Билирубин глюкуронид
Химическое соединение
Билирубин глюкуронид
Имена
Название ИЮПАК
3-[12-(2-карбоксиэтил)-3,18-диэтенил-2,7,13,17-тетраметил-1,19-диоксо-10,19,21,22,23,24-гексагидро-1 H -билин-8-ил]пропаноил β- D -глюкопиранозидуроновая кислота
Систематическое название ИЮПАК
[1 2 (2) Z ,10 2 S ,10 3 R ,10 4 S ,10 5 S ,10 6 S ]-3 4 -(2-карбоксиэтил)-1 4 -этенил-5 5 -[( Z )-(3-этенил-4-метил-5-оксо-1,5-дигидро-2 H -пиррол-2-илиден)метил]-10 3 ,10 4 ,10 5 -тригидрокси-1 3 ,3 3 ,5 4 -триметил-1 5 ,8-диоксо-1 1 ,1 5 -дигидро-3 1 H ,5 1 H -9-окса-1(2),3(2,5),5(2,3)-трипиррола-10(2)-оксанадекафан-1 2 (2)-ен-10 6 -карбоновая кислота
Другие имена
Моноглюкуронид билирубина
Идентификаторы
  • 27071-67-6
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:16427
ChEMBL
  • ChEMBL2074720
ChemSpider
  • 4444203
КЕГГ
  • С03374
CID PubChem
  • 5280588
  • ИнЧИ=1S/C39H44N4O12/c1-7-20-19(6)36(50)43-27(20)14-25-18(5)23(10-12-31(46)54-39-34( 49)32(47)33(48)35(55-39)38(52)53)29(41-25)15-28-22(9-11-30(44)45)17(4)24( 40- 28)13-26-16(3)21(8-2)37(51)42-26/ч7-8,13-14,32-35,39-41,47-49Н,1-2,9- 12,15H2,3-6H3,(H,42,51)(H,43,50)(H,44,45)(H,52,53)/b26-13-,27-14-/t32-, 33-,34+,35-,39+/м0/с1
    Ключ: ARBDURHEPGRPSR-LCNKTQGVSA-N
  • CC1=C(NC(=C1CCC(=O)O)CC2=C(C(=C(N2)/C=C\3/C(=C(C(=O)N3)C)C=C)C)CCC(=O)O[C@H]4[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)C(=O)O)O)O)/C=C\5/C(=C(C(=O)N5)C=C)C
Характеристики
С39Н44Н4О12​​​​​​​
Молярная масса760,797  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Билирубинглюкуронид является водорастворимым промежуточным продуктом реакции в процессе конъюгации непрямого билирубина . [1] Сам билирубинглюкуронид относится к категории конъюгированного билирубина вместе с диглюкуронидом билирубина . [2] Однако только последний в норме в первую очередь выводится с желчью. [2] [3] [4] [5] [1]

После того, как макрофаги обнаруживают и фагоцитируют отработанные эритроциты, содержащие гемоглобин , [6] неконъюгированный билирубин выбрасывается из макрофагов в плазму крови. [7] [8] Чаще всего свободный и нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин, имеющий внутреннюю гидродреновую [ требуется разъяснение ] связь [9], связывается с альбумином и, в гораздо меньшей степени, с липопротеинами высокой плотности , чтобы снизить его гидрофобность и ограничить вероятность ненужного контакта с другими тканями [1] [9] и не допустить попадания билирубина в сосудистое пространство во внесосудистое пространство, включая мозг , и в конечном итоге не привести к увеличению клубочковой фильтрации . [9] Тем не менее, небольшая часть непрямого билирубина все еще остается свободной. [9] Свободный неконъюгированный билирубин может отравить головной мозг . [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Наконец, альбумин направляет непрямой билирубин в печень . [1] [9] В синусоиде печени альбумин диссоциирует с непрямым билирубином и возвращается в кровоток, в то время как гепатоцит переводит непрямой билирубин в лигандин , а глюкуронид конъюгирует непрямой билирубин в эндоплазматическом ретикулуме , разрушая внутреннюю водородную связь неконъюгированного билирубина , что делает непрямой билирубин имеющим свойство вечного полувыведения и нерастворимым в воде, [20] [9] [1] [21] [22] и присоединяя к нему две молекулы глюкуроновой кислоты в двухэтапном процессе. [23] Реакция представляет собой последовательный перенос двух групп глюкуроновой кислоты, включая УДФ-глюкуроновую кислоту, к группам пропионовой кислоты билирубина, в первую очередь катализируемый UGT1A1 . [23] [24] [5] Если говорить более подробно об этой реакции, то глюкуронозильная часть конъюгируется с одной из боковых цепей пропионовой кислоты , расположенных на атомах углерода C8 и C12 двух центральных пиррольных колец билирубина. [25]

