Основной спирально-петлево-спиральный ARNT-подобный белок 1
Человеческий белок и кодирующий ген

АРНТЛ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыARNTL , BMAL1, BMAL1c, JAP3, MOP3, PASD3, TIC, bHLHe5, ядерный транслокатор рецептора арильного углеводорода
Внешние идентификаторыОМИМ : 602550; МГИ : 1096381; гомологен : 910; GeneCards : ARNTL; OMA :ARNTL — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

406

11865

Ансамбль

ENSG00000133794

ENSMUSG00000055116

UniProt

О00327

Q9WTL8

РефСек (мРНК)

NM_001243048
NM_007489
NM_001357070
NM_001368412
NM_001374642

RefSeq (белок)

NP_001229977
NP_031515
NP_001343999
NP_001355341
NP_001361571

Местоположение (UCSC)н/дХр 7: 112.81 – 112.91 Мб
Поиск в PubMed[2][3]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Базовый спираль-петля-спираль ARNT-подобный белок 1 или арилуглеводородный рецептор ядерного транслокатора-подобный белок 1 ( ARNTL ), или мозговой и мышечный ARNT-подобный белок 1 — это белок , который у людей кодируется геном BMAL1 на хромосоме 11, регион p15.3. Он также известен как MOP3 и, реже, bHLHe5 , BMAL , BMAL1C , JAP3 , PASD3 и TIC .

BMAL1 кодирует фактор транскрипции с базовой спиралью-петлей-спиралью (bHLH) и двумя доменами PAS . Ген человека BMAL1 имеет предсказанные 24 экзона , расположенные на полосе p15 11-й хромосомы . [4] Белок BMAL1 имеет длину 626 аминокислот и играет ключевую роль в качестве одного из положительных элементов в ауторегуляторной петле отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции млекопитающих (TTFL), которая отвечает за генерацию молекулярных циркадных ритмов . Исследования показали, что BMAL1 является единственным геном часов, без которого циркадные часы не функционируют у людей. [5] BMAL1 также был идентифицирован как ген-кандидат восприимчивости к гипертонии , диабету и ожирению , [6] [7] а мутации в BMAL1 были связаны с бесплодием , проблемами глюконеогенеза и липогенеза , а также измененными режимами сна . [8] Согласно данным полногеномного профилирования, BMAL1 , по оценкам, нацелен на более чем 150 участков в геноме человека, включая все часовые гены и гены, кодирующие белки, которые регулируют метаболизм. [9]

История

Ген BMAL1 был первоначально открыт в 1997 году двумя группами исследователей, Джоном Б. Хогенешем и др. в марте под названием MOP3 [10] и Икедой и Номурой в апреле [11] как часть суперсемейства факторов транскрипции домена PAS. [10] В 1998 году дополнительная характеристика MOP3 Хогенешем показала, что его роль в качестве партнера фактора транскрипции bHLH-PAS CLOCK имеет важное значение для функции циркадных часов млекопитающих. [12] Было обнаружено, что белок MOP3, как его первоначально называла группа Хогенеша, димеризуется с MOP4, CLOCK и факторами, индуцируемыми гипоксией . [10] Названия BMAL1 и ARNTL были приняты в более поздних работах. Одна из самых ранних обнаруженных функций белка BMAL1 в циркадной регуляции была связана с гетеродимером CLOCK-BMAL1 (CLOCK-ARNTL) , который связывался через усилитель E-box , чтобы активировать транскрипцию гена AVP , который кодирует вазопрессин . [13] Однако важность гена в циркадных ритмах не была полностью осознана, пока отключение гена у мышей не показало полную потерю циркадных ритмов в локомоции и других видах поведения. [14]

Генетика

РегулированиеБмал1активность

SIRT1 регулирует деградацию белка PER, ингибируя транскрипционную активность гетеродимера BMAL1:CLOCK циркадным образом посредством деацетилирования . [15] Деградация белков PER предотвращает образование большого белкового комплекса и, таким образом, растормаживает транскрипционную активность гетеродимера BMAL1:CLOCK . Белок CRY также получает сигнал на деградацию посредством полиубиквитинирования от белка FBXL3 , что приводит к растормаживанию активности гетеродимера BMAL1:CLOCK . [16]

В дополнение к циркадной регуляторной петле TTFL, транскрипция Bmal1 регулируется конкурентным связыванием с ретиноевой кислотой -родственной орфанной рецепторной ответной точкой-связывающим сайтом (RORE) в промоутере Bmal1 . Гетеродимер CLOCK/BMAL1 также связывается с элементами E-box в промоторных областях генов Rev-Erbα и RORα/ß, повышая транскрипцию и трансляцию белков REV-ERB и ROR. Белки REV-ERBα и ROR регулируют экспрессию BMAL1 через вторичную петлю обратной связи и конкурируют за связывание с элементами ответа Rev-Erb /ROR в промоторе Bmal1 , в результате чего экспрессия BMAL1 подавляется REV-ERBα и активируется белками ROR. Было показано, что другие ядерные рецепторы тех же семейств ( NR1D2 ( Rev-erb-β ); NR1F2 (ROR-β); и NR1F3 (ROR-γ)) также действуют на транскрипционную активность Bmal1 аналогичным образом. [17] [18] [19] [20]

Несколько посттрансляционных модификаций BMAL1 диктуют время петель обратной связи CLOCK/BMAL1. Фосфорилирование BMAL1 нацеливает его на убиквитинирование и деградацию, а также деубиквитинирование и стабилизацию. Ацетилирование BMAL1 привлекает CRY1 для подавления трансактивации CLOCK/BMAL1. [21] Сумоилирование BMAL1 небольшим модификатором 3, связанным с убиквитином, сигнализирует о его убиквитинировании в ядре, что приводит к трансактивации гетеродимера CLOCK/BMAL1. [22] Трансактивация CLOCK/BMAL1 [23] активируется фосфорилированием казеинкиназой 1ε и ингибируется фосфорилированием MAPK. [24] Фосфорилирование CK2α регулирует внутриклеточную локализацию BMAL1 [25] , а фосфорилирование GSK3B контролирует стабильность BMAL1 и подготавливает его к убиквитинированию . [26]

