Ангиопоэтин
Семейство белков
ангиопоэтин 1
Идентификаторы
СимволANGPT1
ген NCBI284
HGNC484
ОМИМ601667
РефСекNM_001146
UniProtQ15389
Другие данные
ЛокусХр. 8 q22.3-8q23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
ангиопоэтин 2
Кристаллическая структура домена связывания рецептора человеческого ангиопоэтина-2. [1]
Идентификаторы
СимволANGPT2
ген NCBI285
HGNC485
ОМИМ601922
РефСекNM_001147
UniProtО15123
Другие данные
ЛокусХр. 8 стр. 23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Ангиопоэтин является частью семейства факторов роста сосудов , которые играют роль в эмбриональном и постнатальном ангиогенезе . Сигнализация ангиопоэтина наиболее непосредственно соответствует ангиогенезу, процессу, посредством которого новые артерии и вены образуются из уже существующих кровеносных сосудов. Ангиогенез протекает через прорастание, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию и дестабилизацию и стабилизацию сосудов. Они отвечают за сборку и разборку эндотелиальной оболочки кровеносных сосудов. [2] Ангиопоэтиновые цитокины участвуют в контроле микрососудистой проницаемости, вазодилатации и вазоконстрикции, сигнализируя гладкомышечным клеткам , окружающим сосуды. [3] В настоящее время идентифицировано четыре ангиопоэтина: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 . [4]

Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны с ангиопоэтинами (подобны им) ( белок 1 , связанный с ангиопоэтином , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ). [5]

Ангиопоэтин-1 имеет решающее значение для созревания сосудов, адгезии, миграции и выживания. Ангиопоэтин-2, с другой стороны, способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Однако, когда он находится в сочетании с сосудистыми эндотелиальными факторами роста, или VEGF , он может способствовать неоваскуляризации. [6]

Структура

Структура белка ангиопоэтина. Он состоит из домена суперкластера N-конца , линкерной области, центрального спирального домена и сайта связывания на С-конце .

Структурно ангиопоэтины имеют N-концевой суперкластерный домен, центральный спиральный домен, линкерную область и С-концевой фибриноген-связанный домен, отвечающий за связывание между лигандом и рецептором. [6]

Ангиопоэтин-1 кодирует полипептид из 498 аминокислот с молекулярной массой 57 кДа, тогда как ангиопоэтин-2 кодирует полипептид из 496 аминокислот. [7]

Только кластеры/мультимеры активируют рецепторы

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 могут образовывать димеры, тримеры и тетрамеры. Ангиопоэтин-1 обладает способностью образовывать мультимеры более высокого порядка через свой домен суперкластеризации. Однако не все структуры могут взаимодействовать с рецептором тирозинкиназы. Рецептор может быть активирован только на уровне тетрамера или выше. [6]

Конкретные механизмы

Путь связи

Коллективные взаимодействия между ангиопоэтинами, рецепторными тирозинкиназами , факторами роста эндотелия сосудов и их рецепторами образуют два сигнальных пути — Tie-1 и Tie-2 . Два рецепторных пути названы в результате их роли в опосредовании клеточных сигналов путем индукции фосфорилирования определенных тирозинов. Это, в свою очередь, инициирует связывание и активацию нижестоящих внутриклеточных ферментов , процесс, известный как клеточная сигнализация.

Галстук-2

Сигнализация Tie-2/Ang-1 активирует β1- интегрин и N- кадгерин в клетках LSK-Tie2+ и способствует взаимодействию гемопоэтических стволовых клеток (HSC) с внеклеточным матриксом и его клеточными компонентами. Ang-1 способствует покою HSC in vivo. Это состояние покоя или медленный клеточный цикл HSC, вызванный сигнализацией Tie-2/Ang-1, способствует поддержанию долгосрочной способности к репопуляции HSC и защите компартмента HSC от различных клеточных стрессов. Сигнализация Tie-2/Ang-1 играет важную роль в HSC, которая необходима для долгосрочного поддержания и выживания HSC в костном мозге. В эндосте сигнализация Tie-2/Ang-1 преимущественно экспрессируется остеобластическими клетками. [8] Хотя вопрос о том, какие именно рецепторы TIE передают сигналы после стимуляции ангиогенеза, является предметом серьезных споров, очевидно, что TIE-2 способен активироваться в результате связывания ангиопоэтинов.

Белки ангиопоэтина с 1 по 4 являются лигандами для рецепторов Tie-2. Tie-1 гетеродимеризуется с Tie-2 для усиления и модуляции передачи сигнала Tie-2 для развития и созревания сосудов. Эти рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов и специфических макрофагах для иммунных реакций. [6] Ангиопоэтин-1 является фактором роста, вырабатываемым сосудистыми поддерживающими клетками, специализированными перицитами в почках и звездчатыми клетками печени (ITO) в печени. Этот фактор роста также является гликопротеином и функционирует как агонист тирозинового рецептора, обнаруженного в эндотелиальных клетках. [9] Ангиопоэтин-1 и сигнализация тирозинкиназы необходимы для регулирования развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов. [9]

Экспрессия ангиопоэтина-2 при отсутствии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) приводит к гибели эндотелиальных клеток и сосудистой регрессии. [10] Повышенные уровни Ang2 способствуют ангиогенезу опухолей, метастазам и воспалению. Эффективные средства контроля Ang2 при воспалении и раке должны иметь клиническую ценность. [11] Ангиопоэтин, а точнее Ang-1 и Ang-2, работают рука об руку с VEGF, опосредуя ангиогенез. Ang-2 работает как антагонист Ang-1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF отсутствует. Ang-2 работает с VEGF, способствуя пролиферации клеток и миграции эндотелиальных клеток. [12] Изменения в экспрессии Ang-1, Ang-2 и VEGF были зарегистрированы в мозге крыс после церебральной ишемии. [13] [14]

