Блонансерин
Атипичные антипсихотики
Блонансерин
Клинические данные
Торговые наименованияЛонасен
Пути
введения		Через рот
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность55% [1]
МетаболизмCYP3A4 [1]
Период полувыведения12 ч [1]
Выделение59% (моча), 30% (фекалии) [1]
Идентификаторы
  • 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин
Номер CAS
  • 132810-10-7
CID PubChem
  • 125564
ChemSpider
  • 111697
УНИИ
  • AQ316B4F8C
КЕГГ
  • Д01176
ChEMBL
  • ChEMBL178803
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID7048790
Информационная карта ECHA100.211.656
Химические и физические данные
ФормулаС 23 Н 30 Ф С 3
Молярная масса367,512  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Fc1ccc(cc1)c2cc(nc3c2CCCCCC3)N4CCN(CC)CC4

Блонансерин , продаваемый под торговой маркой Lonasen , является относительно новым атипичным антипсихотиком (одобренным PMDA в январе 2008 г.) [2], коммерциализированным компанией Dainippon Sumitomo Pharma в Японии и Корее для лечения шизофрении . [3] По сравнению со многими другими антипсихотиками, блонансерин имеет улучшенный профиль переносимости , не имеет побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы , чрезмерная седация или гипотония . [4] Как и многие антипсихотики второго поколения (атипичные), он значительно более эффективен при лечении негативных симптомов шизофрении по сравнению с антипсихотиками первого поколения (типичными), такими как галоперидол . [5]

Медицинское применение

Блонансерин используется для лечения шизофрении в Японии и Южной Корее, но не в США. [6]

Побочные эффекты

Как и многие атипичные антипсихотики, блонансерин может вызывать кардиометаболические риски. Хотя побочные эффекты блонансерина, такие как увеличение веса, уровень холестерина и триглицеридов , уровень глюкозы и других липидов в крови, не сильно отличаются от других атипичных антипсихотиков, специфичность блонансерина, по-видимому, вызывает более мягкие побочные эффекты, в частности, с меньшим увеличением веса. [5]

Фармакология

Фармакодинамика

Блонансерин действует как смешанный антагонист 5-HT 2A (K i = 0,812 нМ) и D 2 рецепторов (K i = 0,142 нМ) , а также оказывает некоторую блокаду α 1 -адренергических рецепторов (K i = 26,7 нМ). [7] [8] Блонансерин также демонстрирует значительное сродство к рецептору D 3 (K i = 0,494 нМ). [9] Он не имеет значительного сродства ко многим другим сайтам, включая 5-HT 1A , 5-HT 3 , D 1 , α 2 -адренергические , β-адренергические , H 1 и mACh рецепторы и транспортеры моноаминов , [8] хотя он обладает низким сродством к сигма-рецептору (IC 50 = 286 нМ). [8]

Блонансерин имеет относительно высокое сродство к рецептору 5-HT 6 , что, возможно, лежит в основе его недавно раскрытой эффективности в лечении когнитивных симптомов шизофрении. [7] Эффективность блонансерина может быть частично связана с его химической структурой, которая уникальна по сравнению с другими атипичными антипсихотиками. [10] В частности, добавление гидроксильных групп к уникальному восьмичленному кольцу блонансерина приводит к (R)-стереоизомеру соединения, демонстрирующему повышенное сродство к указанным мишеням. [11]

РецепторK i [нМ] (Блонансерин)* [7]K i [нМ] (N-деэтилблонансерин)* [3]
Д 110701020
Д 20,1421.38
Д 30,4940,23
Д 4150-
Д 52600-
5-НТ 1А804-
5-НТ 2А0,8121.28
5-НТ 2С26.44.50
5- HT611.75.03
5-НТ 7183-
α 126,7 (мозг крысы)206 (Рецептор крысы)
α 2530 (Крыса клонированная)-
М 1100-
Н 1765-

* По отношению к рецепторам человека, если не указано иное.

