НПАС2
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

НПАС2
Идентификаторы
ПсевдонимыNPAS2 , MOP4, PASD4, bHLHe9, нейрональный белок домена PAS 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 603347; МГИ : 109232; Гомологен : 1887; GeneCards : NPAS2; OMA :NPAS2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4862

18143

Ансамбль

ENSG00000170485

ENSMUSG00000026077

UniProt

Q99743

Р97460

RefSeq (мРНК)

NM_002518

NM_008719

RefSeq (белок)

NP_002509

NP_032745

Местоположение (UCSC)Хр 2: 100.82 – 101 МбХр 1: 39.23 – 39.4 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Нейрональный белок PAS-домена 2 (NPAS2), также известный как член белка PAS 4 (MOP4), является белком -фактором транскрипции , который у людей кодируется геном NPAS2 . [5] [6] NPAS2 паралогичен CLOCK , и оба являются ключевыми белками, участвующими в поддержании циркадных ритмов у млекопитающих. [7] В мозге NPAS2 функционирует как генератор и хранитель циркадных ритмов млекопитающих . Более конкретно, NPAS2 является активатором транскрипции и трансляции основных часов и контролируемых часами генов через свою роль в петле отрицательной обратной связи в супрахиазматическом ядре (SCN), области мозга, ответственной за контроль циркадных ритмов. [8]

Открытие

Ген млекопитающих и мышей Npas2 был впервые секвенирован и охарактеризован в 1997 году в лаборатории доктора Стивена Макнайта и опубликован Ю-Донг Чжоу и др. [9] [10] КДНК гена, кодирующие мышиные и человеческие формы NPAS2, были выделены и секвенированы. Анализы РНК-блоттинга использовались для демонстрации избирательного присутствия гена в тканях головного и спинного мозга мышей. Гибридизация in situ показала, что картина распределения мРНК Npas2 в мозге мышей широкая и сложная и в значительной степени не перекрывается с таковой Npas1 . [10]

Используя иммуногистохимию яичек человека, Рамасами и др. (2015) обнаружили присутствие белка NPAS2 как в половых клетках внутри канальцев яичек, так и в интерстициальном пространстве клеток Лейдига . [10]

Структура

У людей

Ген Npas2 находится на хромосоме 2 в полосе q13. [10] Ген имеет длину 176 679 оснований и содержит 25 экзонов. [11] Предсказанный человеческий белок NPAS2 из 824 аминокислот имеет 87% идентичности последовательности с мышиным Npas2 . [10]

У мышей

Было обнаружено, что ген Npas2 находится на хромосоме 1 на расстоянии 17,98 сантиморганов и имеет длину 169 505 оснований. [ 12 ]

Функция

В мозгу

Белок NPAS2 является членом основного семейства факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH)-PAS и экспрессируется в SCN . NPAS2 представляет собой белок, содержащий домен PAS , который связывает другие белки через их собственные домены связывания белок-белок (PAS). Как и его паралог CLOCK (еще один белок, содержащий домен PAS), белок NPAS2 может димеризоваться с белком BMAL1 и участвовать в петле отрицательной обратной связи транскрипции/трансляции (TTFL) для активации транскрипции основных часовых генов Per и Cry млекопитающих. [8] Было показано, что NPAS2 образует гетеродимер с BMAL1 как в мозге, так и в клеточных линиях, что предполагает его сходство по функции с белком CLOCK в этом TTFL.

