Терифлуномид

Терифлуномид
Клинические данные
Торговые наименования	Аубаджио
Другие имена	А77 1726
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а613010
Данные лицензии	US DailyMed : Терифлуномид;
; Категория беременности	AU : X (Высокий риск); Противопоказано ;
Пути ; введения	Через рот
код АТС	L04AK02 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту); BR : Класс C1 (Другие контролируемые вещества); США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ Только по рецепту; ЕС : только по рецепту;
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	>99,3%
Период полувыведения	2 недели
Выделение	Желчные протоки / фекалии , почки
Идентификаторы
	Название ИЮПАК (2 Z )-2-циано-3-гидрокси- N -[4-(трифторметил)фенил]бут-2-енамид;
Номер CAS	163451-81-8 Н;
CID PubChem	54684141;
ИУФАР/БПС	6844;
DrugBank	DB08880 И;
ChemSpider	16737143 И;
УНИИ	1C058IKG3B;
КЕГГ	Д10172 Н;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:68540 Н;
ChEMBL	ChEMBL973 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID80893457;
Информационная карта ECHA	100.170.077
Химические и физические данные
Формула	С12Н9Ф3Н2О2
Молярная масса	270,211 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ О=С(Nc1ccc(cc1)С(F)(F)F)С(/C#N)=С(/C)O;
	ИнЧи InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7(18)10(6-16)11(19)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-5,18H,1H3,(H,17,19)/b10-7- И; Ключ:UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N И;
	НИ (что это?) (проверить)

Препарат, используемый при лечении рассеянного склероза

Фармацевтическая смесь

Терифлуномид , продаваемый под торговой маркой Aubagio , является активным метаболитом лефлуномида . ^[6] Терифлуномид был исследован в клиническом исследовании фазы III TEMSO как лекарство от рассеянного склероза ( РС). Исследование было завершено в июле 2010 года. ^[7] Двухлетние результаты были положительными. ^[8] Однако последующее сравнительное исследование TENERE сообщило, что «хотя постоянные прекращения [терапии] были существенно менее распространены среди пациентов с РС, получавших терифлуномид, по сравнению с интерфероном бета-1a , рецидивы были более распространены при приеме терифлуномида». ^[9] Препарат был одобрен для использования в Соединенных Штатах в сентябре 2012 года ^[10]^[11] и для использования в Европейском Союзе в августе 2013 года. ^[5]

Побочные эффекты

Информация о назначении препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США предупреждает о потенциальной гепатотоксичности (повреждение печени, включая печеночную недостаточность) и тератогенности (врожденные дефекты). ^[4] Повышенный уровень фермента АЛТ является наиболее распространенным побочным эффектом (≥10% и ≥2% по сравнению с плацебо). ^[4]

Механизмы действия

Терифлуномид — иммуномодулирующий препарат, ингибирующий синтез пиримидина de novo путем блокирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы . Неясно, объясняет ли это его влияние на поражения при рассеянном склерозе. ^[12]

Терифлуномид подавляет быстро делящиеся клетки, включая активированные Т-клетки, которые, как полагают, управляют процессом заболевания при рассеянном склерозе. Терифлуномид может снижать риск инфекций по сравнению с химиотерапевтическими препаратами из-за его более ограниченного воздействия на иммунную систему. ^[13]

Было обнаружено, что терифлуномид блокирует фактор транскрипции NF-κB . Он также ингибирует ферменты тирозинкиназы , но только в высоких дозах, не используемых в клинической практике. ^[14]

Активация лефлуномида в терифлуномид

Брендовый препарат терифлуномид является основным активным метаболитом in vivo дженерика лефлуномида. При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственное различие между молекулами — это раскрытие изоксазольного кольца. Это считается простой структурной модификацией и технически простой одноэтапной синтетической трансформацией. При пероральном введении лефлуномида in vivo изоксазольное кольцо лефлуномида раскрывается и образуется терифлуномид. ^[15]

«Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид) — та, которая оказывает фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с целью восстановления, исправления или изменения физиологических функций и не представляет собой при клиническом использовании новую химическую сущность для пациентов». ^[15] Из-за этого EMA изначально не считало терифлуномид новым активным веществом. ^[18]

