ЭПАС1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ЭПАС1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыEPAS1 , ECYT4, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2, bHLHe73, эндотелиальный белок домена PAS 1, фактор-2альфа, индуцируемый гипоксией
Внешние идентификаторыОМИМ : 603349; МГИ : 109169; Гомологен : 1095; GeneCards : EPAS1; OMA :EPAS1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2034

13819

Ансамбль

ENSG00000116016

ENSMUSG00000024140

UniProt

Q99814

Р97481

РефСек (мРНК)

NM_001430

NM_010137

RefSeq (белок)

NP_001421

NP_034267

Местоположение (UCSC)Хр 2: 46.29 – 46.39 МбХр 17: 87.06 – 87.14 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Эндотелиальный белок 1, содержащий домен PAS ( EPAS1 , также известный как гипоксия-индуцируемый фактор-2альфа (HIF-2α)) — это белок , который кодируется геном EPAS1 у млекопитающих. Это тип гипоксия-индуцируемого фактора , группы факторов транскрипции, участвующих в физиологическом ответе на концентрацию кислорода. [5] [6] [7] [8] Ген активен в условиях гипоксии . Он также важен для развития сердца и для поддержания баланса катехоламинов , необходимого для защиты сердца. Мутация часто приводит к нейроэндокринным опухолям .

Однако несколько охарактеризованных аллелей EPAS1 способствуют адаптации человека к условиям высокогорья . [9] [10] Известно , что один из таких аллелей, унаследованный от древних денисовских гоминидов , обеспечивает повышенную спортивную производительность у некоторых людей, и поэтому его называют «геном суперспортсмена». [11]

Функция

Ген EPAS1 кодирует одну субъединицу фактора транскрипции , участвующего в индукции генов, регулируемых кислородом, и который индуцируется при падении концентрации кислорода (гипоксия). Белок содержит базовый домен димеризации белка спираль-петля-спираль , а также домен, обнаруженный в белках передачи сигнала , которые реагируют на уровень кислорода. EPAS1 участвует в развитии эмбрионального сердца и экспрессируется в эндотелиальных клетках , которые выстилают стенки кровеносных сосудов в пуповине .

EPAS1 также необходим для поддержания гомеостаза катехоламинов и защиты от сердечной недостаточности во время раннего эмбрионального развития. [8] Катехоламины , регулируемые EPAS1, включают адреналин и норадреналин . Крайне важно, чтобы выработка катехоламинов оставалась в гомеостатических условиях, чтобы как нежное сердце плода , так и сердце взрослого человека не перенапрягались и не вызывали сердечную недостаточность. Выработка катехоламинов у эмбриона связана с контролем сердечного выброса путем увеличения частоты сердечных сокращений плода . [12]

Аллели

Высокий процент тибетцев несет аллель EPAS1, который улучшает транспорт кислорода. Полезный аллель также обнаружен в вымершем геноме денисовцев , что позволяет предположить, что он возник у них и вошел в современную человеческую популяцию посредством гибридизации . [13]

Гималайский волк [14] и тибетский мастиф [15] унаследовали аллель гена, адаптивный к высоте, от скрещивания с популяцией призраков неизвестного волкоподобного псового. Известно, что аллель EPAS1 дает адаптивное преимущество животным, живущим на большой высоте. [14]

Клиническое значение

Мутации в гене EPAS1 связаны с нейроэндокринными опухолями раннего начала, такими как параганглиомы , соматостатиномы и/или феохромоцитомы . Мутации обычно представляют собой соматические миссенс-мутации , которые локализуются в первичном сайте гидроксилирования HIF-2α, что нарушает механизм гидроксилирования/деградации белка и приводит к стабилизации белка и псевдогипоксической сигнализации. Кроме того, эти нейроэндокринные опухоли высвобождают эритропоэтин (ЭПО) в циркулирующую кровь и приводят к полицитемии . [16] [17]

Мутации в этом гене связаны с семейным эритроцитозом 4-го типа, [8] легочной гипертензией и хронической горной болезнью . [18] Также есть данные, что определенные варианты этого гена обеспечивают защиту для людей, живущих на большой высоте, например, в Тибете. [9] [10] [19] Эффект наиболее выражен среди тибетцев, живущих в Гималаях на высоте около 4000 метров над уровнем моря, окружающая среда которых невыносима для других человеческих популяций из-за 40%-ного снижения содержания кислорода в атмосфере.

