактериальный флагеллин от вторгающихся мобильных бактерий. [6] Было показано, что он участвует в возникновении многих заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника из-за высокой экспрессии TLR в дендритных клетках собственной пластинки кишечника. [7] [8] Недавние исследования также показали, что нарушение работы TLR5, вероятно, связано с ревматоидным артритом, [9] [10] остеокластогенезом и потерей костной массы. [11] Аномальное функционирование TLR5 связано с возникновением рака желудка , шейки матки , эндометрия и яичников . [12] [13]

Функция

Семейство TLR играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . TLR высококонсервативны от Drosophila до человека и имеют структурные и функциональные сходства. Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют выработку цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют различные паттерны экспрессии. TLR5 экспрессируется как на иммунных, так и на неиммунных клетках. [14] TLR5 распознает бактериальный флагеллин , основной компонент бактериальных жгутиков и фактор вирулентности. Активация этого рецептора мобилизует ядерный фактор NF-κB и стимулирует выработку фактора некроза опухоли-альфа . [15]

TLR5 распознает бактериальный флагеллин, [16] белковый мономер бактериальных жгутиков и фактор вирулентности. Флагеллин обнаружен почти у всех подвижных бактерий и содержит области, которые высококонсервативны среди всех бактерий, облегчая распознавание флагеллина рецептором, кодируемым зародышевой линией, таким как TLR5. Активация этого рецептора мобилизует ядерный фактор NF-κB и стимулирует выработку фактора некроза опухоли-альфа . [17] Однако некоторые жгутики Proteobacteria приобрели мутации, препятствующие их распознаванию TLR5. [18]

Сигнальный путь и регуляция

Каскад сигнализации TLR5 обычно запускается связыванием бактериального жгутика с TLR5 на поверхности клетки. Связывание жгутика индуцирует димеризацию TLR5, которая, в свою очередь, рекрутирует MyD88 и Mal/TIRAP. [19] [20] [21] Рекрутирование MyD88 приводит к последующей активации IRAK4 , IRAK1 , TRAF6 и, в конечном итоге, киназ IκB. [22] [23] Активация киназ IκB способствует ядерной локализации NF-κB (провоспалительного цитокина). NF-κB индуцирует множество нисходящих генных экспрессий, что инициирует канонический провоспалительный путь. Это взаимодействие TLR5/жгутика приводит к различным ответам в разных типах клеток. В эпителиальных клетках связывание жгутика с TLR5 индуцирует выработку IL8 . В человеческих моноцитах и ​​дендритных клетках это взаимодействие приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как ФНО . [6]

Недавнее исследование выявило кавеолин-1 как потенциальный регулятор экспрессии TLR5. [24] В отличие от сниженного уровня TLR4 в стареющих клетках, экспрессия TLR5 остается относительно стабильной в процессе старения, что коррелирует с высоким уровнем кавеолина-1 в стареющих клетках. Данные, полученные на мышах с нокаутом кавеолина-1, показали, что экспрессия TLR5 значительно снижается при отсутствии экспрессии кавеолина-1 в стареющих клетках. [24] Предполагается, что кавеолин-1 напрямую взаимодействует с TLR5, стабилизируя его и, следовательно, повышая уровень TLR5.

Клиническое значение

Воспалительное заболевание кишечника

TLR5 может играть роль в воспалительном заболевании кишечника (ВЗК), поскольку экспрессия TLR5 на эпителиальных клетках кишечника (IEC) важна для поддержания состава кишечной микробиоты. [25] Кроме того, у мышей с дефицитом TLR5 развивается спонтанный колит [26] и метаболический синдром, которые связаны с измененной микробиотой кишечника. [27] Статистически значимые более низкие уровни экспрессии TLR5 были обнаружены у пациентов с умеренной и тяжелой формой язвенного колита (ЯК). У этих пациентов были обнаружены более низкие уровни мРНК TLR5 наряду со сниженной иммунореактивностью TLR5 в воспаленной слизистой оболочке пациентов с ЯК. [7]

Остеокластогенез и потеря костной массы

Потеря костной массы и остеокластогенез вызываются воспалением при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях. [11] Недавнее исследование выявило TLR5 как новый медиатор в процессе потери костной массы и остеокластогенеза, вызванных воспалением. Флагеллин , который является лигандом, активирующим TLR5, присутствует в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом . Активация TLR5 у этих пациентов приводит к последующей активации рецепторного активатора лиганда NF-κB (RANKL). Активация RANKL приводит к повышенной экспрессии генов остеокластов. Активация этих генов приводит к устойчивому образованию остеокластов и потере костной массы. [11] Этот процесс отсутствует в модели мышей с нокаутом TLR5. [11]