Действие в Дофамине-Д3рецептор

Блонансерин оказывает антагонистическое действие на рецепторы дофамина-D 3 , что потенцирует уровни фосфорилирования протеинкиназы А (PKA) и противодействует снижению активности рецепторов дофамина-D 1 и/или NMDA , тем самым потенцируя токи Cl-, вызванные ГАМК . [9] [12] Оланзапин, по-видимому, не влияет на активность PKA. [9] [13] Многие антипсихотики, такие как галоперидол, хлорпромазин , рисперидон и оланзапин, в первую очередь являются антагонистами серотониновых 5-HT2A и дофаминовых-D 2 рецепторов и не оказывают известного действия на рецепторы дофамина-D 2/3 . [9] [10]

Блонансерин Мультфильм
Действие блонансерина на рецептор дофамина-D 3. Рисунок антагонистического воздействия блонансерина на рецептор дофамина-D 3 , отменяющего ингибирование активности PKA (также регулируемой активностью дофамина-D 1 и NMDA), тем самым усиливая ток Cl-, индуцированный ГАМК. Вставка иллюстрирует непрерывную активность дофамина (DA) на рецепторе дофамина-D 3. Вдохновлено Хидой и др. (2014) и Йокотой и др. (2002). [9] [12]

Фармакокинетика

Блонансерин вводят по 4 мг перорально два раза в день или по 8 мг один раз в день для взрослого мужчины с индексом массы тела от 19 до 24 кг/м 2 и массой тела, равной или большей 50 кг. [14] Препарат абсорбируется по двухкамерной модели (центральной и периферической) с абсорбцией и выведением первого порядка. [1] Период полувыведения блонансерина зависит от дозы. Разовая доза 4 мг имеет период полувыведения 7,7 ± 4,63 ч , а разовая доза 8 мг имеет период полувыведения 11,9 ± 4,3 ч . [14] Увеличение периода полувыведения с дозой, возможно, объясняется тем, что существует больше индивидуальных концентраций в точках времени ниже нижнего предела, необходимого для количественного определения в более низкой разовой дозе. [14]

Блонансерин не является заряженным соединением и проявляет очень слабую химическую полярность . Полярная площадь поверхности Блонансерина составляет 19,7 Å [15] Принято считать, что соединение должно иметь полярную площадь поверхности менее 90 Å, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер , поэтому блонансерин, как ожидается, будет достаточно проницаемым, что демонстрируется высоким соотношением мозг/плазма, равным 3,88. [16]

Благодаря хорошей проницаемости блонансерина, объем распределения в центральной нервной системе больше, чем на периферии (Vd центральный = 9500 л, Vd периферии = 8650 л), хотя он медленнее всасывается в центральный отдел. [1]

Блонансерин не соответствует критериям правила пяти Липински . [15]

