Бесипирдин
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Бесипирдин
Клинические данные
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: внеплановый
Идентификаторы
  • N-пропил-N-(4-пиридинил)-1H-индол-1-амин
Номер CAS
  • 119257-34-0 проверятьИ
CID PubChem
  • 60691
ChemSpider
  • 54696 ☒Н
УНИИ
  • 95PY16J933
ChEMBL
  • ChEMBL2106094 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID50152361
Химические и физические данные
ФормулаС 16 Н 17 Н 3
Молярная масса251,333  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CCCN(C1=CC=NC=C1)N2C=CC3=CC=CC=C32
  • ИнЧИ=1S/C16H17N3/c1-2-12-18(15-7-10-17-11-8-15)19-13-9-14-5-3-4-6-16(14)19/ h3-11,13H,2,12H2,1H3 ☒Н
  • Ключ:OTPPJICEBWOCKD-UHFFFAOYSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Бесипирдин (гидрохлорид бесипирдина, или HP749), индолзамещенный аналог 4-аминопиридина, является ноотропным препаратом, разработанным для лечения болезни Альцгеймера (БА). [1] [2]

История

Бесипирдин был впервые рассмотрен для лечения обсессивно-компульсивного расстройства ( ОКР ). Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (Hoecst AG) подала патент в июле 1993 года, защищающий использование N-(пиридинил)-1H-индол-1-аминов, включая бесипирдин, для лечения ОКР, подкрепленный предварительными данными, полученными в ходе исследований на крысах A патент США 5356910 A.  В 1995 году Hoechst AG подала патент, защищающий производство бесипирдина, на этот раз описывая его улучшающие память, анальгетические и антидепрессивные свойства A патент США 5459274 A. С ростом числа исследований бесипирдина, раскрывающих его воздействие на холинергическую систему, в следующем году компания Hoechst AG подала патентную заявку на защиту замещенных n-(пиррол-1-ил)пиридинаминов в качестве противосудорожных средств . Заявка A1 WO 1997004777 A1, Huger FP, Kongasamut S, Smith CP, Tang L, «Использование незамещенных и замещенных n-(пиррол-1-ил)пиридинаминов в качестве противосудорожных средств», опубликовано 13.02.1997, передано Hoechst Marion Roussel Inc. В разгар клинических исследований фазы II бесипирдина при болезни Альцгеймера компания Hoechst AG объединилась с Rhône-Poulenc SA, образовав Aventis Pharma Limited. Под руководством новой компании Aventis бесипирдин в конечном итоге потерпел неудачу в клинических испытаниях III фазы из-за серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, наблюдавшихся у нескольких пациентов в отдельных исследованиях. [1] [3] В январе 2004 года UroGene приобрела у Aventis эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию бесипирдина с целью изучения его применения в урологии. Заявка A1 WO 2005035496 A1, Dubberke S, Hanna RD, Lee GE, Mueller-Lehar J, Utz R, Weiberth F, «Процесс приготовления n-аминозамещенных гетероциклических соединений», опубликованная 21 апреля 2005 г., переданная Aventis Pharma Inc. В феврале 2007 года UroGene подала собственный патент, защищающий кристаллическую форму хлоргидрата бесипирдина, процесс его производства и его применение в фармацевтической области. В настоящее время препарат проходит III фазу разработки для лечения дисфункций нижних мочевыводящих путей. Заявка WO A2 2007096777 A2, Bienayme H, Ferte J, «Кристаллическая форма безипирдина хлоргидрата, процесс ее получения и применения», опубликована 30 августа 2007 г., передана Urogene .    