Компенсация является ключевой особенностью TTFL, которые регулируют циркадные ритмы. BMAL1 компенсирует CLOCK тем, что если CLOCK отсутствует, BMAL1 будет активироваться для поддержания циркадных ритмов млекопитающих. Было показано, что NPAS2 аналогичен функции CLOCK у мышей с дефицитом CLOCK. [8] У мышей с нокаутом Clock NPAS2 активируется для сохранения ритмов в целости. [8] Мыши с мутацией Npas2 , которые не экспрессируют функциональный белок NPAS2, по-прежнему поддерживают надежные циркадные ритмы при локомоции. Однако, как и мыши с дефицитом CLOCK в CLOCK/BMAL1 TTFL, мыши с мутацией Npas2 ( в NPAS2/BMAL1 TTFL) по-прежнему имеют небольшие дефекты в своих циркадных ритмах, такие как укороченный циркадный период и измененная реакция на изменения в типичном цикле свет-темнота. [8] Кроме того, у мышей с нокаутом Npas2 наблюдаются нарушения сна и сниженная экспрессия mPer2 в переднем мозге . [13] У мышей без функциональных аллелей Clock и Npas2 становилась аритмия после помещения в постоянную темноту, что говорит о том, что оба гена играют перекрывающиеся роли в поддержании циркадных ритмов. У мышей как дикого типа , так и с нокаутом Clock экспрессия Npas2 наблюдается на одинаковых уровнях, что подтверждает, что Npas2 играет роль в поддержании этих ритмов в отсутствие Clock . [8]

В других тканях

Npas2 экспрессируется повсюду на периферии тела. Особое внимание было уделено его функции в тканях печени , а его мРНК активируется у мышей с мутацией Clock . Однако исследования показали, что Npas2 сам по себе неспособен поддерживать циркадные ритмы в периферических тканях при отсутствии белка CLOCK, в отличие от SCN. [8] Одна из теорий, объясняющая это наблюдение, заключается в том, что нейроны в мозге характеризуются межклеточным сцеплением и, таким образом, могут реагировать на дефицит ключевых белков часов в близлежащих нейронах для поддержания ритмов. Однако в периферических тканях, таких как печень и легкие , отсутствие межклеточного сцепления не позволяет этому компенсаторному механизму происходить. Вторая теория относительно того, почему NPAS2 может поддерживать ритмы в SCN с дефицитом CLOCK, но не в периферических тканях с дефицитом CLOCK, заключается в том, что в SCN существует дополнительный неизвестный фактор, которого нет в периферических тканях. [8]

Нециркадная функция

Было показано, что у мышей с дефицитом NPAS2 наблюдается дефицит долговременной памяти , что позволяет предположить, что этот белок может играть ключевую роль в приобретении таких воспоминаний. Эта теория была проверена путем вставки гена-репортера (lacZ), что привело к производству белка NPAS2, лишенного домена bHLH. Затем этим мышам дали несколько тестов, включая задание на подсказку и контекстуальный страх , и они показали дефицит долговременной памяти в обоих заданиях. [14]

Взаимодействия

Было показано, что NPAS2 взаимодействует с:

  • ARNTL (также известный как BMAL1). Как и Clock, мРНК Npas2 циклируется с фазой, похожей на фазу Bmal1, причем оба достигают пика за 8 часов до пика экспрессии мРНК Per2 . Это согласуется с наблюдением, что NPAS2 образует гетеродимер с BMAL1 для управления экспрессией Per2 . [15] [16]
  • EP300 . NPAS2 и EP300 взаимодействуют в зависимости от времени, синхронизированным образом. EP300 привлекается к NPAS2 как коактиватор экспрессии часового гена. [17]
  • Рецептор ретиноевой кислоты альфа (RARα) и рецептор ретиноида X альфа (RXRα). В периферических часах RARα и RXRα взаимодействуют с NPAS2, ингибируя гетеродимерную экспрессию генов часов NPAS2:BMAL1. Это взаимодействие зависит от гуморальной сигнализации ретиноевой кислоты и служит для фазового сдвига часов. [15]
  • Малый гетеродимерный партнер (SHP). В циркадных часах печени NPAS2 и SHP участвуют в TTFL: NPAS2 контролирует циркадные ритмы SHP, ритмически связываясь с его промотором, в то время как SHP ингибирует транскрипцию Npas2 , если он присутствует. [18]

Клиническое значение

Генотипы Npas2 можно определить с помощью образцов тканей, из которых извлекается и анализируется геномная ДНК . Анализ проводится в условиях ПЦР и может использоваться для определения специфических мутаций и полиморфизмов . [19]