В 2004 году было обнаружено, что Rora является активатором транскрипции Bmal1 в супрахиазматическом ядре (SCN), регулируемой его основными часами. [27] Было обнаружено, что Rora необходим для нормальной экспрессии Bmal1 , а также для консолидации ежедневной локомоторной активности. [27] Это говорит о том, что противоположные действия сиротских ядерных рецепторов RORA и REV-ERBα, последний из которых подавляет экспрессию Bmal1 , важны для поддержания функции циркадных часов. [27] В настоящее время Rora исследуется на предмет его связи с аутизмом , что может быть следствием его функции как циркадного регулятора. [28]

Резюме регуляции активности Bmal1
Регулятор/модификатор Bmal1Положительный или отрицательный регуляторПрямой или косвенныйМеханизмИсточник(и)
SIRT1ОтрицательноПрямойДеацетилирование гетеродимера BMAL1:CLOCK[15]
FBLX3ПоложительныйКосвенныйПолиубиквитинирование PER способствует деградации PER[16]
REV-ERBα/βОтрицательноПрямойРепрессия путем связывания промотора Bmal1[18] [19] [20]
РОР-α/β/γПоложительныйПрямойАктивация путем связывания промотора Bmal1[17] [18] [19] [27]
АцетилированиеОтрицательноПрямойПривлекает CRY1 для ингибирования гетеродимера BMAL1:CLOCK[21]
Малый модификатор убиквитина 3ПоложительныйПрямойСумоилирование BMAL1[22]
Казеинкиназа 1εПоложительныйПрямойФосфорилирование гетеродимера CLOCK/BMAL1[23]
МАПКОтрицательноПрямойФосфорилирование гетеродимера CLOCK/BMAL1[24]
CK2αНеясноПрямойФосфорилирование BMAL1[25]
ГСК3БПоложительныйПрямойФосфорилирование BMAL1[26]

Распространение видов

Наряду с млекопитающими, такими как люди и мыши, ортологи гена Arntl также обнаружены у рыб (AF144690.1), [29] птиц ( Arntl ), [30] рептилий, амфибий (XI.2098) и дрозофил ( Cycle , который кодирует белок, лишенный гомологичного C-концевого домена, но все еще димеризующийся с белком CLOCK). [31] В отличие от Arntl млекопитающих , циркадно регулируемый, цикл (ген) дрозофилы экспрессируется конститутивно. [32] У людей были обнаружены три варианта транскрипта для этого гена. [11] Важность этих вариантов транскрипта неизвестна.

Мутации и болезни

Ген Arntl расположен в локусах восприимчивости к гипертонии хромосомы 1 у крыс. Исследование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этих локусах обнаружило два полиморфизма, которые возникли в последовательности, кодирующей Arntl , и были связаны с диабетом II типа и гипертонией . При переводе с модели крысы на модель человека это исследование предполагает причинную роль вариации гена Arntl в патологии диабета II типа. [33] Недавние данные о фенотипе также предполагают, что этот ген [34] и его партнер Clock [35] играют роль в регуляции гомеостаза и метаболизма глюкозы, что может привести к гипоинсулинемии или диабету при нарушении. [36]

Что касается других функций, другое исследование показывает, что комплекс CLOCK/BMAL1 повышает активность промотора LDLR человека, что позволяет предположить, что ген Arntl также играет роль в гомеостазе холестерина . [37] Кроме того, было показано, что BMAL1 влияет на возбудимость и порог судорожной готовности. [38] Кроме того, было обнаружено, что экспрессия гена BMAL1 , наряду с другими основными генами часов, ниже у пациентов с биполярным расстройством , что указывает на проблему с циркадной функцией у этих пациентов. [39] Было установлено, что один полиморфизм в Bmal1 связан с биполярным расстройством. [40] Arntl , Npas2 и Per2 также связаны с сезонным аффективным расстройством у людей. [41] У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются разные ритмы метилирования BMAL1, что позволяет предположить, что его неправильная регуляция способствует когнитивным дефицитам. [42] Исследования также показали, что BMAL1 и другие часовые гены управляют экспрессией генов, контролируемых часами, которые связаны с расстройством аутистического спектра (РАС). [43] Наконец, BMAL1 был идентифицирован посредством функционального генетического скрининга как предполагаемый регулятор пути супрессора опухолей p53 , что предполагает его потенциальное участие в циркадных ритмах, демонстрируемых раковыми клетками. [44] [45]

В животных моделях рассеянного склероза (РС), а именно в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), было показано, что суточные циркадные ритмы могут играть важную роль в патологии заболевания. [46] Индуцирование EAE посредством активной иммунизации мышей пептидом миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) во время фазы покоя более эффективно по сравнению с таковым во время активной фазы. [47] Различия в индукции EAE критически зависят от экспрессии BMAL1 в Т-клетках и миелоидных клетках . Было показано, что делеция Bmal1 , специфичная для Т-клеток или миелоидных клеток , вызывает более тяжелую патологию и достаточна для отмены эффекта индукции покоя по сравнению с активным. [47]

Структура

Белок BMAL1 содержит четыре домена в соответствии с его кристаллографической структурой: базовый домен спираль-петля-спираль (bHLH), два домена PAS, называемые PAS-A и PAS-B, и трансактивирующий домен . Димеризация белков CLOCK:BMAL1 включает сильные взаимодействия между доменами bHLH, PAS A и PAS B как CLOCK, так и BMAL1 и образует асимметричный гетеродимер с тремя различными белковыми интерфейсами. Взаимодействия PAS-A между CLOCK и BMAL1 включают взаимодействие, в котором α-спираль CLOCK PAS-A и β-слой BMAL1 PAS-A, а также мотив α-спирали домена BMAL1 PAS-A и β-слой CLOCK PAS-A. [48] ​​Домены CLOCK и BMAL1 PAS-B располагаются параллельно, что приводит к сокрытию различных гидрофобных остатков на β-слое BMAL1 PAS-B и спиральной поверхности CLOCK PAS-B, таких как Tyr 310 и Phe 423. [48] Ключевые взаимодействия с определенными аминокислотными остатками, особенно CLOCK His 84 и BMAL1 Leu 125, важны для димеризации этих молекул. [49]