Ссылки

^ ab "Teriflunomide (Aubagio) Use During Pregnancy" (Применение терифлуномида (аубаджио)) Drugs.com . 11 сентября 2019 г. Получено 2 марта 2020 г.
^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
^ abc "Aubagio-teriflunomide tablet, film coated". DailyMed . 21 ноября 2023 г. Получено 13 июня 2024 г.
^ ab "Aubagio EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 26 августа 2013 г. Получено 13 июня 2024 г.
^ Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA (ноябрь 2006 г.). «Активный метаболит лефлуномида, A77 1726, увеличивает пролиферацию человеческих синовиальных фибробластов в присутствии IL-1beta и TNF-alpha». Inflammation Research . 55 (11): 469–75 . doi :10.1007/s00011-006-5196-x. PMID 17122964. S2CID 47034503.
^ Номер клинического исследования NCT00134563 для «Исследования фазы III терифлуномида для снижения частоты рецидивов и накопления инвалидности у пациентов с рассеянным склерозом (TEMSO)» на ClinicalTrials.gov
^ "Терифлуномид компании Sanofi-Aventis одержал победу в двухлетнем исследовании III фазы рассеянного склероза". Новости генной инженерии и биотехнологии . 15 октября 2010 г.
^ Gever J (4 июня 2012 г.). «Терифлуномид — скромная помощь, но безопасен для больных рассеянным склерозом». medpage . Совместное заседание Консорциума центров рассеянного склероза и Американского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза . Получено 4 июня 2012 г.
^ "Пакет одобрения препарата: таблетки Aubagio (терифлуномид) NDA #202992". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 5 ноября 2012 г. Получено 1 марта 2020 г.
^ "FDA одобряет новый препарат для лечения рассеянного склероза Aubagio" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 13 сентября 2012 г. Получено 14 сентября 2012 г.
^ Спрейцер Х (13 марта 2006 г.). «Neue Wirkstoffe - Терифлуномид». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (6/2006).
^ Vollmer T (28 мая 2009 г.). «Методы лечения рассеянного склероза в разработке: терифлуномид». Новости EMS (28 мая 2009 г.).
^ Breedveld FC, Dayer JM (ноябрь 2000 г. ) . «Лефлуномид: способ действия при лечении ревматоидного артрита». Annals of the Rheumatic Diseases . 59 (11): 841– 9. doi :10.1136/ard.59.11.841. PMC 1753034. PMID 11053058.
^ ab Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Romaldas M, Nela V, Karsten BS, Ian H, et al. "Отчет об оценке. AUBAGIO (международное непатентованное наименование: терифлуномид). Процедура № EMEA/H/C/002514/0000" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . стр. 119. Архивировано из оригинала (PDF) 17 июля 2015 г. . Получено 5 июня 2015 г. .
^ Rozman B (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика . 41 (6): 421– 30. doi :10.2165/00003088-200241060-00003. PMID 12074690. S2CID 33745823.
^ "Обзор клинической фармакологии/биофармацевтики. Продукт: Арава (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 15 апреля 2016 г. .
^ "Summary of Opinion (Initial Authorisation): Aubagio (терифлуномид)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 13 марта 2016 г. . Получено 15 апреля 2016 г. .

[Drugs.com_pregnancy-1] "Teriflunomide (Aubagio) Use During Pregnancy" (Применение терифлуномида (аубаджио)) Drugs.com . 11 сентября 2019 г. Получено 2 марта 2020 г.

[FDA-AllBoxedWarnings-2] «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .

[3] Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.

[Aubagio_FDA_label-4] "Aubagio-teriflunomide tablet, film coated". DailyMed . 21 ноября 2023 г. Получено 13 июня 2024 г.

[Aubagio_EPAR-5] "Aubagio EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 26 августа 2013 г. Получено 13 июня 2024 г.

[pmid17122964-6] Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA (ноябрь 2006 г.). «Активный метаболит лефлуномида, A77 1726, увеличивает пролиферацию человеческих синовиальных фибробластов в присутствии IL-1beta и TNF-alpha». Inflammation Research . 55 (11): 469–75 . doi :10.1007/s00011-006-5196-x. PMID 17122964. S2CID 47034503.

[7] Номер клинического исследования NCT00134563 для «Исследования фазы III терифлуномида для снижения частоты рецидивов и накопления инвалидности у пациентов с рассеянным склерозом (TEMSO)» на ClinicalTrials.gov

[8] "Терифлуномид компании Sanofi-Aventis одержал победу в двухлетнем исследовании III фазы рассеянного склероза". Новости генной инженерии и биотехнологии . 15 октября 2010 г.

[medpage-9] Gever J (4 июня 2012 г.). «Терифлуномид — скромная помощь, но безопасен для больных рассеянным склерозом». medpage . Совместное заседание Консорциума центров рассеянного склероза и Американского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза . Получено 4 июня 2012 г.

[10] "Пакет одобрения препарата: таблетки Aubagio (терифлуномид) NDA #202992". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 5 ноября 2012 г. Получено 1 марта 2020 г.

[11] "FDA одобряет новый препарат для лечения рассеянного склероза Aubagio" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 13 сентября 2012 г. Получено 14 сентября 2012 г.

[12] Спрейцер Х (13 марта 2006 г.). «Neue Wirkstoffe - Терифлуномид». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (6/2006).

[13] Vollmer T (28 мая 2009 г.). «Методы лечения рассеянного склероза в разработке: терифлуномид». Новости EMS (28 мая 2009 г.).

[14] ^ Breedveld FC, Dayer JM (ноябрь 2000 г. ) . «Лефлуномид: способ действия при лечении ревматоидного артрита». Annals of the Rheumatic Diseases . 59 (11): 841– 9. doi :10.1136/ard.59.11.841. PMC 1753034. PMID 11053058.

[Melchiorri-15] Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Romaldas M, Nela V, Karsten BS, Ian H, et al. "Отчет об оценке. AUBAGIO (международное непатентованное наименование: терифлуномид). Процедура № EMEA/H/C/002514/0000" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . стр. 119. Архивировано из оригинала (PDF) 17 июля 2015 г. . Получено 5 июня 2015 г. .

[16] Rozman B (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика . 41 (6): 421– 30. doi :10.2165/00003088-200241060-00003. PMID 12074690. S2CID 33745823.

[17] "Обзор клинической фармакологии/биофармацевтики. Продукт: Арава (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 15 апреля 2016 г. .

[18] "Summary of Opinion (Initial Authorisation): Aubagio (терифлуномид)" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинала (PDF) 13 марта 2016 г. . Получено 15 апреля 2016 г. .