Механизм действия

Как представитель класса аминопиридинов , бесипирдин усиливает высвобождение ацетилхолина , блокируя М-каналы , потенциалзависимые каналы K + , увеличивая возбуждение нейронов путем деполяризации клетки. [1] [3] [4] [5] Кроме того, бесипирдин является антагонистом норадренергического рецептора α2 , увеличивая электрически стимулированное и спонтанное высвобождение [ 3H ]норадреналина из срезов корковой ткани и ингибирует захват норадреналина. [1] [3] [4] [5] [6] [7] Точный путь еще не изучен, но было показано, что бесипирдин не открывает натриевые каналы, поэтому его последующее влияние на высвобождение норадреналина может быть Ca2 + -независимым. [8] Кроме того, высвобождение [ 3 H]норадреналина, по-видимому, зависит от частоты и концентрации бесипирдина, поскольку более высокая частота стимуляции вызывает зависимое от концентрации ингибирование потенциал-зависимых каналов K + , что приводит к ингибированию высвобождения норадреналина. [6] [9]

Медицинское применение

болезнь Альцгеймера

Наиболее успешными методами лечения БА были стратегии, нацеленные на холинергическую активность в центральной нервной системе, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы . [1] Другие методы лечения нацелены на адренергическую систему и, как было показано, улучшают дефицит памяти, связанный с БА. Была выдвинута гипотеза, что одновременное лечение как холинергического, так и адренергического дефицита будет более эффективным, чем лечение, нацеленное на отдельные системы по отдельности. Было показано, что бесипирдин нацелен на дисфункциональные холинергические и адренергические системы при болезни Альцгеймера. [1] [3] [4] [5] Он был предложен в качестве противосудорожного средства из-за его адренергического эффекта. Его воздействие на холинергическую систему может улучшить память и когнитивные дефициты, симптоматические для БА. [6] [10]

Другой

Бесипирдин изначально был предложен в качестве средства для лечения ОКР из-за его воздействия на адренергическую и серотонинергическую системы. [11] Исследования бесипирдина «in vitro» показали его эффективность в ингибировании обратного захвата серотонина в дополнение к обратному захвату норадреналина . [9] [11] «In vivo» бесипирдин показал эффективность в снижении полидипсии, вызванной графиком приема лекарств (SIP), у крыс. [12] Противосудорожные свойства препарата в конечном итоге побудили Hoechst AG рассматривать его в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера. После прекращения его применения в середине 1990-х годов бесипирдин был повторно оценен как пероральное средство для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) и в настоящее время проходит клинические испытания III фазы под руководством UroGene. [13] [14] Интерес к бесипирдину как к средству лечения OAB был вызван его известными эффектами на адренергическую систему. В отдельных исследованиях бесипирдин показал большую эффективность, чем дулоксетин , в отношении емкости мочевого пузыря, объема мочеиспускания , интервала между сокращениями и увеличения активности ЭМГ поперечно-полосатого сфинктера. [13] [15]

Фармакология

Бесипирдин в первую очередь действует на усиление как холинергической, так и адренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Он вводится перорально [2] [3] [4] в максимально переносимой дозе (МПД) 50 мг два раза в день. [1] [2] [3] [16] В клинических испытаниях фазы II пациентам вводили дозы бесипирдина 5 мг или 20 мг два раза в день. [1] [2] [3] Его N-деспропиловый метаболит, P86-7480, проявляет транзиторные сосудосуживающие эффекты, вызывая прессорный эффект 16 ± 4 мм рт. ст. после внутривенного введения 0,1 мг/кг в моделях обезьян, крыс и собак. [3] [4] [17]

Фармакокинетика

Фармакокинетика бесипирдина изучалась на сознательных обезьянах. Расчетный период полувыведения (t1 /2 ) бесипирдина и P86-7480 после перорального введения доз 10, 20 и 40 мг/кг составляет 7,4 ± 2,1 часа. T1 /2 после внутривенного введения 10 мг/кг составляет 1,5 часа. Бесипирдин выводится почками со скоростью 0,13 ± 0,04 мл/мин/кг; только 1% введенной дозы выводится неиспользованным через почки. [4] У людей при использовании доз до 30 мг расчетные t1 /2 бесипирдина и P86-7480 составляют 3 часа и 5,5–7 часов соответственно. Пиковые концентрации бесипирдина и P86-7480 в плазме были рассчитаны как 1,5–2 часа и 2–3 часа соответственно. [3]