Функция

Циркадные часы

Белок, кодируемый геном BMAL1 у млекопитающих, связывается со вторым белком bHLH-PAS через домен PAS, CLOCK (или его паралог, NPAS2 ), образуя гетеродимер в ядре. [16] Через свой домен BHLH этот гетеродимер связывается с элементами ответа E-box [16] в промоторных областях генов Per ( Per1 и Per2 ) и Cry ( Cry1 и Cry2 ). [16] Это связывание повышает транскрипцию мРНК Per1 , Per2 , Cry1 и Cry2 .

Петли TTFL активности Bmal1

После того, как белки PER и CRY накопились до достаточных уровней, они взаимодействуют посредством своих мотивов PAS, образуя большой комплекс репрессора, который перемещается в ядро, чтобы ингибировать транскрипционную активность гетеродимера CLOCK:BMAL1 [50] Это ингибирует активацию гетеродимера транскрипции генов Per и Cry и вызывает падение уровней белков PER и CRY. Эта отрицательная обратная связь транскрипции-трансляции (TTFL) модулируется в цитоплазме фосфорилированием белков PER казеинкиназой 1ε или δ ( CK1 ε или CK1 δ), направляя эти белки на деградацию протеасомой 26S. [16] [51] Петля TTFL ночных мышей, уровни транскрипции гена Bmal1 достигают пика в CT18, в середине субъективной ночи, в противофазе с уровнями транскрипции Per , Cry и других генов контроля часов, которые достигают пика в CT6, в середине субъективного дня. Этот процесс происходит с периодом длиной около 24 часов и подтверждает идею о том, что этот молекулярный механизм является ритмичным. [52]

Беременность

Базовый спирально-петлево-спиральный ARNT-подобный белок 1, или более известный как Bmal1, кодирует транскрипционный фактор, который при гетеродимеризации с белками Clock и Npas2 регулирует экспрессию генов для циркадных ритмов через элементы E-box. [53] Он диктует время различных физиологических процессов, синхронизируя их с сигналами окружающей среды. [54] > Центром этой оркестровки является, в частности, у млекопитающих супрахиазматическое ядро ​​(SCN). [54] Дефекты в Bmal1 приводят к нарушению циркадных ритмов в различных системах органов, что связано с нарушениями сна, [55] метаболическими нарушениями, [56] иммунной дисфункцией [57] и опухолеобразованием. [58] Регуляция Bmal1 в циркадных ритмах влияет на репродуктивную физиологию, такую ​​как овуляция, оплодотворение, а также эмбриональное и фетальное развитие через материнскую циркадную коммуникацию. [59] Исследования показали, что мыши, у которых отсутствует Bmal1, демонстрируют репродуктивную неэффективность, такую ​​как нерегулярные циклы и сниженная фертильность. [60] Было высказано предположение, что сменная работа и хроническая смена часовых поясов коррелируют с такими результатами, как преждевременные роды, низкий вес при рождении и гестационный диабет. [61] Модели с нокаутом гена у мышей помогли понять роль Bmal1 в транскрипционно-трансляционных петлях обратной связи и влияние его отсутствия на циркадные ритмы и другие физиологические процессы. [62] Эти модели с нокаутом помогли раскрыть новые идеи в области индивидуального здравоохранения и профилактики заболеваний. [63]

Исследования нокаутов

Ген Arntl является важным компонентом в регуляторной сети генов часов млекопитающих. Это точка чувствительности в сети, так как это единственный ген, единичный нокаут которого в мышиной модели вызывает аритмию как на молекулярном, так и на поведенческом уровне. [14] В дополнение к дефектам часов, эти мыши с нулевым Arntl также имеют репродуктивные проблемы, [64] имеют небольшой рост, быстро стареют, [65] и имеют прогрессирующую артропатию [66] , которая приводит к снижению общей локомоторной активности, чем у мышей дикого типа. Однако недавние исследования показывают, что может быть некоторая избыточность в циркадной функции Arntl с его паралогом Bmal2 . [67] BMAL1 KO не является эмбрионально летальным, и мыши с BMAL1, удаленным во взрослом возрасте, не проявляют симптомов мышей BMAL1 KO. [68] Недавнее исследование показало, что мыши BMAL1 KO демонстрируют аутистические изменения поведения, включая нарушение коммуникабельности, чрезмерно стереотипное и повторяющееся поведение и нарушения моторного обучения. Эти изменения связаны с гиперактивацией сигнального пути mTOR в мозге и могут быть улучшены антидиабетическим препаратом метформином. [69]

Связывание BMAL1 регулируется тканеспецифическим образом многочисленными факторами, включая нециркадные. [70] Далее, тканеспецифические нокауты вызывают уникальные эффекты. Было показано, что BMAL1 важен для метаболизма костей , поскольку мыши с нокаутом BMAL1 остеобластов имеют более низкую массу костей, чем их аналоги дикого типа. [71] Он также важен для энергетического метаболизма, поскольку BMAL1 модулирует регуляцию печеночных метаболитов, секрецию инсулина и пролиферацию островков поджелудочной железы, дифференцировку адипоцитов и липогенез, а также метаболизм глюкозы в скелетных мышцах. [42] [72] Любопытно, что глобальный нокаут BMAL1 не влияет на активность упреждения пищи (FAA) у мышей, но при делециях BMAL1 в определенных регионах гипоталамуса за пределами SCN FAA устраняется. [73] Исследования с нокаутом показали, что BMAL1 является ключевым посредником между циркадными часами и реакцией иммунной системы. Из-за потери регуляции Ccl2 , нокаут BMAL1 в миелоидных клетках приводит к затрудненному набору моноцитов , очищению от патогенов и противовоспалительной реакции (соответствующей фенотипу артропатии). [74] Иммунные клетки, такие как TNF-α и IL-1β,  взаимно подавляют активность BMAL1. [74] Наконец, взаимодействие BMAL1 с HSF1 запускает синхронизацию часов и высвобождение факторов, способствующих выживанию, подчеркивая вклад BMAL1 в клеточный стресс и реакции выживания. [75]