Полиморфизмы и опухолеобразование

Растущие данные свидетельствуют о том, что белок NPAS2 и другие циркадные гены участвуют в опухолеобразовании и росте опухолей, возможно, посредством контроля биологических путей, связанных с раком. Было показано, что миссенс-полиморфизм в NPAS2 (Ala394Thr) связан с риском опухолей у человека, включая рак молочной железы. [19] Эти результаты предоставляют доказательства, предполагающие возможную роль циркадного гена Npas2 в прогнозировании рака. Эти результаты были подтверждены как при раке молочной железы, так и при колоректальном раке. [20]

NPAS2 и расстройства настроения

Текущие исследования выявили связь между сезонным аффективным расстройством (САР) и общим расстройством настроения, связанным с полиморфизмами NPAS2, ARNTL и CLOCK . Эти гены могут влиять на сезонные колебания через метаболические факторы, такие как масса тела и аппетит. [21] [22]

Связанный с расстройствами настроения, NPAS2, как было обнаружено, участвует в деградации дофамина. Это было впервые предположено наблюдением, что компоненты часов BMAL1 и NPAS2 транскрипционно активируют репортер люциферазы , управляемый промотором мышиной моноаминоксидазы A ( MAOA ) в циркадном режиме. [23] Это предполагает, что эти два компонента часов (BMAL1 и NPAS2) напрямую регулируют транскрипцию MAOA . [23] Последующие открытия обнаружили положительную транскрипционную регуляцию BMAL1/NPAS2 PER2. У мышей, у которых отсутствовал PER2, как уровни мРНК MAOA , так и уровня белка MAOA были снижены. Следовательно, деградация дофамина была снижена, а уровни дофамина в прилежащем ядре были повышены. Эти открытия указывают на то, что деградация моноаминов регулируется циркадными часами. Весьма вероятно, что описанная регуляция моноаминов, опосредованная часами, актуальна для людей, поскольку однонуклеотидные полиморфизмы в Per2 , Bmal1 и Npas2 ассоциированы аддитивным образом с сезонным аффективным расстройством или зимней депрессией. [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000170485 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026077 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Zhou YD, Barnard M, Tian H, Li X, Ring HZ, Francke U и др. (январь 1997 г.). «Молекулярная характеристика двух млекопитающих bHLH-PAS доменных белков, селективно экспрессируемых в центральной нервной системе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 713– 8. Bibcode : 1997PNAS...94..713Z. doi : 10.1073/pnas.94.2.713 . PMC 19579. PMID  9012850. 
  6. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M и др. (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8581– 93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689. S2CID  14908247.
  7. ^ DeBruyne JP, Weaver DR, Reppert SM (май 2007). «CLOCK и NPAS2 имеют перекрывающиеся роли в супрахиазматических циркадных часах». Nature Neuroscience . 10 (5): 543– 5. doi :10.1038/nn1884. PMC 2782643 . PMID  17417633. 
  8. ^ abcdefgh Debruyne JP (декабрь 2008 г.). «Осциллирующее восприятие: взлеты и падения белка CLOCK в циркадной системе мышей». Журнал генетики . 87 (5): 437– 46. doi :10.1007/s12041-008-0066-7. PMC 2749070. PMID  19147932 . 
  9. ^ Zhou YD, Barnard M, Tian H, Li X, Ring HZ, Francke U и др. (январь 1997 г.). «Молекулярная характеристика двух млекопитающих bHLH-PAS доменных белков, селективно экспрессируемых в центральной нервной системе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (2): 713– 8. Bibcode : 1997PNAS...94..713Z. doi : 10.1073/pnas.94.2.713 . PMC 19579. PMID  9012850. 
  10. ^ abcde "Запись OMIM: 603347 - Нейрональный белок PAS-домена 2 (NPAS2)". OMIM .
  11. ^ "NPAS2 нейрональный PAS доменный белок 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 20.04.2017 .
