белок синдрома Блума
Белок млекопитающих обнаружен у людей
БЛМ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBLM , BS, RECQ2, RECQL2, RECQL3, синдром Блума RecQ подобная геликаза, BLM RecQ подобная геликаза, MGRISCE1
Внешние идентификаторыОМИМ : 604610; МГИ : 1328362; гомологен : 47902; GeneCards : BLM; ОМА :BLM ​​- ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

641

12144

Ансамбль

ENSG00000197299

ENSMUSG00000030528

UniProt

Р54132

О88700

РефСек (мРНК)

NM_000057
NM_001287246
NM_001287247
NM_001287248

NM_001042527
NM_007550

RefSeq (белок)

NP_000048
NP_001274175
NP_001274176
NP_001274177
NP_001274177.1

NP_001035992
NP_031576

Местоположение (UCSC)Хр 15: 90,72 – 90,82 МбХр 7: 80,1 – 80,18 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок синдрома Блума — это белок , который у людей кодируется геном BLM и не экспрессируется при синдроме Блума . [5]

Генный продукт синдрома Блума связан с подмножеством RecQ содержащих бокс ДНК- хеликаз DExH и имеет как ДНК-стимулированную АТФазу , так и АТФ-зависимую ДНК-хеликазную активность. Мутации, вызывающие синдром Блума, удаляют или изменяют мотивы геликазы и могут отключить 3' → 5' геликазную активность. Нормальный белок может подавлять ненадлежащую гомологичную рекомбинацию . [6]

Мейоз

Текущая модель мейотической рекомбинации, инициируемая двухцепочечным разрывом или зазором, за которым следует спаривание с гомологичной хромосомой и вторжение в нить для инициирования процесса рекомбинационной репарации. Репарация разрыва может привести к кроссинговеру (CO) или некроссинговеру (NCO) фланкирующих областей. Считается, что рекомбинация CO происходит по модели двойного соединения Холлидея (DHJ), проиллюстрированной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO происходят в основном по модели синтез-зависимого отжига цепей (SDSA), проиллюстрированной слева выше. Большинство событий рекомбинации, по-видимому, относятся к типу SDSA.

Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB). Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отрезаются в процессе, называемом резекцией. На следующем этапе вторжения в цепь выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы, которая не разорвана. После вторжения в цепь дальнейшая последовательность событий может следовать одному из двух основных путей, ведущих к кроссоверному (CO) или некроссоверному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация и нижнюю часть рисунка в этом разделе).

Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae кодируют ортолог белка синдрома Блума (BLM), который обозначается как Sgs1 (малый подавитель роста 1). Sgs1(BLM) — это геликаза , которая функционирует в гомологичной рекомбинационной репарации DSB. Хеликаза Sgs1(BLM) по-видимому, является центральным регулятором большинства событий рекомбинации, которые происходят во время мейоза S. cerevisiae . [7] Во время нормального мейоза Sgs1(BLM) отвечает за направление рекомбинации в сторону альтернативного образования либо ранних NCO, либо молекул соединения Холлидея , последние впоследствии разделяются на CO. [7]

В растении Arabidopsis thaliana гомологи геликазы Sgs1(BLM) действуют как основные барьеры для мейотического образования CO. [8] Считается, что эти геликазы вытесняют вторгающуюся цепь, позволяя ей отжигаться с другим 3'-выступающим концом DSB, что приводит к образованию рекомбинантного NCO с помощью процесса, называемого синтез-зависимым отжигом цепи (SDSA) (см. Генетическая рекомбинация и рисунок в этом разделе). По оценкам, только около 4% DSB восстанавливаются с помощью рекомбинации CO. [9] Sequela-Arnaud et al. [8] предположили, что количество CO ограничено из-за долгосрочных затрат на рекомбинацию CO, то есть разрыва благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных прошлым естественным отбором .