Исследование Калифорнийского университета в Беркли выявило более 30 генетических факторов, которые делают организм тибетцев хорошо приспособленным к жизни на больших высотах, включая EPAS1. [20] Тибетцы не страдают от проблем со здоровьем, связанных с высотной болезнью , но вместо этого вырабатывают низкий уровень пигмента крови ( гемоглобина ), достаточный для меньшего количества кислорода, более сложных кровеносных сосудов, [21] имеют более низкую младенческую смертность, [22] и более тяжелые при рождении. [23]

EPAS1 полезен на больших высотах в качестве краткосрочной адаптивной реакции. Однако EPAS1 может также вызывать избыточное производство эритроцитов, что приводит к хронической горной болезни, которая может привести к смерти и угнетению репродуктивных способностей. Некоторые мутации, которые увеличивают его экспрессию, связаны с повышенной гипертонией и инсультом на малых высотах с симптомами, похожими на горную болезнь. Популяции, постоянно живущие на больших высотах, испытывают отбор на EPAS1 для мутаций, которые уменьшают негативные последствия для приспособленности от чрезмерного производства эритроцитов. [19]

Взаимодействия

Было показано, что EPAS1 взаимодействует с ядерным транслокатором рецептора арильного углеводорода [24] и ARNTL . [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000116016 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024140 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Tian H, McKnight SL, Russell DW (январь 1997). «Эндотелиальный белок PAS-домена 1 (EPAS1), фактор транскрипции, селективно экспрессируемый в эндотелиальных клетках». Genes & Development . 11 (1): 72– 82. doi : 10.1101/gad.11.1.72 . PMID  9000051.
  6. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (март 1997). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8581– 93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  7. ^ Percy MJ, Beer PA, Campbell G, Dekker AW, Green AR, Oscier D, Rainey MG, van Wijk R, Wood M, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (июнь 2008 г.). «Новые мутации экзона 12 в гене HIF2A, связанные с эритроцитозом». Blood . 111 (11): 5400– 2. doi :10.1182/blood-2008-02-137703. PMC 2396730 . PMID  18378852. 
  8. ^ abc "Ген Entrez: белок 1 эндотелиального PAS-домена EPAS1".
  9. ^ ab Yi X, Лян Y, Уэрта-Санчес E, Цзинь X, Куо ZX, Пул JE, Сюй X, Цзян Х, Винкенбош Н, Корнелиуссен Т.С., Чжэн Х, Лю Т, Хэ В, Ли К, Луо Р, Не X, Ву Х, Чжао М, Цао Х, Цзоу Дж, Шань Ю, Ли С, Ян Ц, Ни П, Тянь Г, Сюй Дж, Лю X, Цзян Т, Ву Р, Чжоу Г, Тан М, Цинь Дж, Ван Т, Фэн С, Ли Г, Луосанг Дж, Ван В, Чэнь Ф, Ван Ю, Чжэн Икс, Ли З, Бьянба З, Ян Г, Ван X, Тан С, Гао Г, Чэнь Ю, Ло Цзы, Гусан Л, Цао Цз, Чжан Ц, Оуян В, Жэнь Икс, Лян Х, Чжэн Х, Хуан Ю, Ли Джей, Болунд Л., Кристиансен К., Ли И., Чжан И., Чжан Х., Ли Р., Ли С., Ян Х., Нильсен Р., Ван Дж., Ван Дж. (июль 2010 г.). «Секвенирование 50 экзомов человека выявляет адаптацию к большой высоте». Science . 329 (5987): 75– 8. Bibcode : 2010Sci ...329...75Y. doi : 10.1126/science.1190371. PMC 3711608. PMID  20595611. 
  10. ^ ab Hanaoka M, Droma Y, Basnyat B, Ito M, Kobayashi N, Katsuyama Y, Kubo K, Ota M (2012). «Генетические варианты в EPAS1 способствуют адаптации к высотной гипоксии у шерпов». PLOS ONE . ​​7 (12): e50566. Bibcode :2012PLoSO...750566H. doi : 10.1371/journal.pone.0050566 . PMC 3515610 . PMID  23227185. 
  11. ^ Algar J (1 июля 2014 г.). «Тибетский ген «суперспортсмена» любезно предоставлен вымершим человеческим видом». Tech Times . Получено 22 июля 2014 г.
  12. ^ Tian H, Hammer RE, Matsumoto AM, Russell DW, McKnight SL (ноябрь 1998 г.). «Транскрипционный фактор EPAS1, реагирующий на гипоксию, необходим для гомеостаза катехоламинов и защиты от сердечной недостаточности во время эмбрионального развития». Genes & Development . 12 (21): 3320– 4. doi :10.1101/gad.12.21.3320. PMC 317225 . PMID  9808618. 
