Натрий-кальциевый обменник

Обменник натрия и кальция (часто обозначаемый как обменник Na ⁺ /Ca ²⁺ , обменный белок или NCX ) — это антипортный мембранный белок , который удаляет кальций из клеток. Он использует энергию, которая хранится в электрохимическом градиенте натрия (Na ⁺ ), позволяя Na ⁺ течь по своему градиенту через плазматическую мембрану в обмен на встречный транспорт ионов кальция (Ca ²⁺ ). Один ион кальция экспортируется для импорта трех ионов натрия. ^[1] Обменник существует во многих различных типах клеток и видах животных. ^[2] NCX считается одним из важнейших клеточных механизмов удаления Ca ²⁺ . ^[2]

Обменник обычно находится в плазматических мембранах, митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме возбудимых клеток. ^{[3] [4]}

Обменник натрия и кальция — это лишь одна из систем, с помощью которой цитоплазматическая концентрация ионов кальция в клетке поддерживается на низком уровне. Обменник не связывается очень прочно с Ca ²⁺ (имеет низкое сродство), но может быстро транспортировать ионы (имеет высокую емкость), транспортируя до пяти тысяч ионов Ca ²⁺ в секунду. ^[5] Поэтому для его эффективности требуются большие концентрации Ca ²⁺ , но он полезен для избавления клетки от больших количеств Ca ²⁺ за короткое время, как это необходимо в нейроне после потенциала действия . Таким образом, обменник также, вероятно, играет важную роль в восстановлении нормальной концентрации кальция в клетке после эксайтотоксического инсульта. ^[3] Такой первичный переносчик ионов кальция присутствует в плазматической мембране большинства клеток животных. Другим, более распространенным трансмембранным насосом , который экспортирует кальций из клетки , является АТФаза Ca ²⁺ плазматической мембраны (PMCA), которая имеет гораздо более высокое сродство, но гораздо более низкую емкость. Поскольку PMCA способен эффективно связываться с Ca ^2+, даже если его концентрации довольно низкие, он лучше подходит для задачи поддержания очень низких концентраций кальция, которые обычно находятся внутри клетки. ^[6] Обменник Na ⁺ /Ca ²⁺ дополняет высокоаффинную, низкоемкостную Ca ²⁺ -АТФазу, и вместе они участвуют в различных клеточных функциях, включая:

• контроль нейросекреции
• активность фоторецепторных клеток
• расслабление сердечной мышцы
• поддержание концентрации Ca ²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме сердечных клеток
• поддержание концентрации Ca ²⁺ в эндоплазматическом ретикулуме как возбудимых, так и невозбудимых клеток
• связь возбуждения-сокращения
• поддержание низкой концентрации Ca ²⁺ в митохондриях

Обменник также участвует в нарушении электропроводности сердца, известном как отсроченная постдеполяризация . ^[7] Считается, что внутриклеточное накопление Ca ²⁺ вызывает активацию обменника Na ⁺ /Ca ²⁺ . Результатом является кратковременный приток чистого положительного заряда (помните, 3 Na ⁺ на входе, 1 Ca ²⁺ на выходе), тем самым вызывая клеточную деполяризацию. ^[7] Эта ненормальная клеточная деполяризация может привести к сердечной аритмии.

Поскольку транспорт является электрогенным (изменяет мембранный потенциал), деполяризация мембраны может изменить направление обмена, если клетка достаточно деполяризована, что может произойти при эксайтотоксичности . ^[1] Кроме того, как и в случае с другими транспортными белками, количество и направление транспорта зависят от градиентов трансмембранного субстрата. ^[1] Этот факт может быть защитным, поскольку увеличение внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ , происходящее при эксайтотоксичности, может активировать обменник в прямом направлении даже при наличии пониженной внеклеточной концентрации Na ⁺ . ^[1] Однако это также означает, что когда внутриклеточные уровни Na ^​​+ превышают критическую точку, NCX начинает импортировать Ca ²⁺ . ^{[1] [8] [9]} NCX может работать как в прямом, так и в обратном направлении одновременно в разных областях клетки, в зависимости от комбинированного воздействия градиентов Na ⁺ и Ca ²⁺ . ^[1] Этот эффект может продлевать кальциевые переходы после всплесков нейронной активности, тем самым влияя на обработку нейронной информации. ^{[10] [11]}