Кардиомиоциты, полученные из hESC с дефицитом BMAL1 , демонстрировали типичные фенотипы дилатационной кардиомиопатии, включая ослабленную сократимость, нарушение регуляции кальция и дезорганизованные миофиламенты. Кроме того, деление митохондрий и митофагия были подавлены в кардиомиоцитах hESC с дефицитом BMAL1 , что привело к значительному ослаблению митохондриального окислительного фосфорилирования и нарушению функции кардиомиоцитов. [76]

Взаимодействия

Было показано, что Arntl взаимодействует с:

Смотрите также

  • Arntl2 - Arntl2 (Bmal2) является паралогом Arntl (Bmal1), который кодирует основной фактор транскрипции домена спираль-петля-спираль PAS. Было показано, что он также играет циркадную роль, а его белок BMAL2 образует транскрипционно активный гетеродимер с белком CLOCK. Он также может играть роль в гипоксии. [82]
  • Cycle - Cycle является ортологом Arntl у Drosophila melanogaster .

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000055116 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "ARNTL арильный углеводородный рецептор, подобный ядерному транслокатору [ Homo sapiens (человек) ]". Национальный центр биотехнологической информации .
  5. ^ Reppert SM, Weaver DR (август 2002). «Координация циркадного ритма у млекопитающих». Nature . 418 (6901): 935– 41. Bibcode :2002Natur.418..935R. doi :10.1038/nature00965. PMID  12198538. S2CID  4430366.
  6. ^ Паппа КИ, Газули М, Анастасиу Э, Илиодромити З, Антсаклис А, Анагноу Н.П. (февраль 2013 г.). «Основной циркадный пейсмекер ARNT-подобный белок-1 (BMAL1) связан с восприимчивостью к гестационному сахарному диабету». Исследования диабета и клиническая практика . 99 (2): 151– 7. doi :10.1016/j.diabres.2012.10.015. PMID  23206673.
  7. ^ Richards J, Diaz AN, Gumz ML (октябрь 2014 г.). «Часовые гены при гипертонии: новые идеи из моделей грызунов». Мониторинг артериального давления . 19 (5): 249–54 . doi :10.1097/MBP.00000000000000060. PMC 4159427. PMID  25025868 . 
  8. ^ "ARNTL Gene". Генные карты: Компендиум генома человека . Lifemap Sciences, Inc.
  9. ^ Hatanaka F, Matsubara C, Myung J, Yoritaka T, Kamimura N, Tsutsumi S и др. (декабрь 2010 г.). «Геномное профилирование целевых показателей основного часового белка BMAL1 выявляет строгую связь с метаболизмом». Молекулярная и клеточная биология . 30 (24): 5636– 48. doi :10.1128/MCB.00781-10. PMC 3004277. PMID  20937769 . 
  10. ^ abcd Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M и др. (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8581– 93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  11. ^ ab Ikeda M, Nomura M (апрель 1997 г.). «cDNA cloning and fabric-specific expression of a novel basic helix-loop-helix/PAS protein (BMAL1) and identify of alternatively spliced ​​variations with alternative translation initiation site use». Biochemical and Biophysical Research Communications . 233 (1): 258– 64. doi :10.1006/bbrc.1997.6371. PMID  9144434.
  12. ^ Ko CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Молекулярная генетика человека . 15 (Spec No 2): R271-7. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID  16987893 . 
  13. ^ Jin X, Shearman LP, Weaver DR, Zylka MJ, de Vries GJ, Reppert SM (январь 1999). «Молекулярный механизм, регулирующий ритмический выход супрахиазматических циркадных часов». Cell . 96 (1): 57– 68. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80959-9 . PMID  9989497. S2CID  6916996.
  14. ^ ab Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C, Radcliffe LA, Hogenesch JB и др. (декабрь 2000 г.). «Mop3 — это важный компонент главного циркадного водителя ритма у млекопитающих». Cell . 103 (7): 1009– 17. doi :10.1016/S0092-8674(00)00205-1. PMC 3779439 . PMID  11163178. 
  15. ^ ab Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, et al. (Июль 2008). "SIRT1 регулирует экспрессию гена циркадных часов посредством деацетилирования PER2". Cell . 134 (2): 317– 28. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.050 . PMID  18662546. S2CID  17267748.
  16. ^ abcdef Buhr ED, Takahashi JS (2013). "Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих". Циркадные часы . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 217. С.  3–27 . doi :10.1007/978-3-642-25950-0_1. ISBN 978-3-642-25949-4. PMC  3762864 . PMID  23604473.
  17. ^ ab Akashi M, Takumi T (май 2005 г.). «Оригинальный ядерный рецептор RORalpha регулирует циркадную транскрипцию основных часов млекопитающих Bmal1». Nature Structural & Molecular Biology . 12 (5): 441– 8. doi :10.1038/nsmb925. PMID  15821743. S2CID  20040952.
  18. ^ abc Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (октябрь 2005 г.). «Дифференциальный контроль циркадной транскрипции Bmal1 ядерными рецепторами REV-ERB и ROR». Журнал биологических ритмов . 20 (5): 391– 403. doi : 10.1177/0748730405277232 . PMID  16267379. S2CID  33279857.