Рак

Желудочный

Известно, что хроническое воспаление в желудочно-кишечном тракте увеличивает риск рака желудка, причем H. pylori является одним из наиболее распространенных источников инфекции. [12] TLR5 является существенным фактором в индуцировании воспалительного ответа на инфекцию H. pylori . Во время инфекции экспрессия и лигирование TLR5 и TLR2 необходимы для активации провоспалительных цитокинов, таких как NF-κB . [28] Однако взаимодействие TLR5 с H. pylori вызывает только слабую активацию TLR5. Воспалительный ответ, индуцированный TLR5 во время H. pylori , также считается, возможно, независимым от флагеллина . Это предполагает, что неизвестный фактор H. pylori отвечает за этот ответ. [12] В дополнение к индукции воспаления, TLR5 также, как показано, усиливает пролиферацию клеток рака желудка через ERK-зависимый путь . [29] Это подтверждается повышенным уровнем экспрессии TLR5 от нормальной слизистой оболочки желудка к клеткам рака желудка. [30]

Шейный

Предполагается, что TLR5, возможно, участвует в воспалении, вызванном ВПЧ , и последующем образовании неоплазии шейки матки. [13] TLR5, как правило, отсутствует в нормальном плоском эпителии шейки матки. Однако постепенно повышенный уровень экспрессии TLR5 был обнаружен при цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN), CIN высокой степени и инвазивном раке шейки матки . [31] Однако точный механизм взаимодействия между TLR5 и ВПЧ неизвестен.