Влияние приема пищи

Прием пищи замедляет всасывание блонансерина и увеличивает биодоступность на периферии по сравнению с центральной. [1] Однократные дозы натощак безопасны, а эффекты приема пищи, возможно, объясняются взаимодействием между блонансерином и цитохромом P450 3A4 в кишечнике. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Wen YG, Shang DW, Xie HZ, Wang XP, Ni XJ, Zhang M и др. (март 2013 г.). «Популяционная фармакокинетика блонансерина у здоровых китайских добровольцев и влияние приема пищи». Human Psychopharmacology . 28 (2): 134–141. doi :10.1002/hup.2290. PMID  23417765. S2CID  12623938.
  2. ^ "Список одобренных продуктов на 2007 финансовый год: новые лекарства" (PDF) . Токио, Япония: Агентство по фармацевтическим препаратам и медицинским приборам. Архивировано из оригинала (PDF) 2013-01-19 . Получено 2013-08-16 .
  3. ^ ab Deeks ED, Keating GM (январь 2010 г.). «Блонансерин: обзор его использования при лечении шизофрении». CNS Drugs . 24 (1): 65–84. doi :10.2165/11202620-000000000-00000. PMID  20030420. S2CID  23464075.
  4. ↑ Заголовок CE (ноябрь 1998 г.). «AD-5423 Dainippon Pharmaceutical Co Ltd». IDrugs . 1 (7): 813–817. PMID  18465651.
  5. ^ ab Kishi T, Matsuda Y, Nakamura H, Iwata N (февраль 2013 г.). «Блонансерин при шизофрении: систематический обзор и метаанализ двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний». Журнал психиатрических исследований . 47 (2): 149–154. doi :10.1016/j.jpsychires.2012.10.011. PMID  23131856.
  6. ^ Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Pae CU (2013). «Азенапин, блонансерин, илоперидон, луразидон и сертиндол: отличительные клинические характеристики 5 новых атипичных антипсихотиков». Клиническая нейрофармакология . 36 (6): 223–238. doi :10.1097/wnf.0b013e3182aa38c4. PMID  24201235. S2CID  21426260.
  7. ^ abc Tenjin T, Miyamoto S, Ninomiya Y, Kitajima R, Ogino S, Miyake N, Yamaguchi N (2013). «Профиль блонансерина для лечения шизофрении». Neuropsychiatric Disease and Treatment . 9 : 587–594. doi : 10.2147/NDT.S34433 . PMC 3677929. PMID  23766647 . 
  8. ^ abc Oka M, Noda Y, Ochi Y, Furukawa K, Une T, Kurumiya S и др. (январь 1993 г.). «Фармакологический профиль AD-5423, нового антипсихотического средства с мощными свойствами антагониста дофамина-D2 и серотонина-S2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 264 (1): 158–165. PMID  8093723.
  9. ^ abcde Hida H, Mouri A, Mori K, Matsumoto Y, Seki T, Taniguchi M и др. (февраль 2015 г.). «Блонансерин улучшает вызванный фенциклидином дефицит памяти визуального распознавания: сложный механизм действия блонансерина с участием рецепторов D₃-5-HT₂A и D₁-NMDA в mPFC». Neuropsychopharmacology . 40 (3): 601–613. doi :10.1038/npp.2014.207. PMC 4289947 . PMID  25120077. 
  10. ^ ab Suzuki K, Hiyama Y, Une T, Fujiwara I (ноябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура антипсихотического агента, 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридина (блонансерина)». Analytical Sciences . 18 (11): 1289–1290. doi : 10.2116/analsci.18.1289 . PMID  12458724.
  11. ^ Ochi T, Sakamoto M, Minamida A, Suzuki K, Ueda T, Une T и др. (февраль 2005 г.). «Синтез и свойства основных гидроксиметаболитов у людей блонансерина AD-5423, нового антипсихотического средства». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (4): 1055–1059. doi :10.1016/j.bmcl.2004.12.028. PMID  15686911.
  12. ^ ab Yokota K, Tatebayashi H, Matsuo T, Shoge T, Motomura H, Matsuno T и др. (март 2002 г.). «Влияние нейролептиков на ГАМК-индуцированный ток Cl- в нейронах дорсальных корешков крыс: различия между некоторыми нейролептиками». British Journal of Pharmacology . 135 (6): 1547–1555. doi :10.1038/sj.bjp.0704608. PMC 1573270 . PMID  11906969. 
  13. ^ Нагай Т., Нода Ю., Уне Т., Фурукава К., Фурукава Х., Кан К.М., Набешима Т. (февраль 2003 г.). «Влияние AD-5423 на модели шизофрении на животных: изменения поведения у мышей, вызванные фенциклидином». НейроОтчёт . 14 (2): 269–272. дои : 10.1097/00001756-200302100-00023. PMID  12598744. S2CID  41717348.
  14. ^ abcd Chen X, Wang H, Jiang J, Chen R, Zhou Y, Zhong W и др. (март 2014 г.). «Фармакокинетические и безопасные профили блонансерина у здоровых китайских добровольцев после однократных доз натощак и однократных и многократных доз после приема пищи». Clinical Drug Investigation . 34 (3): 213–222. doi :10.1007/s40261-013-0167-9. PMID  24399453. S2CID  35831132.
  15. ^ ab "Blonanserin". PubMed . Национальная медицинская библиотека США.
  16. ^ Tateno A, Arakawa R, Okumura M, Fukuta H, Honjo K, Ishihara K и др. (апрель 2013 г.). «Занятие стриатальных и экстрастриатальных дофаминовых рецепторов D2 новым антипсихотическим средством, блонансерином: исследование ПЭТ с [11C]раклопридом и [11C]FLB 457 при шизофрении». Журнал клинической психофармакологии . 33 (2): 162–169. doi :10.1097/jcp.0b013e3182825bce. PMID  23422369. S2CID  33775568.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Blonanserin&oldid=1254077593"