  19. ^ abc Ueda HR, Hayashi S, Chen W, Sano M, Machida M, Shigeyoshi Y и др. (февраль 2005 г.). «Системная идентификация транскрипционных цепей, лежащих в основе циркадных часов млекопитающих». Nature Genetics . 37 (2): 187– 92. doi :10.1038/ng1504. PMID  15665827. S2CID  18112337.
  20. ^ ab Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA (февраль 2008 г.). «Избыточная функция REV-ERBalpha и beta и несущественная роль цикличности Bmal1 в транскрипционной регуляции внутриклеточных циркадных ритмов». PLOS Genetics . 4 (2): e1000023. doi : 10.1371/journal.pgen.1000023 . PMC 2265523 . PMID  18454201. 
  21. ^ аб Хираяма Дж., Сахар С., Гримальди Б., Тамару Т., Такамацу К., Накахата Ю. и др. (декабрь 2007 г.). «CLOCK-опосредованное ацетилирование BMAL1 контролирует циркадную функцию». Природа . 450 (7172): 1086–90 . Бибкод : 2007Natur.450.1086H. дои : 10.1038/nature06394. PMID  18075593. S2CID  4340848.
  22. ^ abc Lee J, Lee Y, Lee MJ, Park E, Kang SH, Chung CH и др. (октябрь 2008 г.). «Двойная модификация BMAL1 с помощью SUMO2/3 и убиквитина способствует циркадной активации комплекса CLOCK/BMAL1». Молекулярная и клеточная биология . 28 (19): 6056– 65. doi :10.1128/MCB.00583-08. PMC 2546997. PMID 18644859  . 
  23. ^ ab Eide EJ, Vielhaber EL, Hinz WA, Virshup DM (май 2002 г.). «Циркадные регуляторные белки BMAL1 и криптохромы являются субстратами казеинкиназы Iepsilon». Журнал биологической химии . 277 (19): 17248– 54. doi : 10.1074/jbc.m111466200 . PMC 1513548. PMID  11875063 . 
  24. ^ ab Sanada K, Okano T, Fukada Y (январь 2002 г.). «Митоген-активируемая протеинкиназа фосфорилирует и отрицательно регулирует основной фактор транскрипции спираль-петля-спираль-PAS BMAL1». Журнал биологической химии . 277 (1): 267–71 . doi : 10.1074/jbc.m107850200 . PMID  11687575.
  25. ^ аб Тамару Т., Хираяма Дж., Исодзима Ю., Нагай К., Нориока С., Такамацу К. и др. (апрель 2009 г.). «CK2альфа фосфорилирует BMAL1, чтобы регулировать часы млекопитающих». Структурная и молекулярная биология природы . 16 (4): 446–8 . doi :10.1038/nsmb.1578. ПМК 6501789 . ПМИД  19330005. 
  26. ^ ab Sahar S, Zocchi L, Kinoshita C, Borrelli E, Sassone-Corsi P (январь 2010 г.). "Регулирование стабильности белка BMAL1 и циркадной функции с помощью фосфорилирования, опосредованного GSK3beta". PLOS ONE . ​​5 (1): e8561. Bibcode :2010PLoSO...5.8561S. doi : 10.1371/journal.pone.0008561 . PMC 2797305 . PMID  20049328. 
  27. ^ abcd Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, Reyes TM, Rudic RD, McNamara P, et al. (август 2004 г.). «Стратегия функциональной геномики раскрывает Rora как компонент циркадных часов млекопитающих». Neuron . 43 (4): 527– 37. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.018 . PMID  15312651. S2CID  8938983.
  28. ^ Nguyen A, Rauch TA, Pfeifer GP, Hu VW (август 2010 г.). «Глобальное метилирование линий лимфобластоидных клеток выявляет эпигенетический вклад в расстройства аутистического спектра и новый ген-кандидат аутизма, RORA, чей белковый продукт снижен в аутичном мозге». FASEB Journal . 24 (8): 3036–51 . doi : 10.1096/fj.10-154484 . PMC 2909294. PMID  20375269 . 
  29. ^ Cermakian N, Whitmore D, Foulkes NS, Sassone-Corsi P (апрель 2000 г.). «Асинхронные колебания двух партнеров CLOCK у рыбок данио-рерио выявляют дифференциальный контроль и функцию часов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (8): 4339– 44. Bibcode : 2000PNAS...97.4339C. doi : 10.1073/pnas.97.8.4339 . PMC 18243. PMID  10760301. 
  30. ^ Okano T, Yamamoto K, Okano K, Hirota T, Kasahara T, Sasaki M и др. (сентябрь 2001 г.). «Гены пинеальных часов курицы: роль BMAL2 как двунаправленного регулятора в колебаниях циркадных часов». Genes to Cells . 6 (9): 825–36 . doi :10.1046/j.1365-2443.2001.00462.x. PMID  11554928. S2CID  45261835.
  31. ^ Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (май 1998 г.). "CYCLE — второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода Drosophila и вневременного". Cell . 93 (5): 805– 14. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81441-5 . PMID  9630224. S2CID  18175560.
  32. ^ Meireles-Filho AC, Amoretty PR, Souza NA, Kyriacou CP, Peixoto AA (октябрь 2006 г.). "Ритмическая экспрессия гена цикла в векторе насекомого-гематофага". BMC Molecular Biology . 7 : 38. doi : 10.1186/1471-2199-7-38 . PMC 1636064. PMID  17069657 . 
  33. ^ Woon PY, Kaisaki PJ, Bragança J, Bihoreau MT, Levy JC, Farrall M и др. (сентябрь 2007 г.). «Арильный углеводородный рецептор ядерного транслокатора (BMAL1) связан с восприимчивостью к гипертонии и диабету 2 типа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (36): 14412– 7. Bibcode : 2007PNAS..10414412W. doi : 10.1073/pnas.0703247104 . PMC 1958818. PMID  17728404. 