Когда первый этап полностью завершен, на этой стадии образуется субстрат билирубинглюкуронид (также известный как моноглюкуронид [ 26] ), который растворяется в воде и легко выводится с желчью . [24] [9] После этого, пока второй этап присоединения к нему другой глюкуроновой кислоты проходит успешно (официально называется «реглюкуронидированием » [ 26] ), субстрат билирубинглюкуронид превратится в билирубиндиглюкуронид ( 8,12-диглюкуронид [26] ) и будет выводиться в желчные канальцы посредством C-MOAT [примечание 1] [27] [28] [29] [30] и MRP2 [5] [31] в виде нормальной человеческой желчи вместе с небольшим количеством неконъюгированного билирубина, составляющим всего лишь 1–4 процента от общего количества пигментов в нормальной желчи. [9] [32] Это означает, что до 96% -99% билирубина в желчи находится в конъюгированном состоянии. [9] [1]

Обычно в общий кровоток попадает лишь небольшое количество конъюгированного билирубина. [1] Тем не менее, при тяжелом заболевании печени значительно большее количество конъюгированного билирубина поступает в кровоток, а затем растворяется в крови [примечание 2] и, таким образом, фильтруется почками , и только часть выделившегося конъюгированного билирубина повторно абсорбируется в почечных канальцах , остальная часть будет присутствовать в моче, делая ее темной. [1] [3]

Клиническое значение

Клиническое значение глюкуронида билирубина проявляется во многих состояниях. Препараты, которые подавляют активность компонентов, участвующих в метаболизме билирубина, могут привести к накоплению билирубина в крови. [5] Для сравнения, конъюгация некоторых препаратов также обычно нарушается, если печень не может нормально метаболизировать непрямой билирубин. [5]

Почечный

Когда при исследовании мочи обнаруживается выделение глюкуронида билирубина почками , это означает, что в крови присутствует и циркулирует заметное количество связанного билирубина. [3]

Синдром Дубина–Джонсона

При синдроме Дубина-Джонсона нарушение билиарной экскреции глюкуронида билирубина обусловлено мутацией в каналикулярном белке множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2) . Темная пигментация печени обусловлена ​​полимеризованными метаболитами адреналина , а не билирубином. [33]

Печеночная недостаточность или гепатит

Если печень не может эффективно перевести непрямой билирубин в билирубинглюкуронид и далее в билирубиндиглюкуронид, следствием будет гипербилирубинемия или внутрипеченочная (или гепатоцеллюлярная) желтуха . [3]

Более того, неконъюгированная гипербилирубинемия возникает в случае, если компоненты печени переводят непрямой билирубин в билирубинглюкуронид медленнее, чем следовало бы. [3] Это состояние связано либо с пониженным захватом билирубина гепатоцитами ( синдром Ротора [34] ), либо с дефектным внутриклеточным связыванием белков. [3]

Аналогичным образом, конъюгированная гипербилирубинемия возникает в случае, если компоненты печени испытывают трудности с превращением билирубинглюкуронида в билирубиндиглюкуронид. [3] Обратите внимание, что закупорка желчных протоков также может привести к конъюгированной гипербилирубинемии , но патофизиология заключается в обратном потоке билирубиндиглюкуронида с небольшим количеством непрямого билирубина и билирубинглюкуронида из желчных протоков через печень в плазму крови. [3] [35] Эти состояния связаны либо с дефектным внутриклеточным связыванием белков (во второй раз), либо с нарушенной секрецией в желчные канальцы ( синдром Дубина–Джонсона [34] ). [3]