  13. ^ Jeong C, Alkorta-Aranburu G, Basnyat B, Neupane M, Witonsky DB, Pritchard JK, Beall CM, Di Rienzo A (2014-02-10). "Примесь способствует генетической адаптации к большой высоте в Тибете". Nature Communications . 5 : 3281. Bibcode :2014NatCo...5.3281J. doi :10.1038/ncomms4281. PMC 4643256 . PMID  24513612. 
  14. ^ ab Wang MS, Wang S, Li Y, Jhala Y, Thakur M, Otecko NO и др. (сентябрь 2020 г.). «Древняя гибридизация с неизвестной популяцией способствовала адаптации псовых к условиям высокогорья». Молекулярная биология и эволюция . 37 (9): 2616–2629 . doi : 10.1093/molbev/msaa113 . PMID  32384152.
  15. ^ Miao B, Wang Z, Li Y (декабрь 2016 г.). «Геномный анализ выявляет адаптацию к гипоксии у тибетского мастифа путем интрогрессии серого волка с Тибетского плато». Молекулярная биология и эволюция . 34 (3): 734–743 . doi : 10.1093/molbev/msw274 . PMID  27927792. S2CID  47507546.
  16. ^ Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K (сентябрь 2012 г.). «Мутации соматического усиления функции HIF2A при параганглиоме с полицитемией». The New England Journal of Medicine . 367 (10): 922– 30. doi :10.1056/NEJMoa1205119. PMC 3432945. PMID  22931260 . 
  17. ^ Yang C, Sun MG, Matro J, Huynh TT, Rahimpour S, Prchal JT, Lechan R, Lonser R, Pacak K, Zhuang Z (март 2013 г.). «Новые мутации HIF2A нарушают восприятие кислорода, что приводит к полицитемии, параганглиомам и соматостатиномам». Blood . 121 (13): 2563– 6. doi :10.1182/blood-2012-10-460972. PMC 3612863 . PMID  23361906. 
  18. ^ Gale DP, Harten SK, Reid CD, Tuddenham EG, Maxwell PH (август 2008 г.). «Аутосомно-доминантный эритроцитоз и легочная артериальная гипертензия, связанные с активирующей мутацией HIF2 альфа». Blood . 112 (3): 919– 21. doi : 10.1182/blood-2008-04-153718 . PMID  18650473.
  19. ^ ab Beall CM, Cavalleri GL, Deng L, Elston RC, Gao Y, Knight J, Li C, Li JC, Liang Y, McCormack M, Montgomery HE, Pan H, Robbins PA, Шианна КВ, Tam SC, Церинг Н, Вирама КР, Ван В, Вандуй П, Уил МЭ, Сюй Ю, Сюй З, Ян Л, Заман МДж, Цзэн C, Чжан Л., Чжан X, Чжаси П., Чжэн Ю.Т. (июнь 2010 г.). «Естественный отбор по EPAS1 (HIF2альфа), связанный с низкой концентрацией гемоглобина у тибетских горцев». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (25): 11459– 64. Бибкод : 2010PNAS..10711459B. doi : 10.1073/pnas.1002443107 . PMC 2895075. PMID  20534544 . 
  20. ^ Schaffer G (24 апреля 2014 г.). «Пять мифов о горе Эверест». Washington Post . Получено 18 мая 2019 г.– цитирует Сандерса, Роберта (1 июля 2010 г.) Тибетцы адаптировались к большой высоте менее чем за 3000 лет, Разум и тело, Исследования, Наука и окружающая среда, Berkeley News
  21. ^ Beall CM (февраль 2006 г.). «Андские, тибетские и эфиопские модели адаптации к высокогорной гипоксии». Интегративная и сравнительная биология . 46 (1): 18– 24. CiteSeerX 10.1.1.595.7464 . doi :10.1093/icb/icj004. PMID  21672719. 
  22. ^ Beall CM, Song K, Elston RC, Goldstein MC (сентябрь 2004 г.). «Более высокая выживаемость потомства среди тибетских женщин с генотипами с высоким насыщением кислородом, проживающих на высоте 4000 м». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14300– 4. doi : 10.1073/pnas.0405949101 . PMC 521103. PMID  15353580. 
  23. ^ Beall CM (май 2007 г.). «Два пути к функциональной адаптации: тибетские и андийские высокогорные аборигены». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (Suppl 1): 8655– 60. doi : 10.1073/pnas.0701985104 . PMC 1876443. PMID  17494744 . 
  24. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (март 1997). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8581– 93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  25. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998). "Базовая спираль-петля-спираль-PAS-сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными и гипоксическими факторами". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5474– 9. Bibcode : 1998PNAS ...95.5474H. doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC 20401. PMID  9576906. 