Яичниковый

Сообщалось, что экспрессия TLR5 обнаруживается как в эпителии яичников, так и в линиях клеток рака яичников , но не в строме яичников, что предполагает возможную роль TLR5 в возникновении рака яичников, вызванного воспалением. [32]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000187554 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000079164 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Rock FL, Hardiman G, Timans JC, Kastelein RA, Bazan JF (январь 1998 г.). «Семейство человеческих рецепторов, структурно связанных с Drosophila Toll». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (2): 588–93. Bibcode : 1998PNAS...95..588R. doi : 10.1073 /pnas.95.2.588 . PMC 18464. PMID  9435236. 
  6. ^ ab Miao EA, Andersen-Nissen E, Warren SE, Aderem A (сентябрь 2007 г.). «TLR5 и Ipaf: двойные сенсоры бактериального флагеллина во врожденной иммунной системе». Семинары по иммунопатологии . 29 (3): 275–88. doi :10.1007/s00281-007-0078-z. PMID  17690885. S2CID  21209470.
  7. ^ ab Stanislawowski M, Wierzbicki PM, Golab A, Adrych K, Kartanowicz D, Wypych J, et al. (Октябрь 2009). «Снижение экспрессии Toll-подобного рецептора-5 (TLR-5) в слизистой оболочке пациентов с язвенным колитом». Журнал физиологии и фармакологии . 60 (Приложение 4): 71–5. PMID  20083854.
  8. ^ Nagai Y, Takatsu K (10 марта 2014 г.). «Глава 26 — Роль иммунной системы в воспалении, связанном с ожирением, и резистентности к инсулину». В Watson RR (ред.). Питание в профилактике и лечении абдоминального ожирения . стр. 281–293. doi :10.1016/B978-0-12-407869-7.00026-X. ISBN 978-0-12-407869-7.
  9. ^ Kim SJ, Chen Z, Chamberlain ND, Essani AB, Volin MV, Amin MA и др. (октябрь 2014 г.). «Лигирование TLR5 способствует инфильтрации миелоидных клеток и дифференцировке в зрелые остеокласты при ревматоидном артрите и экспериментальном артрите». Журнал иммунологии . 193 (8). Балтимор, Мэриленд: 3902–13. doi :10.4049/jimmunol.1302998. PMC 4185216. PMID  25200955 . 
  10. ^ Badr MT, Häcker G (2019). «Метаанализ профилирования экспрессии генов выявляет новые сигнатуры генов и пути, общие для туберкулеза и ревматоидного артрита». PLOS ONE . ​​14 (3): e0213470. Bibcode :2019PLoSO..1413470B. doi : 10.1371/journal.pone.0213470 . PMC 6405138 . PMID  30845171. 
  11. ^ abcd Кассем А., Хеннинг П., Киндлунд Б., Линдхольм К., Лернер У. Х. (ноябрь 2015 г.). «TLR5, новый медиатор остеокластогенеза, вызванного врожденным иммунитетом, и потери костной ткани». FASEB Journal . 29 (11): 4449–60. doi : 10.1096/fj.15-272559 . PMID  26207027.
  12. ^ abc Кастаньо-Родригес Н., Каакуш НО, Митчелл ХМ (2014-01-01). "Рецепторы распознавания образов и рак желудка". Frontiers in Immunology . 5 : 336. doi : 10.3389 /fimmu.2014.00336 . PMC 4105827. PMID  25101079. 
  13. ^ ab Husseinzadeh N, Davenport SM (ноябрь 2014 г.). «Роль толл-подобных рецепторов в раке шейки матки, эндометрия и яичников: обзор». Гинекологическая онкология . 135 (2): 359–63. doi :10.1016/j.ygyno.2014.08.013. PMID  25135000.
  14. ^ Sharma N, Akhade AS, Qadri A (апрель 2013 г.). «Сфингозин-1-фосфат подавляет секрецию CXCL8, вызванную TLR, из человеческих Т-клеток». Journal of Leukocyte Biology . 93 (4): 521–8. doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID  23345392.
  15. ^ «Ген Энтреза: TLR5 толл-подобный рецептор 5».
  16. ^ Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR и др. (апрель 2001 г.). «Врожденный иммунный ответ на бактериальный флагеллин опосредован Toll-подобным рецептором 5». Nature . 410 (6832): 1099–103. Bibcode :2001Natur.410.1099H. doi :10.1038/35074106. PMID  11323673. S2CID  4422702.
  17. ^ Смит КД, Андерсен-Ниссен Э, Хаяши Ф, Строуб К, Бергман МА, Барретт СЛ и др. (декабрь 2003 г.). «Toll-подобный рецептор 5 распознает консервативный сайт на флагеллине, необходимый для образования протофиламентов и подвижности бактерий». Nature Immunology . 4 (12): 1247–53. doi :10.1038/ni1011. PMID  14625549. S2CID  6157006.
  18. ^ Andersen-Nissen E, Smith KD, Strobe KL, Barrett SL, Cookson BT, Logan SM и др. (июнь 2005 г.). «Уклонение от Toll-подобного рецептора 5 жгутиконосными бактериями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (26): 9247–52. Bibcode : 2005PNAS..102.9247A. doi : 10.1073/pnas.0502040102 . PMC 1166605. PMID  15956202 . 
  19. ^ Gewirtz AT, Navas TA, Lyons S, Godowski PJ, Madara JL (август 2001 г.). «Передовой опыт: бактериальный флагеллин активирует базолатерально экспрессируемый TLR5, чтобы вызвать экспрессию эпителиального провоспалительного гена». Журнал иммунологии . 167 (4): 1882–5. doi : 10.4049/jimmunol.167.4.1882 . PMID  11489966. S2CID  23844864.