Печеночная недостаточность и гепатит являются наиболее этиологическими факторами гипербилирубинемии печеночного генеза . [3] В случае гипербилирубинемии, вызванной закупоркой внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков , например, желчным камнем , дается название постпеченочной (или обструктивной) желтухи . [3]

Концентрация билирубина не является чувствительным ранним индикатором заболеваний печени , поскольку печень могла сохранить свою способность удалять билирубин, чтобы сэкономить энергию, и не использовать ранее сохраненную способность при внезапном повышении уровня неконъюгированного билирубина. [36] Короче говоря, у больной печени все еще есть шанс избавиться от избыточного неконъюгированного билирубина в плазме крови, показывая общий уровень билирубина, который находится в пределах нормального референтного диапазона. [36]

болезнь Криглера-Наджара

При болезни Криглера-Наджара наблюдается наследственный дефицит глюкуронилтрансферазы , что приводит к появлению высоких концентраций неконъюгированного билирубина в плазме. [3] Кроме того, у больных может развиться ядерная желтуха (отложения пигмента в мозге), которая может вызвать дегенерацию нервов . [3]

синдром Жильбера

При синдроме Жильбера активность глюкуронилтрансферазы снижается примерно на 70%, что приводит к небольшому накоплению неконъюгированного билирубина в плазме. [3]

Желтуха новорожденных

При рождении у младенцев не развивается достаточная способность связывать билирубин. [37] У 8–11 % новорожденных в первую неделю жизни развивается гипербилирубинемия . [37] [19]

Гемолитическая желтуха

При желтухе, вызванной гемолизом (предпеченочная или гемолитическая желтуха), патофизиология заключается в том, что избыточное образование билирубина из-за внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза превышает способность печени его выводить. [3] Билирубин, присутствующий в плазме, в этом случае в основном неконъюгирован, поскольку он не был захвачен и конъюгирован печенью. [3] В этом случае общий сывороточный билирубин увеличивается, в то время как соотношение прямого билирубина к непрямому билирубину остается 96 к 4, поскольку до 96% -99% билирубина в желчи конъюгированы, как упоминалось выше. [9] [1]

Повреждение головного мозга

Хотя некоторые исследования показали обратную корреляцию между уровнем билирубина в сыворотке и распространенностью ишемической болезни сердца [38] , смертности от рака [39] или колоректального рака [40] среди населения в целом, потенциальные преимущества химиопрофилактической функции билирубина и их причинно-следственные связи не были доказаны. [40] [9] [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [ чрезмерное цитирование ]