Дальнейшее чтение

  • Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (2005). Фактор, индуцируемый гипоксией, и прогрессирование опухоли по ангиогенному пути . Международный обзор цитологии. Т. 242. С.  157–213 . doi :10.1016/S0074-7696(04)42004-X. ISBN 9780123646460. PMID  15598469.
  • Haase VH (август 2006 г.). «Факторы, индуцируемые гипоксией в почках». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 291 (2): F271-81. doi :10.1152/ajprenal.00071.2006. PMC  4232221. PMID  16554418 .
  • Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (апрель 1996 г.). «Метод «двойного адаптера» для улучшенного построения библиотеки дробовика». Аналитическая биохимия . 236 (1): 107– 13. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID  8619474.
  • Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (апрель 1997 г.). "Крупномасштабное конкатенационное секвенирование ДНК". Genome Research . 7 (4): 353– 8. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC  139146 . PMID  9110174.
  • Ema M, Taya S, Yokotani N, Sogawa K, Matsuda Y, Fujii-Kuriyama Y (апрель 1997 г.). «Новый фактор bHLH-PAS с близкой последовательностью, схожей с индуцируемым гипоксией фактором 1альфа, регулирует экспрессию VEGF и потенциально участвует в развитии легких и сосудов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (9): 4273– 8. Bibcode : 1997PNAS ...94.4273E. doi : 10.1073/pnas.94.9.4273 . PMC  20712. PMID  9113979.
  • Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998). "Базовая спираль-петля-спираль-PAS-сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными и гипоксическими факторами". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5474– 9. Bibcode : 1998PNAS...95.5474H. doi : 10.1073 /pnas.95.10.5474 . PMC  20401. PMID  9576906.
  • Takahata S, Sogawa K, Kobayashi A, Ema M, Mimura J, Ozaki N, Fujii-Kuriyama Y (июль 1998 г.). «Транскрипционно активное образование гетеродимера белка PAS типа Arnt3 с HIF-1a, HLF и часами». Biochemical and Biophysical Research Communications . 248 (3): 789– 94. doi :10.1006/bbrc.1998.9012. PMID  9704006.
  • Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, Poellinger L, Fujii-Kuriyama Y (апрель 1999 г.). «Молекулярные механизмы активации транскрипции HLF и HIF1alpha в ответ на гипоксию: их стабилизация и взаимодействие, вызванное окислительно-восстановительным сигналом, с CBP/p300». The EMBO Journal . 18 (7): 1905– 14. doi :10.1093/emboj/18.7.1905. PMC  1171276. PMID  10202154 .
  • Cockman ME, Masson N, Mole DR, Jaakkola P, Chang GW, Clifford SC, Maher ER, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (август 2000 г.). «Связывание индуцируемого гипоксией фактора-альфа и убиквитинирование белком-супрессором опухолей фон Гиппеля-Линдау». Журнал биологической химии . 275 (33): 25733– 41. doi : 10.1074/jbc.M002740200 . PMID  10823831.