Восстановление ДНК и апоптоз

Белок синдрома Блума облегчает восстановление ДНК , когда клетки подвергаются стрессу из-за агентов, вызывающих повреждение ДНК , в частности, когда репликационные вилки ДНК останавливаются. Повреждение, присутствующее во время фазы S клеточного цикла, заставляет белок синдрома Блума быстро формировать фокусы с белком гамма -H2AFX на репликационных вилках, которые приводят к разрывам ДНК. [10] Затем эти фокусы BLM привлекают комплексы восстановления, состоящие из белков BRCA1 и NBS1 , к остановившимся репликационным вилкам. В дополнение к своей роли в восстановлении повреждений ДНК, белок синдрома Блума облегчает апоптоз (запрограммированную гибель клеток), процесс, зависящий от белка p53 , когда клетки подвергаются стрессу из-за агентов, вызывающих невосстанавливаемое повреждение ДНК, в частности повреждение, вызывающее остановку репликационных вилок ДНК. [10] [11]

Как репарация ДНК, так и апоптоз являются ферментативными процессами, необходимыми для поддержания целостности генома у людей. Клетки, которые имеют дефицит репарации ДНК, как правило, накапливают повреждения ДНК, и когда такие клетки также имеют дефект апоптоза, они, как правило, выживают, даже если присутствует чрезмерное повреждение ДНК. [12] Репликация ДНК в таких клетках имеет тенденцию приводить к мутациям , и такие мутации могут вызывать рак. Таким образом, белок синдрома Блума, по-видимому, играет две роли, связанные с профилактикой рака, где первая роль заключается в содействии восстановлению определенного класса повреждений, а вторая роль заключается в индукции апоптоза, если уровень такого повреждения ДНК превышает способность клетки к восстановлению [12]