Примечания

  1. ^ C-MOAT расположен в каналикулярной мембране в апикальной области гепатоцита. [27]
  2. ^ Поскольку конъюгированный билирубин растворим в воде, то же самое происходит и с кровью. [3]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Divers, Thomas J.; Barton, Michelle Henry (2018). «Расстройства печени». Equine Internal Medicine . Elsevier. стр. 843–887. doi :10.1016/b978-0-323-44329-6.00013-9. ISBN 978-0-323-44329-6. затем преобразуют биливердин в билирубин и высвобождают его из клетки как свободный, нерастворимый билирубин. Эта форма билирубина также называется непрямо-реагирующим или неконъюгированным билирубином.
  2. ^ ab Синдром Дубина-Джонсона связан с неспособностью гепатоцитов секретировать конъюгированный билирубин после его образования.
  3. ^ abcdefghijklmnopq Смит, Маргарет Э.; Мортон, Дион Г. (2010). «Печень и желчная система». Пищеварительная система . Elsevier. стр. 85–105. doi :10.1016/b978-0-7020-3367-4.00006-2. ISBN 978-0-7020-3367-4.
  4. ^ Nishida, T; Gatmaitan, Z; Roy-Chowdhry, J; Arias, IM (1992-11-01). "Два различных механизма транспорта глюкуронида билирубина везикулами мембраны канальцев желчи крысы. Демонстрация дефектного АТФ-зависимого транспорта у крыс (TR-) с наследственной конъюгированной гипербилирубинемией". Journal of Clinical Investigation . 90 (5). Американское общество клинических исследований: 2130–2135. doi :10.1172/jci116098. ISSN  0021-9738. PMC 443282 . PMID  1430236. 
  5. ^ abcde Чжоу, Дж.; Трейси, ТС; Реммель, РП (28.07.2010). «Повторный взгляд на глюкуронирование билирубина: правильные условия анализа для оценки кинетики фермента с рекомбинантным UGT1A1». Метаболизм и распределение лекарств . 38 (11): 1907–1911. doi : 10.1124/dmd.110.033829. ISSN  0090-9556. PMC 2967393. PMID 20668247  . 
  6. ^ Берк, Пол Д.; Хоу, Роберт Б.; Блумер, Джозеф Р.; Берлин, Натаниэль И. (1969-11-01). «Исследования кинетики билирубина у нормальных взрослых». Журнал клинических исследований . 48 (11): 2176–2190. doi :10.1172/jci106184. ISSN  0021-9738. PMC 297471. PMID  5824077 . 
  7. ^ "Метаболизм гема в макрофагах". eClinpath . Архивировано из оригинала 2018-05-17 . Получено 2019-05-05 .
  8. ^ "Билирубин и гемолитическая анемия". eClinpath . Архивировано из оригинала 2018-08-07 . Получено 2019-05-05 .
  9. ^ abcdefghijkl Намита Рой-Чоудхури; Джаянта Рой-Чоудхури. Санджив Чопра; Элизабет Б. Рэнд; Шилпа Гровер (ред.). «Билирубиновый обмен». До настоящего времени . Архивировано из оригинала 24 октября 2017 г. Проверено 5 мая 2019 г.
  10. ^ аб Шапиро, Стивен М. (январь 2005 г.). «Определение клинического спектра ядерной желтухи и билирубин-индуцированной неврологической дисфункции (BIND)». Журнал перинатологии . 25 (1): 54–59. дои : 10.1038/sj.jp.7211157. PMID  15578034. S2CID  19663259.
  11. ^ Brites, Dora (2012-05-29). «Развивающийся ландшафт нейротоксичности неконъюгированного билирубина: роль глиальных клеток и воспаления». Frontiers in Pharmacology . 3 : 88. doi : 10.3389/fphar.2012.00088 . ISSN  1663-9812. PMC 3361682. PMID 22661946  . 
  12. ^ Wusthoff, Courtney J.; Loe, Irene M. (2015-01-10). «Влияние неврологической дисфункции, вызванной билирубином, на результаты нейроразвития». Семинары по фетальной и неонатальной медицине . 20 (1): 52–57. doi :10.1016/j.siny.2014.12.003. ISSN  1744-165X. PMC 4651619. PMID 25585889  . 
  13. ^ аб Радмахер, Паула Дж; Гроувс, Фрэнк Д.; Ова, Джошуа А; Офовве, Габриэль Э; Амуабунос, Эммануэль А; Олусанья, Болайоко О; Слашер, Тина М (01 апреля 2015 г.). «Модифицированный алгоритм неврологической дисфункции, вызванной билирубином (BIND-M), полезен при оценке тяжести желтухи в условиях ограниченных ресурсов». БМК Педиатрия . 15 (1): 28. дои : 10.1186/s12887-015-0355-2 . ISSN  1471-2431. ПМЦ 4389967 . ПМИД  25884571. 