  • Maemura K, de la Monte SM, Chin MT, Layne MD, Hsieh CM, Yet SF, Perrella MA, Lee ME (ноябрь 2000 г.). «CLIF, новый циклоподобный фактор, регулирует циркадные колебания экспрессии гена ингибитора активатора плазминогена-1». Журнал биологической химии . 275 (47): 36847– 51. doi : 10.1074/jbc.C000629200 . PMID  11018023.
  • Luo JC, Shibuya M (март 2001 г.). «Для ядерной транслокации факторов, индуцируемых гипоксией (1альфа, 2альфа и 3альфа), требуется вариант сигнала ядерной локализации двудольного типа». Онкоген . 20 (12): 1435– 44. doi :10.1038/sj.onc.1204228. PMID  11313887. S2CID  40330235.
  • Woods SL, Whitelaw ML (март 2002). "Дифференциальная активность мышиных одноцепочечных 1 (SIM1) и SIM2 на элементе гипоксического ответа. Перекрестные помехи между основными факторами транскрипции спираль-петля-спираль/пер-Arnt-Sim homology". Журнал биологической химии . 277 (12): 10236– 43. doi : 10.1074/jbc.M110752200 . PMID  11782478.
  • Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML (февраль 2002 г.). «Аспарагиновое гидроксилирование домена трансактивации HIF — гипоксический переключатель». Science . 295 (5556): 858– 61. Bibcode :2002Sci...295..858L. doi :10.1126/science.1068592. PMID  11823643. S2CID  24045310.
  • Mole DR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (2002). «Регулирование пути HIF: ферментативное гидроксилирование консервативного остатка пролила в субъединицах фактора, индуцируемого гипоксией, регулирует захват комплексом убиквитинлигазы pVHL E3». Advances in Enzyme Regulation . 42 : 333–47 . doi :10.1016/S0065-2571(01)00037-1. PMID  12123724.
  • Sivridis E, Giatromanolaki A, Gatter KC, Harris AL, Koukourakis MI (сентябрь 2002 г.). «Связь факторов 1альфа и 2альфа, индуцируемых гипоксией, с активированными ангиогенными путями и прогнозом у пациентов с эндометриальной карциномой». Cancer . 95 (5): 1055– 63. doi : 10.1002/cncr.10774 . PMID  12209691. S2CID  72624677.
  • Elvert G, Kappel A, Heidenreich R, Englmeier U, Lanz S, Acker T, Rauter M, Plate K, Sieweke M, Breier G, Flamme I (февраль 2003 г.). «Кооперативное взаимодействие индуцируемого гипоксией фактора-2альфа (HIF-2альфа) и Ets-1 в транскрипционной активации рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (Flk-1)». Журнал биологической химии . 278 (9): 7520– 30. doi : 10.1074/jbc.M211298200 . PMID  12464608.
  • Sang N, Stiehl DP, Bohensky J, Leshchinsky I, Srinivas V, Caro J (апрель 2003 г.). "Сигнализация MAPK повышает активность факторов, индуцируемых гипоксией, путем воздействия на p300". Журнал биологической химии . 278 (16): 14013– 9. doi : 10.1074/jbc.M209702200 . PMC  4518846. PMID  12588875 .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=EPAS1&oldid=1264799317"