Взаимодействия

Было показано, что белок синдрома Блума взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197299 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030528 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Karow JK, Chakraverty RK, Hickson ID (январь 1998). «Продукт гена синдрома Блума — это 3'-5' ДНК-хеликаза». J Biol Chem . 272 ​​(49): 30611– 4. doi : 10.1074/jbc.272.49.30611 . PMID  9388193.
  6. ^ "Синдром Блума". Genetics Home Reference . NIH . Получено 19 марта 2013 г.
  7. ^ Аб Де Муйт А, Джессоп Л, Колар Э, Сурираджан А, Чен Дж, Даяни Ю, Лихтен М (2012). «Ортолог геликазы BLM Sgs1 является центральным регулятором промежуточного метаболизма мейотической рекомбинации». Мол. Клетка . 46 (1): 43–53 . doi :10.1016/j.molcel.2012.02.020. ПМЦ 3328772 . ПМИД  22500736. 
  8. ^ ab Сегела-Арно М, Крисмани В, Ларшевек С, Мазель Дж, Фрогер Н, Шойнар С, Лемхемди А, Макейн Н, Ван Лин Дж, Геварт К, Де Джагер Г, Челышева Л, Мерсье Р (2015). «Множественные механизмы ограничивают мейотические кроссоверы: TOP3α и два гомолога BLM противодействуют кроссинговерам параллельно с FANCM». Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (15): 4713– 8. Бибкод : 2015PNAS..112.4713S. дои : 10.1073/pnas.1423107112 . hdl : 1854/LU-6829814. PMC 4403193. PMID  25825745 . 
  9. ^ Crismani W, Girard C, Froger N, Pradillo M, Santos JL, Chelysheva L, Copenhaver GP, Horlow C, Mercier R (2012). "FANCM ограничивает мейотические кроссоверы". Science . 336 (6088): 1588– 90. Bibcode :2012Sci...336.1588C. doi :10.1126/science.1220381. PMID  22723424. S2CID  14570996.
  10. ^ ab Davalos AR, Campisi J (сентябрь 2003 г.). «Клетки синдрома Блума подвергаются p53-зависимому апоптозу и отсроченной сборке комплексов репарации BRCA1 и NBS1 в остановившихся репликативных вилках». J Cell Biol . 162 (7): 1197– 209. doi :10.1083/jcb.200304016. PMC 2173967. PMID  14517203 . 
  11. ^ ab Wang XW, Tseng A, Ellis NA, Spillare EA, Linke SP, Robles AI, Seker H, Yang Q, Hu P, Beresten S, Bemmels NA, Garfield S, Harris CC (август 2001 г.). "Функциональное взаимодействие p53 и ДНК-хеликазы BLM при апоптозе". J. Biol. Chem . 276 (35): 32948– 55. doi : 10.1074/jbc.M103298200 . PMID  11399766.
  12. ^ ab Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (июнь 2002 г.). «Репарация ДНК/проапоптотические белки двойной роли в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Mutat Res . 511 (2): 145–78 . Bibcode : 2002MRRMR.511..145B. doi : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  13. ^ ab Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (апрель 2000 г.). "BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК". Genes Dev . 14 (8): 927–39 . doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID  10783165 . 
  14. ^ Beamish H, Kedar P, Kaneko H, Chen P, Fukao T, Peng C, Beresten S, Gueven N, Purdie D, Lees-Miller S, Ellis N, Kondo N, Lavin MF (август 2002 г.). «Функциональная связь между дефектным BLM при синдроме Блума и мутировавшим при атаксии-телеангиэктазии белком, ATM». J. Biol. Chem . 277 (34): 30515– 23. doi : 10.1074/jbc.M203801200 . PMID  12034743.
  15. ^ Jiao R, Bachrati CZ, Pedrazzi G, Kuster P, Petkovic M, Li JL, Egli D, Hickson ID, Stagljar I (июнь 2004 г.). "Физическое и функциональное взаимодействие между продуктом гена синдрома Блума и самой большой субъединицей фактора сборки хроматина 1". Mol. Cell. Biol . 24 (11): 4710– 9. doi :10.1128/MCB.24.11.4710-4719.2004. PMC 416397. PMID 15143166  . 
  16. ^ abcd Sengupta S, Robles AI, Linke SP, Sinogeeva NI, Zhang R, Pedeux R, Ward IM, Celeste A, Nussenzweig A, Chen J, Halazonetis TD, Harris CC (сентябрь 2004 г.). "Функциональное взаимодействие между BLM-хеликазой и 53BP1 в пути, опосредованном Chk1, во время остановки S-фазы". J. Cell Biol . 166 (6): 801– 13. doi :10.1083/jcb.200405128. PMC 2172115. PMID  15364958 . 
  17. ^ Deans AJ, West SC (24 декабря 2009 г.). «FANCM связывает расстройства нестабильности генома, синдром Блума и анемию Фанкони». Mol. Cell . 36 (6): 943– 53. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . PMID  20064461.
  18. ^ Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM (март 2004 г.). «Стимуляция эндонуклеазы-1 лоскута белком синдрома Блума». J. Biol. Chem . 279 (11): 9847–56 . doi : 10.1074/jbc.M309898200 . PMID  14688284.