  34. ^ Rudic RD, McNamara P, Curtis AM, Boston RC, Panda S, Hogenesch JB и др. (ноябрь 2004 г.). «BMAL1 и CLOCK, два основных компонента циркадных часов, участвуют в гомеостазе глюкозы». PLOS Biology . 2 (11): e377. doi : 10.1371/journal.pbio.0020377 . PMC 524471 . PMID  15523558. 
  35. ^ Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E и др. (май 2005 г.). «Ожирение и метаболический синдром у мышей с мутацией циркадных часов». Science . 308 (5724): 1043– 5. Bibcode :2005Sci...308.1043T. doi :10.1126/science.1108750. PMC 3764501 . PMID  15845877. 
  36. ^ Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, Ko CH и др. (Июль 2010 г.). «Нарушение работы компонентов часов CLOCK и BMAL1 приводит к гипоинсулинемии и диабету». Nature . 466 (7306): 627– 31. Bibcode :2010Natur.466..627M. doi :10.1038/nature09253. PMC 2920067 . PMID  20562852. 
  37. ^ Lee YJ, Han DH, Pak YK, Cho SH (ноябрь 2012 г.). «Циркадная регуляция активности промотора рецептора липопротеина низкой плотности с помощью CLOCK/BMAL1, Hes1 и Hes6». Experimental & Molecular Medicine . 44 (11): 642– 52. doi :10.3858/emm.2012.44.11.073. PMC 3509181 . PMID  22913986. 
  38. ^ Хан С., Нобили Л., Хатами Р., Лодденкемпер Т., Каджохен С., Дейк DJ и др. (декабрь 2018 г.). «Циркадный ритм и эпилепсия». «Ланцет». Неврология . 17 (12): 1098–1108 . doi :10.1016/S1474-4422(18)30335-1. PMID  30366868. S2CID  53101791.
  39. ^ Yang S, Van Dongen HP, Wang K, Berrettini W, Bućan M (февраль 2009 г.). «Оценка циркадной функции фибробластов пациентов с биполярным расстройством». Молекулярная психиатрия . 14 (2): 143–55 . doi :10.1038/mp.2008.10. PMID  18301395.
  40. ^ Charrier A, Olliac B, Roubertoux P, Tordjman S (апрель 2017 г.). «Часовые гены и измененные ритмы сна и бодрствования: их роль в развитии психиатрических расстройств». International Journal of Molecular Sciences . 18 (5): 938. doi : 10.3390/ijms18050938 . PMC 5454851. PMID  28468274. 
  41. ^ Partonen T, Treutlein J, Alpman A, Frank J, Johansson C, Depner M и др. (2007). «Три гена циркадных часов Per2, Arntl и Npas2 способствуют зимней депрессии». Annals of Medicine . 39 (3): 229– 38. doi :10.1080/07853890701278795. PMID  17457720. S2CID  36387074.
  42. ^ ab Maiese K (2017-08-25). «Переход к ритму с часовыми (циркадными) генами, аутофагией, mTOR и SIRT1 при дегенеративных заболеваниях и раке». Current Neurovascular Research . 14 (3): 299– 304. doi :10.2174/1567202614666170718092010. PMC 5600856. PMID  28721811 . 
  43. ^ Geoffray MM, Nicolas A, Speranza M, Georgieff N (ноябрь 2016 г.). «Являются ли циркадные ритмы новыми путями для понимания расстройств аутистического спектра?». Journal of Physiology, Париж . 110 (4 Pt B): 434– 438. doi :10.1016/j.jphysparis.2017.06.002. PMID  28625682. S2CID  28295989.
  44. ^ Walton ZE, Altman BJ, Brooks RC, Dang CV (4 марта 2018 г.). «Связь циркадных часов с раком». Annual Review of Cancer Biology . 2 (1): 133– 153. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216 . ISSN  2472-3428. S2CID  91120424.
  45. ^ Mullenders J, Fabius AW, Madiredjo M, Bernards R, Beijersbergen RL (2009). «Крупномасштабный экран штрихкода shRNA идентифицирует компонент циркадных часов ARNTL как предполагаемый регулятор пути подавления опухолей p53». PLOS ONE . ​​4 (3): e4798. Bibcode :2009PLoSO...4.4798M. doi : 10.1371/journal.pone.0004798 . PMC 2653142 . PMID  19277210. 
  46. ^ Druzd D, Matveeva O, Ince L, Harrison U, He W, Schmal C и др. (январь 2017 г.). «Циркадные часы лимфоцитов контролируют движение лимфоузлов и адаптивные иммунные реакции». Иммунитет . 46 (1): 120–132 . doi :10.1016/j.immuni.2016.12.011. PMC 5263259. PMID  28087238 . 
  47. ^ ab De Somma E, Jain RW, Poon KW, Tresidder KA, Segal JP, Ghasemlou N (май 2018 г.). «Хронобиологическая регуляция психосоциальных и физиологических результатов при рассеянном склерозе». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 88 : 73– 83. doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.03.011. PMID  29548931. S2CID  3910164.
  48. ^ ab Huang N, Chelliah Y, Shan Y, Taylor CA, Yoo SH, Partch C, et al. (Июль 2012). «Кристаллическая структура гетеродимерного комплекса активатора транскрипции CLOCK:BMAL1». Science . 337 (6091): 189– 94. Bibcode :2012Sci...337..189H. doi :10.1126/science.1222804. PMC 3694778 . PMID  22653727. 
  49. ^ Wang Z, Wu Y, Li L, Su XD (февраль 2013 г.). «Межмолекулярное распознавание, выявленное сложной структурой основных доменов спираль-петля-спираль человеческого CLOCK-BMAL1 с ДНК E-box». Cell Research . 23 (2): 213– 24. doi :10.1038/cr.2012.170. PMC 3567813 . PMID  23229515. 
  50. ^ Боллингер Т., Шиблер У. (2014). «Циркадные ритмы — от генов к физиологии и болезням». Swiss Medical Weekly . 144 : w13984. doi : 10.4414/smw.2014.13984 . PMID  25058693.