  20. ^ Choi YJ, Jung J, Chung HK, Im E, Rhee SH (январь 2013 г.). «PTEN регулирует вызванное TLR5 воспаление кишечника, контролируя привлечение Mal/TIRAP». FASEB Journal . 27 (1): 243–54. doi : 10.1096/fj.12-217596 . PMC 3528317. PMID  23038756 . 
  21. ^ Rhee SH, Kim H, Moyer MP , Pothoulakis C (июль 2006 г.). «Роль MyD88 в активации фосфатидилинозитол-3-киназы посредством взаимодействия флагеллина/толл-подобного рецептора 5 в эпителиальных клетках толстой кишки». Журнал биологической химии . 281 (27): 18560–8. doi : 10.1074/jbc.M513861200 . PMID  16644730.
  22. ^ Gohda J, Matsumura T, Inoue J (сентябрь 2004 г.). «Передовой опыт: фактор TNFR-ассоциированный (TRAF) 6 необходим для пути, зависящего от MyD88, но не для пути, зависящего от адаптера, содержащего домен рецептора toll/IL-1, индуцирующего IFN-бета (TRIF) в передаче сигналов TLR». Журнал иммунологии . 173 (5): 2913–7. doi : 10.4049/jimmunol.173.5.2913 . PMID  15322147.
  23. ^ Мурс МА, Ли Л, Мизель СБ (июль 2001 г.). «Активация киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1, грамотрицательным флагеллином». Инфекция и иммунитет . 69 (7): 4424–9. doi :10.1128/IAI.69.7.4424-4429.2001. PMC 98515. PMID  11401982. 
  24. ^ ab Lim JS, Nguyen KC, Han JM, Jang IS, Fabian C, Cho KA (декабрь 2015 г.). «Прямая регуляция экспрессии TLR5 кавеолином-1». Molecules and Cells . 38 (12): 1111–7. doi :10.14348/molcells.2015.0213. PMC 4697003 . PMID  26615831. 
  25. ^ Lu Y, Li X, Liu S, Zhang Y, Zhang D (30 января 2018 г.). «Toll-подобные рецепторы и воспалительные заболевания кишечника». Frontiers in Immunology . 9 (72): 72. doi : 10.3389/fimmu.2018.00072 . PMC 5797585. PMID  29441063 . 
  26. ^ Сингх В., Йео Б. С., Карвальо Ф., Гевирц А. Т., Виджай-Кумар М. (июль 2015 г.). «Склонность мышей с дефицитом TLR5 к развитию колита зависит от микробиоты». Gut Microbes . 6 (4): 279–83. doi :10.1080/19490976.2015.1060390. PMC 4615783 . PMID  26067589. 
  27. ^ Виджай-Кумар М., Эйткен Дж. Д., Карвальо ФА., Каллендер ТС., Мванги С., Шринивасан С. и др. (апрель 2010 г.). «Метаболический синдром и измененная микробиота кишечника у мышей с отсутствием Toll-подобного рецептора 5». Science . 328 (5975): 228–31. Bibcode :2010Sci...328..228V. doi :10.1126/science.1179721. PMC 4714868 . PMID  20203013. 
  28. ^ Смит МФ, Митчелл А, Ли Г, Динг С, Фицморис А.М., Райан К и др. (август 2003 г.). «Toll-подобный рецептор (TLR) 2 и TLR5, но не TLR4, необходимы для активации NF-kappa B, вызванной Helicobacter pylori, и экспрессии хемокинов эпителиальными клетками». Журнал биологической химии . 278 (35): 32552–60. doi : 10.1074/jbc.M305536200 . PMID  12807870.
  29. ^ Song EJ, Kang MJ, Kim YS, Kim SM, Lee SE, Kim CH и др. (Июль 2011 г.). «Флагеллин способствует пролиферации клеток рака желудка через Toll-подобный рецептор 5». Международный журнал молекулярной медицины . 28 (1): 115–9. doi : 10.3892/ijmm.2011.656 . PMID  21455558.
  30. ^ Pimentel-Nunes P, Afonso L, Lopes P, Roncon-Albuquerque R, Gonçalves N, Henrique R и др. (сентябрь 2011 г.). «Повышенная экспрессия толл-подобных рецепторов (TLR) 2, 4 и 5 при дисплазии желудка». Pathology & Oncology Research . 17 (3): 677–83. doi :10.1007/s12253-011-9368-9. PMID  21455638. S2CID  762206.
  31. ^ Lee JW, Choi JJ, Seo ES, Kim MJ, Kim WY, Choi CH и др. (ноябрь 2007 г.). «Повышенная экспрессия толл-подобного рецептора 9 при цервикальной неоплазии». Молекулярный канцерогенез . 46 (11): 941–7. doi :10.1002/mc.20325. PMID  17440926. S2CID  29324508.
  32. ^ Zhou M, McFarland-Mancini MM, Funk HM, Husseinzadeh N, Mounajjed T, Drew AF (сентябрь 2009 г.). «Экспрессия Toll-подобных рецепторов в нормальных яичниках и опухолях яичников». Иммунология рака, иммунотерапия . 58 (9): 1375–85. doi :10.1007/s00262-008-0650-y. PMC 11030589. PMID 19184006.  S2CID 23677988  . 

Дальнейшее чтение

  • Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR и др. (апрель 2001 г.). «Врожденный иммунный ответ на бактериальный флагеллин опосредован Toll-подобным рецептором 5». Nature . 410 (6832): 1099–103. Bibcode :2001Natur.410.1099H. doi :10.1038/35074106. PMID  11323673. S2CID  4422702.
  • Lien E, Ingalls RR (январь 2002 г.). «Toll-подобные рецепторы». Critical Care Medicine . 30 (1 Suppl): S1-11. doi :10.1097/00003246-200201001-00001. PMID  11782555.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Toll-like_receptor_5&oldid=1222657380"