  19. ^ Шастри, Вивек; Субраманиан, Вина (7 сентября 2021 г.). «Новое взаимодействие геликазы синдрома Блума BLM с Mcm6, регулируемое клеточным циклом, контролирует процессы, связанные с репликацией». Nucleic Acids Research . 49 (15): 8699–8713 . doi : 10.1093/nar/gkab663 . PMC 8421143. PMID  34370039. 
  20. ^ ab Freire R, d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson ID, Jackson SP (август 2001 г.). «Расщепление продукта гена синдрома Блума во время апоптоза каспазой-3 приводит к нарушению взаимодействия с топоизомеразой IIIальфа». Nucleic Acids Res . 29 (15): 3172– 80. doi :10.1093/nar/29.15.3172. PMC 55826. PMID 11470874  . 
  21. ^ Langland G, Kordich J, Creaney J, Goss KH, Lillard-Wetherell K, Bebenek K, Kunkel TA, Groden J (август 2001 г.). «Белок синдрома Блума (BLM) взаимодействует с MLH1, но не требуется для восстановления несоответствий ДНК». J. Biol. Chem . 276 (32): 30031– 5. doi : 10.1074/jbc.M009664200 . PMID  11325959.
  22. ^ Pedrazzi G, Perrera C, Blaser H, Kuster P, Marra G, Davies SL, Ryu GH, Freire R, Hickson ID, Jiricny J, Stagljar I (ноябрь 2001 г.). «Прямая связь продукта гена синдрома Блума с белком репарации несоответствий человека MLH1». Nucleic Acids Res . 29 (21): 4378– 86. doi :10.1093/nar/29.21.4378. PMC 60193. PMID  11691925. 
  23. ^ Гаркавцев ИВ, Клей Н, Григорян ИА, Гудков АВ (декабрь 2001 г.). «Белок синдрома Блума взаимодействует и сотрудничает с p53 в регуляции транскрипции и контроле роста клеток». Онкоген . 20 (57): 8276– 80. doi :10.1038/sj.onc.1205120. PMID  11781842. S2CID  13084911.
  24. ^ Yang Q, Zhang R, Wang XW, Spillare EA, Linke SP, Subramanian D, Griffith JD, Li JL, Hickson ID, Shen JC, Loeb LA, Mazur SJ, Appella E, Brosh RM, Karmakar P, Bohr VA, Harris CC (август 2002 г.). «Обработка соединений Холлидея геликазами BLM и WRN регулируется p53». J. Biol. Chem . 277 (35): 31980– 7. doi : 10.1074/jbc.M204111200 . hdl : 10026.1/10341 . PMID  12080066.
  25. ^ ab Braybrooke JP, Li JL, Wu L, Caple F, Benson FE, Hickson ID (ноябрь 2003 г.). "Функциональное взаимодействие между геликазой синдрома Блума и паралогом RAD51, RAD51L3 (RAD51D)". J. Biol. Chem . 278 (48): 48357– 66. doi : 10.1074/jbc.M308838200 . hdl : 10026.1/10297 . PMID  12975363.
  26. ^ Wu L, Davies SL, Levitt NC, Hickson ID (июнь 2001 г.). «Потенциальная роль геликазы BLM в рекомбинационной репарации посредством консервативного взаимодействия с RAD51». J. Biol. Chem . 276 (22): 19375– 81. doi : 10.1074/jbc.M009471200 . PMID  11278509.
  27. ^ ab Brosh RM, Li JL, Kenny MK, Karow JK, Cooper MP, Kureekattil RP, Hickson ID, Bohr VA (август 2000 г.). «Репликационный белок A физически взаимодействует с белком синдрома Блума и стимулирует его геликазную активность». J. Biol. Chem . 275 (31): 23500– 8. doi : 10.1074/jbc.M001557200 . hdl : 10026.1/10318 . PMID  10825162.
  28. ^ Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA (октябрь 2002 г.). «Теломер-связывающий белок TRF2 связывается с геликазами синдрома Вернера и Блума и стимулирует их». J. Biol. Chem . 277 (43): 41110– 9. doi : 10.1074/jbc.M205396200 . PMID  12181313.
  29. ^ Moens PB, Kolas NK, Tarsounas M, Marcon E, Cohen PE, Spyropoulos B (апрель 2002 г.). «Ход времени и хромосомная локализация рекомбинационных белков в мейозе у мышей совместимы с моделями, которые могут разрешить ранние взаимодействия ДНК-ДНК без реципрокной рекомбинации». J. Cell Sci . 115 (Pt 8): 1611– 22. doi :10.1242/jcs.115.8.1611. PMID  11950880.
  30. ^ Wu L, Davies SL, North PS, Goulaouic H, Riou JF, Turley H, Gatter KC, Hickson ID (март 2000 г.). «Продукт гена синдрома Блума взаимодействует с топоизомеразой III». J. Biol. Chem . 275 (13): 9636– 44. doi : 10.1074/jbc.275.13.9636 . PMID  10734115.
  31. ^ Hu P, Beresten SF, van Brabant AJ, Ye TZ, Pandolfi PP, Johnson FB, Guarente L, Ellis NA (июнь 2001 г.). «Доказательства взаимодействия BLM и топоизомеразы IIIальфа в стабильности генома». Hum. Mol. Genet . 10 (12): 1287–98 . doi : 10.1093/hmg/10.12.1287 . PMID  11406610.
  32. ^ von Kobbe C, Karmakar P, Dawut L, Opresko P, Zeng X, Brosh RM, Hickson ID, Bohr VA (июнь 2002 г.). «Колокализация, физическое и функциональное взаимодействие между белками синдрома Вернера и Блума». J. Biol. Chem . 277 (24): 22035– 44. doi : 10.1074/jbc.M200914200 . PMID  11919194.