  14. ^ ab Джонсон, Лоис; Бхутани, Винод К. (2011). «Клинический синдром неврологической дисфункции, вызванной билирубином». Семинары по перинатологии . 35 (3): 101–113. doi :10.1053/j.semperi.2011.02.003. ISSN  0146-0005. PMID  21641482.
  15. ^ ab Bhutani, Vinod K.; Wong, Ronald (2015). "Билирубин-индуцированная неврологическая дисфункция (BIND)". Семинары по фетальной и неонатальной медицине . 20 (1): 1. doi :10.1016/j.siny.2014.12.010. ISSN  1744-165X. PMID  25577656.
  16. ^ ab Press, Dove (2018-03-07). "Острая билирубиновая энцефалопатия и ее прогрессирование до ядерной желтухи: cur - RRN". Исследования и отчеты по неонатологии . 8 : 33–44. doi : 10.2147/RRN.S125758 . Архивировано из оригинала 2019-05-06 . Получено 2019-05-06 .
  17. ^ ab Смит, Маргарет Э.; Мортон, Дион Г. (2010). «Печень и желчная система». Пищеварительная система . Elsevier. стр. 85–105. doi :10.1016/b978-0-7020-3367-4.00006-2. ISBN 978-0-7020-3367-4. Однако при наличии желтухи вполне вероятно, что в крови также накопилось много других потенциально токсичных материалов в результате их рефлюкса из желчи или нарушения секреции из гепатоцитов. Это может привести к нарушению умственной функции и недомоганию.
  18. ^ ab Watchko, Jon F.; Tiribelli, Claudio (2013-11-21). Ingelfinger, Julie R. (ред.). «Билирубин-индуцированные неврологические повреждения — механизмы и подходы к лечению». The New England Journal of Medicine . 369 (21): 2021–2030. doi :10.1056/nejmra1308124. ISSN  0028-4793. PMID  24256380.
  19. ^ abc Шапиро, Стивен М.; Бхутани, Винод К.; Джонсон, Лоис (2006). «Гипербилирубинемия и ядерная желтуха». Клиники перинатологии . 33 (2): 387–410. doi :10.1016/j.clp.2006.03.010. ISSN  0095-5108. PMID  16765731.
  20. ^ Структура билирубина Bonnet RJ, Davis E, Hursthouse MB Nature. 1976; 262:326.
  21. ^ Печень: биология и патобиология . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley. 2013. ISBN 978-1-119-96422-3. OCLC  899743347.
  22. ^ "Наследственная желтуха и нарушения метаболизма билирубина - Онлайн-метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний - McGraw-Hill Medical". OMMBID . 2019-05-06 . Получено 2019-05-06 .[ постоянная мертвая ссылка ]
  23. ^ ab "Билирубин". Домашняя страница Библиотеки медицинских наук Спенсера С. Эклза . 2019-05-06. Архивировано из оригинала 2019-05-06 . Получено 2019-05-06 .
  24. ^ ab Билирубин должен быть связан с водорастворимым веществом
  25. ^ Кадакол, А; Гош, СС; Саппал, бакалавр наук; Шарма, Дж; Чоудхури, младший; Чоудхури, Северная Каролина (2000). «Генетические поражения билирубин-уридин-дифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Найяра и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Человеческая мутация . 16 (4): 297–306. doi :10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z. ISSN  1059-7794. PMID  11013440. S2CID  24275067.
  26. ^ abc Crawford, JM; Ransil, BJ; Narciso, JP; Gollan, JL (1992-08-25). "Печеночная микросомальная билирубиновая UDP-глюкуронозилтрансфераза. Кинетика синтеза моно- и диглюкуронида билирубина". Журнал биологической химии . 267 (24): 16943–50. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41876-5 . ISSN  0021-9258. PMID  1512236.
  27. ^ ab Cashore, William J. (2017). «Неонатальный метаболизм билирубина». Fetal and Neonatal Physiology . Elsevier. стр. 929–933. doi :10.1016/b978-0-323-35214-7.00096-2. ISBN 978-0-323-35214-7. Конъюгированный билирубин выводится в канальцевую желчь посредством канальцевой мультиспецифической системы транспорта органических анионов (C-MOAT), расположенной в канальцевой мембране в апикальной области гепатоцита.
  28. ^ Koike, K; Kawabe, T; Tanaka, T; Toh, S; Uchiumi, T; Wada, M; Akiyama, S; Ono, M; Kuwano, M (1997-12-15). "Антисмысловая ДНК каналикулярного мультиспецифического органического аниона (cMOAT) повышает чувствительность к препаратам в клетках рака печени человека". Cancer Research . 57 (24): 5475–9. ISSN  0008-5472. PMID  9407953.