Побочные эффекты

Сообщается, что бесипирдин хорошо переносится. Более серьезные побочные эффекты, такие как брадикардия и постуральная гипотензия, могли быть результатом высокого соотношения адренергической и холинергической активности, вызванной метаболитом P86-7480, который оказывает прямое сосудосуживающее действие. [1] [3] Некоторые исследования предполагают, что эффекты бесипирдина на когнитивные функции обратимы после отмены лечения, что указывает на то, что эффективность препарата в первую очередь симптоматическая, а не нейропротекторная. [1]

Общий

  • Тошнота и рвота [3]
  • Сухость во рту [3]
  • Головная боль [3]
  • Сыпь [3]
  • Расстройство зрения [3]
  • Частота мочеиспускания [3]
  • Язвы во рту [3]
  • Потеря аппетита [1]
  • Головокружение [1]
  • Парестезия [3]
  • Общая боль [3]

Сердечно-сосудистые

  • Брадикардия [3]
  • Постуральная гипотензия [3]
  • Преждевременные сокращения желудочков [3]
  • Стенокардия [3]
  • Аритмия [3]

Желудочно-кишечный

  • Желудочно-кишечные расстройства [3]
  • Вздутие живота [3]
  • Запор [3]

Спать

  • Бессонница [1]
  • Сонливость [3]