Дальнейшее чтение

  • Woo LL, Onel K, Ellis NA (2007). «Разрушенный геном: генетические и фармакологические подходы к разрушению ДНК». Ann. Med . 39 (3): 208–18 . doi : 10.1080/08035250601167136 . PMID  17457718. S2CID  30395226.
  • McDaniel LD, Schultz RA (1992). "Повышенный фенотип обмена сестринскими хроматидами клеток синдрома Блума дополняется человеческой хромосомой 15". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 89 (17): 7968– 72. Bibcode :1992PNAS...89.7968M. doi : 10.1073/pnas.89.17.7968 . PMC  49836 . PMID  1518822.
  • Ellis NA, Groden J, Ye TZ, Straughen J, Lennon DJ, Ciocci S, Proytcheva M, German J (1995). «Продукт гена синдрома Блума гомологичен геликазам RecQ». Cell . 83 (4): 655– 66. doi : 10.1016/0092-8674(95)90105-1 . PMID  7585968. S2CID  13439128.
  • German J, Roe AM, Leppert MF, Ellis NA (1994). «Синдром Блума: анализ близкородственных семей назначает локус, мутировавший в полосу хромосомы 15q26.1». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (14): 6669– 73. Bibcode :1994PNAS...91.6669G. doi : 10.1073/pnas.91.14.6669 . PMC  44264 . PMID  8022833.
  • Фуко Ф., Вори К., Баракат А., Тибу Д., Планшон П., Жолен К., Прац Ф., Амор-Гере М. (1998). «Характеристика новой мутации BLM, связанной с дефектом топоизомеразы II альфа у пациента с синдромом Блума». Hum. Mol. Genet . 6 (9): 1427– 34. doi :10.1093/hmg/6.9.1427. PMID  9285778.
  • Канеко Х., Ории КО., Мацуи Э., Симодзава Н., Фукао Т., Мацумото Т., Симамото А., Фуруичи И., Хаякава С., Касахара К., Кондо Н. (1997). «Транслокация белка BLM (гена, вызывающего синдром Блума) в ядро ​​с помощью сигнала ядерной локализации». Biochem. Biophys. Res. Commun . 240 (2): 348–53 . doi :10.1006/bbrc.1997.7648. PMID  9388480.
  • Yankiwski V, Marciniak RA, Guarente L, Neff NF (2000). "Структура ядра в нормальных клетках и клетках с синдромом Блума". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (10): 5214– 9. Bibcode :2000PNAS...97.5214Y. doi : 10.1073/pnas.090525897 . PMC  25808 . PMID  10779560.
  • Karow JK, Constantinou A, Li JL, West SC, Hickson ID (2000). «Продукт гена синдрома Блума способствует миграции ветвей соединений Холлидея». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (12): 6504– 8. Bibcode : 2000PNAS...97.6504K. doi : 10.1073 /pnas.100448097 . PMC  18638. PMID  10823897.
  • Dutertre S, Ababou M, Onclercq R, Delic J, Chatton B, Jaulin C, Amor-Guéret M (2000). «Регуляция клеточного цикла эндогенной ДНК-хеликазы синдрома Блума дикого типа». Oncogene . 19 (23): 2731– 8. doi :10.1038/sj.onc.1203595. PMID  10851073. S2CID  13089263.
  • Barakat A, Ababou M, Onclercq R, Dutertre S, Chadli E, Hda N, Benslimane A, Amor-Guéret M (2000). «Идентификация новой миссенс-мутации BLM (2706T>C) у пациента из Марокко с синдромом Блума». Hum. Mutat . 15 (6): 584– 5. doi : 10.1002/1098-1004(200006)15:6<584::AID-HUMU28>3.0.CO;2-I . PMID  10862105. S2CID  41245824.
  • Brosh RM, Karow JK, White EJ, Shaw ND, Hickson ID, Bohr VA (2000). «Мощное ингибирование геликаз Вернера и Блума препаратами, связывающимися с малой бороздкой ДНК». Nucleic Acids Res . 28 (12): 2420– 30. doi : 10.1093 /nar/28.12.2420. PMC  102731. PMID  10871376.
  • Langer K, Cunniff CM, Kucine N (октябрь 2023 г.). Синдром Блума. GeneReviews® [Интернет]. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301572. NBK1398.
  • Расположение генома BLM человека и страница с подробностями гена BLM в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P54132 (белок синдрома Блума) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Белок_синдрома_Блума&oldid=1247422890"