  51. ^ Maywood ES, Chesham JE, Smyllie NJ, Hastings MH (апрель 2014 г.). «Мутация тау казеинкиназы 1ε устанавливает период водителя ритма у млекопитающих посредством регуляции часовых белков Period1 или Period2». Журнал биологических ритмов . 29 (2): 110– 8. doi :10.1177/0748730414520663. PMC 4131702. PMID  24682205 . 
  52. ^ Ueda HR, Chen W, Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi S, Takasugi T и др. (август 2002 г.). «Элемент ответа фактора транскрипции для экспрессии генов во время циркадной ночи». Nature . 418 (6897): 534– 9. Bibcode :2002Natur.418..534U. doi :10.1038/nature00906. PMID  12152080. S2CID  4406987.
  53. ^ Zheng Y, Pan L, Wang F, Yan J, Wang T, Xia Y и др. (январь 2023 г.). "Нейронная функция Bmal1: обзор". Cell & Bioscience . 13 (1): 1. doi : 10.1186/s13578-022-00947-8 . PMC 9806909 . PMID  36593479. 
  54. ^ ab Tamaru T, Takamatsu K (октябрь 2018 г.). «Сеть циркадных модификаций основного часового драйвера BMAL1 для гармонизации физиологии от мозга до периферических тканей». Neurochemistry International . 119 : 11– 16. doi : 10.1016/j.neuint.2017.12.013. PMID  29305918.
  55. ^ Hu Y, Yin J, Yang G (январь 2023 г.). «Мелатонин повышает регуляцию BMAL1, чтобы ослабить когнитивные нарушения, связанные с хронической депривацией сна, путем облегчения окислительного стресса». Мозг и поведение . 13 (1): e2836. doi :10.1002/brb3.2836. PMC 9847595. PMID  36563187. 
  56. ^ Сахар С., Сассоне-Корси П. (январь 2012 г.). «Регуляция метаболизма: циркадные часы диктуют время». Тенденции в эндокринологии и метаболизме: ТЕМ . 23 (1): 1– 8. doi :10.1016/j.tem.2011.10.005. PMC 3259741. PMID  22169754 . 
  57. ^ Hergenhan S, Holtkamp S, Scheiermann C (май 2020 г.). «Молекулярные взаимодействия между компонентами циркадных часов и иммунной системой». Журнал молекулярной биологии . 432 (12): 3700– 3713. doi :10.1016/j.jmb.2019.12.044. PMC 7322557. PMID  31931006 . 
  58. ^ Li W, Liu L, Liu D, Jin S, Yang Y, Tang W и др. (март 2016 г.). «Снижение циркадного компонента Bmal1 предсказывает прогрессирование опухоли и плохой прогноз при аденокарциноме протоков поджелудочной железы человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 472 (1): 156– 62. doi :10.1016/j.bbrc.2016.02.087. PMID  26915801.
  59. ^ Цзян Ю, Ли С, Сюй В, Ин Дж, Цюй Ю, Цзян X и др. (2022). «Критическая роль циркадного фактора транскрипции BMAL1 в репродуктивной эндокринологии и фертильности». Границы эндокринологии . 13 . Лозанна: 818272. doi : 10.3389/fendo.2022.818272 . ПМЦ 8924658 . ПМИД  35311235. 
  60. ^ Tonsfeldt KJ, Schoeller EL, Brusman LE, Cui LJ, Lee J, Mellon PL (апрель 2019 г.). «Вклад циркадного гена Bmal1 в женскую фертильность и генерацию преовуляторного всплеска лютеинизирующего гормона». Журнал эндокринного общества . 3 (4): 716–733 . doi :10.1210/js.2018-00228. PMC 6425515. PMID 30906911  . 
  61. ^ Gamble KL, Resuehr D, Johnson CH (2013). «Сменная работа и циркадная дисрегуляция воспроизводства». Frontiers in Endocrinology . 4. Lausanne: 92. doi : 10.3389/fendo.2013.00092 . PMC 3736045. PMID  23966978 . 
  62. ^ Рэй С., Валекунья Великобритания, Стангерлин А., Хауэлл С.А., Снейдерс А.П., Дамодаран Г. и др. (февраль 2020 г.). «Циркадные ритмы при отсутствии часового гена Bmal1». Наука . 367 (6479). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: 800–806 . Бибкод : 2020Sci...367..800R. doi : 10.1126/science.aaw7365. ПМИД  32054765.
  63. ^ Abe YO, Yoshitane H, Kim DW, Kawakami S, Koebis M, Nakao K и др. (август 2022 г.). «Ритмическая транскрипция Bmal1 стабилизирует систему циркадного времени у млекопитающих». Nature Communications . 13 (1): 4652. Bibcode :2022NatCo..13.4652A. doi :10.1038/s41467-022-32326-9. PMC 9399252 . PMID  35999195. 
  64. ^ Boden MJ, Kennaway DJ (сентябрь 2006 г.). «Циркадные ритмы и воспроизводство». Воспроизведение . 132 (3): 379–92 . doi : 10.1530/rep.1.00614 . PMID  16940279.
  65. ^ Кондратов Р.В. (май 2007). «Роль циркадной системы и циркадных белков в старении». Ageing Research Reviews . 6 (1): 12– 27. doi :10.1016/j.arr.2007.02.003. PMID  17369106. S2CID  5910503.
  66. ^ Bunger MK, Walisser JA, Sullivan R, Manley PA, Moran SM, Kalscheur VL и др. (март 2005 г.). «Прогрессирующая артропатия у мышей с целенаправленным нарушением локуса Mop3/Bmal-1». Genesis . 41 (3): 122–32 . doi :10.1002/gene.20102. PMID  15739187. S2CID  7290891.
  67. ^ Shi S, Hida A, McGuinness OP, Wasserman DH, Yamazaki S, Johnson CH (февраль 2010 г.). «Ген циркадных часов Bmal1 не является необходимым; функциональная замена его паралогом, Bmal2». Current Biology . 20 (4): 316– 21. Bibcode :2010CBio...20..316S. doi :10.1016/j.cub.2009.12.034. PMC 2907674 . PMID  20153195. 
  68. ^ Дириккс П., Ван Лааке Л.В., Гейсен Н. (январь 2018 г.). «Циркадные часы: от стволовых клеток к гомеостазу и регенерации тканей». Отчеты ЭМБО . 19 (1): 18–28 . doi :10.15252/эмбр.201745130. ПМК 5757216 . ПМИД  29258993. 