Психологический

  • Изменения настроения [1] [3]
  • Агитация [1]
  • Нервозность [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnop Хафф Ф.Дж., Антуоно П.Г., Делагандара Дж.Э., Макдональд М.А., Катлер Н.Р., Коэн С.Р. и др. (1996). «Исследование лечения и отмены безипирдина при болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и связанные с ней расстройства . 10 (2): 93–102 . doi : 10.1097/00002093-199601020-00007. PMID  8727171. S2CID  34854267.
  2. ^ abcd Hsu RS, DiLeo EM, Chesson SM, Klein JT, Effland RC (декабрь 1991 г.). «Определение HP 749, потенциального терапевтического агента для болезни Альцгеймера, в плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал хроматографии . 572 ( 1– 2): 352– 359. doi :10.1016/0378-4347(91)80503-5. PMID  1818073.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Sramek JJ, Viereck C, Huff FJ, Wardle T, Hourani J, Stewart JA, Cutler NR (1995). ""Мостовое" (безопасность/переносимость) исследование безипирдина гидрохлорида у пациентов с болезнью Альцгеймера". Life Sciences . 57 (12): 1241– 1248. doi :10.1016/0024-3205(95)02068-T. PMID  7674813.
  4. ^ abcdef Hubbard JW, Hsu RS, Griffiths L, Natarajan C, Dean R, Dileo EM, Hintze TH (июль 1995). "Фармакокинетика и сердечно-сосудистая фармакодинамика HP 749 (бесипирдина HCl) и метаболита P86-7480 у сознательных обезьян". Журнал клинической фармакологии . 35 (7): 688– 696. doi :10.1002/j.1552-4604.1995.tb04109.x. PMID  7560249. S2CID  24557891.
  5. ^ abc Klein JT, Davis L, Olsen GE, Wong GS, Huger FP, Smith CP и др. (январь 1996 г.). «Синтез и связь структуры и активности N-пропил-N-(4-пиридинил)-1H-индол-1-амина (бесипирдина) и родственных аналогов как потенциальных терапевтических агентов для болезни Альцгеймера». Журнал медицинской химии . 39 (2): 570– 581. doi :10.1021/jm9506433. PMID  8558529.
  6. ^ abc Tang L, Kongsamut S (апрель 1996). "Частотно-зависимое ингибирование высвобождения нейротрансмиттеров бесипирдином и HP 184". European Journal of Pharmacology . 300 ( 1– 2): 71– 74. doi :10.1016/0014-2999(96)00002-7. PMID  8741167.
  7. ^ Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK (февраль 1999). «Холинэргическая гипотеза болезни Альцгеймера: обзор прогресса». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (2): 137– 147. doi :10.1136/jnnp.66.2.137. PMC 1736202. PMID  10071091 . 
  8. ^ Вагнер КД, Тейхер МХ (1991). «Литий и выпадение волос в детском возрасте». Психосоматика . 32 (3): 355– 356. doi : 10.1016/S0033-3182(91)72077-X . PMID  1909035.
  9. ^ ab Smith CP, Huger FP, Petko W, Kongsamut S (октябрь 1994 г.). "HP 749 усиливает кальций-независимое высвобождение [3H]норэпинефрина из кортикальных срезов и синаптосом крыс". Neurochemical Research . 19 (10): 1265– 1270. doi :10.1007/BF01006816. PMID  7891842. S2CID  54646.
  10. ^ Tang L, Smith CP, Huger FP, Kongsamut S (ноябрь 1995). «Влияние бесипирдина на потенциал-зависимый натриевый канал». British Journal of Pharmacology . 116 (5): 2468– 2472. doi : 10.1111 /j.1476-5381.1995.tb15097.x. PMC 1909035. PMID  8581286. 
  11. ^ ab Woods-Kettelberger AT, Smith CP, Corbett R, Szewczak MR, Roehr JE, Bores GM и др. (1996). «Бесипирдин (HP 749) снижает вызванную графиком полидипсию у крыс». Brain Research Bulletin . 41 (2): 125– 130. doi :10.1016/s0361-9230(96)00163-3. PMID  8879677.
  12. ^ Platt B, Beyer CE, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S (апрель 2008 г.). Crawley JN (ред.). "Schedule-induced polydipsia: a rat model of obsessive-compulsive disorder". Current Protocols in Neuroscience . Глава 9: Unit 9.27. doi :10.1002/0471142301.ns0927s43. ISBN 978-0-471-14230-0. PMID  18428677. S2CID  26113146.
  13. ^ ab Pérez-Martínez FC, Vela-Navarrete R, Virseda J, Ocaña AV, Lluel P, Rekik M, et al. (2011). «Кролик под действием галотана: новая экспериментальная модель для проверки эффектов бесипирдина и дулоксетина на функцию нижних мочевыводящих путей». Urologia Internationalis . 86 (2): 210– 219. doi :10.1159/000321226. PMID  21071917. S2CID  23506523.
  14. ^ Sacco E, Bientinesi R (апрель 2012 г.). «Будущие перспективы фармакологического лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря». Европейский урологический обзор . 7 (2): 120– 6.
  15. ^ Хааб Ф., Вела-Наваррете Р., Перес-Мартинес Ф., Кастилья-Репараз К., Ферте Дж., Бьенайме Х., Аттали П. (январь 2006 г.). «Влияние бесипирдина на раздражение мочевого пузыря у кроликов, вызванное уксусной кислотой. Сравнение с дулоксетином» (PDF) . Неврология и уродинамика . 25 (6): 586–587 .
  16. ^ Катлер Н. Р., Срамек Дж. Дж., Вирек К., Стюарт Дж., Хафф Ф. Дж. (1995). «Переносимость и фармакодинамика бесипирдина при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 37 (9): 643. doi :10.1016/0006-3223(95)94593-L. S2CID  54239722.
  17. ^ Hubbard JW, Nordstrom ST, Smith CP, Brooks KM, Laws-Ricker L, Zhou L, Vargas HM (апрель 1997 г.). «альфа-адренергическая активность и сердечно-сосудистые эффекты бесипирдина HCl (HP 749) и метаболита P7480 in vitro и у сознательных крыс и собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 281 (1): 337–346 . PMID  9103515.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Besipirdine&oldid=1190100796"