  12. ^ "Подробности гена мыши Npas2 MGI - MGI:109232 - нейрональный белок домена PAS 2". www.informatics.jax.org . Получено 20 апреля 2017 г.
  13. ^ Asher G, Schibler U (ноябрь 2006 г.). «Часы без часов». Trends in Cell Biology . 16 (11): 547– 9. doi :10.1016/j.tcb.2006.09.005. PMID  16996737.
  14. ^ Garcia JA, Zhang D, Estill SJ, Michnoff C, Rutter J, Reick M и др. (июнь 2000 г.). «Нарушение памяти на сигналы и контекстуальной памяти у мышей с дефицитом NPAS2». Science . 288 (5474): 2226– 30. Bibcode :2000Sci...288.2226G. doi :10.1126/science.288.5474.2226. PMID  10864874.
  15. ^ ab McNamara P, Seo SB, Rudic RD, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald GA (июнь 2001 г.). «Регулирование CLOCK и MOP4 ядерными гормональными рецепторами в сосудистой системе: гуморальный механизм сброса периферических часов». Cell . 105 (7): 877– 89. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . PMID  11439184. S2CID  6251321.
  16. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998). "Базовая спираль-петля-спираль-PAS-сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными и гипоксическими факторами". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (10): 5474– 9. Bibcode : 1998PNAS ...95.5474H. doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC 20401. PMID  9576906. 
  17. ^ Curtis AM, Seo SB, Westgate EJ, Rudic RD, Smyth EM, Chakravarti D и др. (февраль 2004 г.). «Ремоделирование хроматина, зависящее от ацетилтрансферазы гистонов, и сосудистые часы». Журнал биологической химии . 279 (8): 7091– 7. doi : 10.1074/jbc.M311973200 . PMID  14645221. S2CID  11865543.
  18. ^ Lee SM, Zhang Y, Tsuchiya H, Smalling R, Jetten A, Wang L (апрель 2014 г.). "Циркадный контроль метаболизма печени через ядерный рецептор SHP (579.3)". Журнал FASEB . 28 (1 Приложение): 579.3. doi : 10.1096/fasebj.28.1_supplement.579.3 . S2CID  82270260.
  19. ^ ab Yi C, Mu L, de la Longrais IA, Sochirca O, Arisio R, Yu H и др. (апрель 2010 г.). «Циркадный ген NPAS2 — новый прогностический биомаркер рака молочной железы». Breast Cancer Research and Treatment . 120 (3): 663– 9. doi :10.1007/s10549-009-0484-0. PMC 3108061. PMID  19649706 . 
  20. ^ Юань П., Ли Дж., Чжоу Ф., Хуан Ц., Чжан Дж., Го Х. и др. (март 2017 г.). «NPAS2 способствует выживанию клеток гепатоцеллюлярной карциномы путем трансактивации CDC25A». Cell Death & Disease . 8 (3): e2704. doi :10.1038/cddis.2017.131. PMC 5386534 . PMID  28333141. 
  21. ^ Ким HI, Ли HJ, Чо CH, Кан SG, Юн HK, Пак YM и др. (2015-01-01). «Связь полиморфизмов генов CLOCK, ARNTL и NPAS2 и сезонных изменений настроения и поведения». Chronobiology International . 32 (6): 785– 91. doi :10.3109/07420528.2015.1049613. PMID  26134245. S2CID  25985873.
  22. ^ Soria V, Martínez-Amorós E, Escaramís G, Valero J, Pérez-Egea R, García C и др. (май 2010 г.). «Дифференциальная ассоциация циркадных генов с расстройствами настроения: CRY1 и NPAS2 связаны с униполярной большой депрессией, а CLOCK и VIP — с биполярным расстройством». Neuropsychopharmacology . 35 (6): 1279– 89. doi :10.1038/npp.2009.230. PMC 3055337 . PMID  20072116. 
  23. ^ ab Hampp G, Ripperger JA, Houben T, Schmutz I, Blex C, Perreau-Lenz S, et al. (май 2008 г.). «Регулирование моноаминоксидазы A компонентами циркадных часов подразумевает влияние часов на настроение» (PDF) . Current Biology . 18 (9): 678– 83. Bibcode :2008CBio...18..678H. doi :10.1016/j.cub.2008.04.012. PMID  18439826. S2CID  7006379.
  24. ^ Partonen T, Treutlein J, Alpman A, Frank J, Johansson C, Depner M и др. (март 2007 г.). «Три гена циркадных часов Per2, Arntl и Npas2 способствуют зимней депрессии». Annals of Medicine . 39 (3): 229– 38. doi :10.1080/07853890701278795. PMID  17457720. S2CID  36387074.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NPAS2&oldid=1239435118"