  69. ^ Лю Д., Нанкларес С., Симбригер К., Фанг К., Лорсунг Э., Ле Н. и др. (март 2022 г.). «Поведение, похожее на аутизм, и мозжечковая дисфункция у мышей с мутацией Bmal1, улучшенные ингибированием mTORC1». Mol Psychiatry . 28 (9): 3727– 3738. doi :10.1038/s41380-022-01499-6. PMC 9481983 . PMID  35301425. 
  70. ^ Шостак А, Бруннер М (март 2019). «Помощь моих друзей — сотрудничество BMAL1 с нециркадными факторами транскрипции». Гены и развитие . 33 ( 5– 6): 255– 257. doi : 10.1101/gad.324046.119. PMC 6411012. PMID  30824531. 
  71. ^ Song C, Wang J, Kim B, Lu C, Zhang Z, Liu H и др. (2018-09-27). «Понимание роли циркадных ритмов в костном метаболизме: перспективная цель вмешательства?». BioMed Research International . 2018 : 9156478. doi : 10.1155/2018/9156478 . PMC 6180976. PMID  30363685 . 
  72. ^ Schiaffino S, Blaauw B, Dyar KA (декабрь 2016 г.). «Функциональное значение скелетных мышечных часов: уроки из моделей с нокаутом Bmal1». Skeletal Muscle . 6 (1): 33. doi : 10.1186/s13395-016-0107-5 . PMC 5062818 . PMID  27752300. 
  73. ^ Каба М., Мендоса Дж. (2018-05-24). «Пищевое предвосхищающее поведение у новорожденных кроликов и грызунов: обновление информации о роли часовых генов». Frontiers in Endocrinology . 9 : 266. doi : 10.3389/fendo.2018.00266 . PMC 5976783. PMID  29881373 . 
  74. ^ ab Curtis AM, Bellet MM, Sassone-Corsi P, O'Neill LA (февраль 2014 г.). «Циркадные белки и иммунитет». Иммунитет . 40 (2): 178–86 . doi : 10.1016/j.immuni.2014.02.002 . hdl : 2262/68354 . PMID  24560196.
  75. ^ Тамару Т, Икеда М (июль 2016 г.). «Циркадная адаптация к стрессам , связанным с повреждением клеток: решающее взаимодействие BMAL1 и HSF1». Журнал физиологических наук . 66 (4): 303– 6. doi : 10.1007/s12576-016-0436-5 . PMC 10717996. PMID  26910317. S2CID  5171959. 
  76. ^ ab Li E, Li X, Huang J, Xu C, Liang Q, Ren K и др. (сентябрь 2020 г.). «BMAL1 регулирует деление митохондрий и митофагию через митохондриальный белок BNIP3 и имеет решающее значение в развитии дилатационной кардиомиопатии». Protein & Cell . 11 (9): 661– 679. doi :10.1007/s13238-020-00713-x. PMC 7452999 . PMID  32277346. 
  77. ^ abcd Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998). "Базовая спираль-петля-спираль-PAS сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными и гипоксическими факторами". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5474– 9. Bibcode : 1998PNAS...95.5474H. doi : 10.1073 /pnas.95.10.5474 . PMC 20401. PMID  9576906. 
  78. ^ Ooe N, Saito K, Mikami N, Nakatuka I, Kaneko H (январь 2004 г.). «Идентификация нового основного фактора спираль-петля-спираль-PAS, NXF, раскрывает конкурентоспособную, положительную регуляторную роль Sim2 в экспрессии гена модулятора дендритного цитоскелета дребрина». Молекулярная и клеточная биология . 24 (2): 608– 16. doi :10.1128/MCB.24.2.608-616.2004. PMC 343817. PMID 14701734  . 
  79. ^ ab McNamara P, Seo SB, Rudic RD, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald GA (июнь 2001 г.). «Регулирование CLOCK и MOP4 ядерными гормональными рецепторами в сосудистой системе: гуморальный механизм сброса периферических часов». Cell . 105 (7): 877– 89. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . PMID  11439184. S2CID  6251321.
  80. ^ Takahata S, Ozaki T, Mimura J, Kikuchi Y, Sogawa K, Fujii-Kuriyama Y (сентябрь 2000 г.). «Механизмы трансактивации факторов транскрипции часов мыши, mClock и mArnt3». Genes to Cells . 5 (9): 739– 47. doi :10.1046/j.1365-2443.2000.00363.x. PMID  10971655. S2CID  41625860.
  81. ^ abc Xu H, Gustafson CL, Sammons PJ, Khan SK, Parsley NC, Ramanathan C и др. (июнь 2015 г.). «Криптохром 1 регулирует циркадные часы посредством динамических взаимодействий с концом C BMAL1». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (6): 476– 484. doi :10.1038/nsmb.3018. PMC 4456216 . PMID  25961797. 
  82. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Moran SM, Shimomura K, Radcliffe LA, Takahashi JS и др. (июль 2000 г.). «Базовый белок спираль-петля-спираль-PAS MOP9 является специфичным для мозга гетеродимерным партнером циркадных и гипоксических факторов». The Journal of Neuroscience . 20 (13): RC83. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-13-j0002.2000. PMC 6772280 . PMID  10864977. 
  • Расположение генома человека ARNTL и страница с подробностями гена ARNTL в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O00327 (белок 1, подобный ядерному транслокатору человеческого арильного углеводородного рецептора) на сайте PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9WTL8 (мышиный арилуглеводородный рецепторный ядерный транслокаторный белок 1) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Базовый_спиральный_цикл-спиральный_белок_ARNT_подобный_белок_1&oldid=1251848247"