Способность Na ⁺ /Ca ²⁺ обменника менять направление потока на противоположное проявляется во время сердечного потенциала действия . Из-за деликатной роли, которую Ca ²⁺ играет в сокращении сердечных мышц, клеточная концентрация Ca ²⁺ тщательно контролируется. Во время потенциала покоя Na ⁺ /Ca ²⁺ обменник использует большой внеклеточный градиент концентрации Na+, чтобы помочь выкачивать Ca ²⁺ из клетки. ^[12] Фактически, Na ⁺ /Ca ²⁺ обменник большую часть времени находится в положении оттока Ca ²⁺ . Однако во время подъема сердечного потенциала действия происходит большой приток ионов Na ⁺ . Это деполяризует клетку и сдвигает мембранный потенциал в положительном направлении. В результате происходит большое увеличение внутриклеточного [Na ⁺ ]. Это вызывает изменение направления Na ⁺ /Ca ²⁺ обменника на выкачивание ионов Na ⁺ из клетки и ионов Ca ²⁺ в клетку. ^[12] Однако это изменение направления обмена длится лишь кратковременно из-за внутреннего повышения [Ca ²⁺ ] в результате притока Ca ²⁺ через кальциевый канал L-типа , и обменник возвращается к прямому направлению потока, выкачивая Ca ²⁺ из клетки. ^[12]

В то время как обменник обычно работает в позиции оттока Ca ²⁺ (за исключением ранней стадии потенциала действия), определенные условия могут ненормально переключить обменник в обратную позицию (приток Ca ²⁺ , отток Na ⁺ ). Ниже перечислены несколько клеточных и фармацевтических состояний, при которых это происходит. ^[12]

• Внутренний [Na ⁺ ] выше обычного (например, когда дигоксин и другие сердечные гликозиды блокируют насос Na ⁺ /K ⁺ -АТФазы ).
• Высвобождение Ca ²⁺ из саркоплазматического ретикулума подавляется.
• Другие каналы притока Ca ²⁺ ингибируются.
• Если продолжительность потенциала действия увеличивается.

На основе предсказаний вторичной структуры и гидрофобности первоначально предполагалось, что NCX имеет 9 трансмембранных спиралей . ^[13] Считается, что семейство возникло в результате дупликации гена из-за кажущейся псевдосимметрии в первичной последовательности трансмембранного домена. ^[14] Между псевдосимметричными половинами находится цитоплазматическая петля, содержащая регуляторные домены. ^[15] Эти регуляторные домены имеют структуры, подобные домену C2 , и отвечают за регуляцию кальция. ^{[16] [17]} Недавно структура ортолога архейного NCX была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . ^[18] Это наглядно иллюстрирует димерный транспортер из 10 трансмембранных спиралей с ромбовидным участком для связывания субстрата. На основе структуры и структурной симметрии была предложена модель чередующегося доступа с ионной конкуренцией в активном сайте. Были решены структуры трех родственных протон-кальциевых обменников (CAX) из дрожжей и бактерий . Хотя структурно и функционально эти структуры гомологичны, они иллюстрируют новые олигомерные структуры, связывание субстрата и регуляцию. ^{[19] [20] [21]}

В 1968 году H Reuter и N Seitz опубликовали результаты исследований, согласно которым при удалении Na ⁺ из среды, окружающей клетку, отток Ca2 ⁺ ингибируется, и они предположили, что может существовать механизм обмена двумя ионами. ^{[2] [22]} В 1969 году группа под руководством PF Baker, которая экспериментировала с аксонами кальмара, опубликовала результаты исследований, в которых предполагалось, что существуют иные способы выхода Na ⁺ из клеток, помимо натрий-калиевого насоса . ^{[2] [23]} Известно, что наперстянка, более известная как дигиталис, оказывает большое влияние на Na/K-АТФазу, в конечном итоге вызывая более сильное сокращение сердца. Растение содержит соединения, которые ингибируют натрий-калиевый насос, что снижает электрохимический градиент натрия. Это делает откачку кальция из клетки менее эффективной, что приводит к более сильному сокращению сердца. Людям со слабым сердцем иногда назначают перекачивать сердце с большей сократительной силой. Однако он также может вызвать гипертонию, поскольку увеличивает сократительную силу сердца.

• Натрий-калиевый насос
• Активный транспорт
• Потенциал действия сердца
• Калийзависимый натрий-кальциевый обменник

• Натрий-кальций+обменник в Национальной медицинской библиотеке США, медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Диаграмма на cvphysiology.com
• Клабунде, Р.Э. 2007. Концепции сердечно-сосудистой физиологии: обмен кальция.