  29. ^ Паулюсма, CC; ван Гир, Массачусетс; Эверс, Р; Хейн, М; Оттенхофф, Р; Борст, П; Уде Эльферинк, член парламента (1 марта 1999 г.). «Каналикулярный мультиспецифический переносчик органических анионов / белок 2 множественной лекарственной устойчивости опосредует низкоаффинный транспорт восстановленного глутатиона». Биохимический журнал . 338 (Часть 2): 393–401. дои : 10.1042/bj3380393. ПМК 1220065 . ПМИД  10024515. 
  30. ^ "Заболевания, связанные с гипербилирубинемией". library.med.utah.edu . 1995-01-05. Архивировано из оригинала 2019-05-06.
  31. ^ Камисако, Т; Кобаяши, И; Такеучи, К; Исихара, Т; Хигучи, К; Танака, И; Габацца, Э.К.; Адачи, И (2000). «Последние достижения в исследовании метаболизма билирубина: молекулярный механизм транспорта билирубина гепатоцитами и его клиническая значимость». Журнал гастроэнтерологии . 35 (9): 659–64. doi :10.1007/s005350070044. ISSN  0944-1174. PMID  11023036. S2CID  25491462.
  32. ^ Эрлингер, Серж; Ариас, Ирвин М.; Дюмо, Даниэль (2014). «Наследственные нарушения транспорта и конъюгации билирубина: новый взгляд на молекулярные механизмы и последствия». Гастроэнтерология . 146 (7): 1625–1638. дои : 10.1053/j.gastro.2014.03.047 . ISSN  0016-5085. ПМИД  24704527.
  33. ^ Кумар, Винай (2007). Robbins Basic Pathology . Elsevier. стр. 639.
  34. ^ Аб ван де Стег, Эвита; Странецкий, Виктор; Хартманнова, Хана; Носкова, Ленка; Гржебичек, Мартин; Вагенаар, Элс; ван Эш, Анита; де Ваарт, Дирк Р.; Оуд Эльферинк, Рональд П.Дж.; Кенворти, Кэтрин Э.; Стикова, Ева; аль-Эдриси, Мохаммед; Книселы, А.С.; Кмоч, Станислав; Йирса, Милан; Шинкель, Альфред Х. (01 февраля 2012 г.). «Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает у человека синдром Ротора, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина в печень». Журнал клинических исследований . 122 (2): 519–528. doi : 10.1172/jci59526. ISSN  0021-9738. PMC 3266790. PMID  22232210 . 
  35. ^ Weiss, Janet S.; Gautam, Anil; Lauff, John J.; Sundberg, Michael W.; Jatlow, Peter; Boyer, James L.; Seligson, David (1983-07-21). «Клиническое значение связанной с белком фракции сывороточного билирубина у пациентов с гипербилирубинемией». The New England Journal of Medicine . 309 (3): 147–150. doi :10.1056/nejm198307213090305. ISSN  0028-4793. PMID  6866015.
  36. ^ ab Raymond, GD; Galambos, JT (1971). «Хранение и выделение билирубина в печени у человека». Американский журнал гастроэнтерологии . 55 (2): 135–44. ISSN  0002-9270. PMID  5580257.
  37. ^ ab Ullah, S; Rahman, K; Hedayati, M (2016). «Гипербилирубинемия у новорожденных: типы, причины, клинические обследования, профилактические меры и методы лечения: обзорная статья». Iranian Journal of Public Health . 45 (5): 558–568. PMC 4935699 . PMID  27398328. 
  38. ^ Breimer, LH; Wannamethee, G; Ebrahim, S; Shaper, AG (1995). «Сывороточный билирубин и риск ишемической болезни сердца у британских мужчин среднего возраста». Клиническая химия . 41 (10): 1504–8. doi : 10.1093/clinchem/41.10.1504 . ISSN  0009-9147. PMID  7586525.
  39. ^ Temme, EH; Zhang, J; Schouten, EG; Kesteloot, H (2001). «Сывороточный билирубин и 10-летний риск смертности в бельгийской популяции». Cancer Causes & Control . 12 (10): 887–94. doi :10.1023/A:1013794407325. ISSN  0957-5243. PMID  11808707. S2CID  19539913.
  40. ^ ab Zucker, Stephen D.; Horn, Paul S.; Sherman, Kenneth E. (2004). «Уровни билирубина в сыворотке у населения США: гендерный эффект и обратная корреляция с колоректальным раком». Гепатология . 40 (4): 827–835. doi :10.1002/hep.20407. ISSN  0270-9139. PMID  15382174.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Билирубин_глюкуронид&oldid=1234846148"