Сигнализация ангиогенеза

Для миграции эндотелиальным клеткам необходимо ослабить эндотелиальные связи, разрушив базальную пластинку и каркас ВКМ кровеносных сосудов. Эти связи являются ключевым фактором, определяющим проницаемость сосудов, и ослабляют контакт периэндотелиальных клеток, что также является основным фактором стабильности и зрелости сосудов. После устранения физического барьера под влиянием факторов роста VEGF с дополнительными вкладами других факторов, таких как ангиопоэтин-1, интегрины и хемокины , играют важную роль. VEGF и ang-1 участвуют в формировании эндотелиальных трубок. [15]

Сигнализация проницаемости сосудов

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 являются модуляторами эндотелиальной проницаемости и барьерной функции. Эндотелиальные клетки секретируют ангиопоэтин-2 для аутокринной сигнализации , в то время как паренхиматозные клетки внесосудистой ткани секретируют ангиопоэтин-2 на эндотелиальные клетки для паракринной сигнализации , который затем связывается с внеклеточным матриксом и хранится внутри эндотелиальных клеток. [7]

Рак

Ангиопоэтин-2 был предложен в качестве биомаркера при различных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 пропорциональны стадии рака как для мелкоклеточного, так и для немелкоклеточного рака легких. Также предполагается, что он играет роль в гепатоцеллюлярном и эндометриальном ангиогенезе, вызванном карциномой. Эксперименты с использованием блокирующих антител для ангиопоэтина-2 показали снижение метастазирования в легкие и лимфатические узлы. [16]

Клиническая значимость

Дерегуляция ангиопоэтина и пути тирозинкиназы распространена при заболеваниях крови, таких как диабет , малярия , [17] сепсис и легочная гипертензия . Это [ требуется разъяснение ] демонстрируется повышенным соотношением ангиопоэтина-2 и ангиопоэтина-1 в сыворотке крови. Если говорить конкретно, уровни ангиопоэтина являются признаком сепсиса . Исследования ангиопоэтина-2 показали, что он участвует в возникновении септического шока. Сочетание лихорадки и высоких уровней ангиопоэтина-2 коррелирует с большей вероятностью развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между сигнализацией ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 может действовать независимо друг от друга. Один фактор ангиопоэтина может сигнализировать на высоких уровнях, в то время как другой фактор ангиопоэтина остается на базовом уровне сигнализации. [2]

Ангиопоэтин-2 вырабатывается и хранится в тельцах Вайбеля-Паладе в эндотелиальных клетках и действует как антагонист тирозинкиназы TEK . В результате стимулируется активация эндотелия, дестабилизация и воспаление. Его роль в ангиогенезе зависит от присутствия Vegf-a. [9]

Уровни экспрессии ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественной миеломы , [18] ангиогенезом и общей выживаемостью при плоскоклеточной карциноме полости рта . [19] Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером раннего сердечно-сосудистого заболевания у детей, находящихся на хроническом диализе . [20] Герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, вызывает быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток. [21]

Уровень ангиопоэтина-2 повышен у пациентов с ангиосаркомой . [22]

Исследования показали, что сигнализация ангиопоэтина также важна при лечении рака. Во время роста опухоли проангиогенные молекулы и антиангиогенные молекулы выходят из равновесия. Равновесие нарушается, так что количество проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что ангиопоэтины рекрутируются, как и VEGF и тромбоцитарные факторы роста ( PDGF ). Это актуально для клинического использования в лечении рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может помочь в подавлении пролиферации опухоли. [23]

Ссылки

  1. ^ PDB : 1Z3U ​; Barton WA, Tzvetkova D, Nikolov DB (май 2005). "Структура домена связывания рецептора ангиопоэтина-2 и идентификация поверхностей, участвующих в распознавании Tie2". Structure . 13 (5): 825–32 . doi : 10.1016/j.str.2005.03.009 . PMID  15893672.
  2. ^ ab Alves BE, Montalvao SA, Aranha FJ, Siegl TF, Souza CA, Lorand-Metze I и др. (2010). «Дисбалансы концентраций ангиопоэтина в сыворотке являются ранними предикторами развития септического шока у пациентов с фебрильной нейтропенией после химиотерапии». BMC Infect Dis . 10 : 143. doi : 10.1186 /1471-2334-10-143 . PMC 2890004. PMID  20509945. 
  3. ^ Скотт Ф. Гилберт (10 апреля 2010 г.). Биология развития (вкладыш). Sinauer Associates Incorporated. ISBN 978-0-87893-558-1.
  4. ^ Valenzuela DM, Griffiths JA, Rojas J, Aldrich TH, Jones PF, Zhou H, McClain J, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Huang T, Papadopoulos N, Maisonpierre PC, Davis S, Yancopoulos GD (апрель 1999 г.). "Ангиопоэтины 3 и 4: расходящиеся аналоги генов у мышей и людей". Proc Natl Acad Sci USA . 96 (5): 1904– 9. Bibcode :1999PNAS...96.1904V. doi : 10.1073/pnas.96.5.1904 . PMC 26709 . PMID  10051567. 
  5. ^ Сантулли Г (2014). «Ангиопоэтин-подобные белки: всесторонний взгляд». Frontiers in Endocrinology . 5 : 4. doi : 10.3389 /fendo.2014.00004 . PMC 3899539. PMID  24478758. 
  6. ^ abcd Фагиани Э, Христофори Г (2013). «Ангиопоэтины в ангиогенезе». Рак Летт . 328 (1): 18–26 . doi :10.1016/j.canlet.2012.08.018. ПМИД  22922303.
  7. ^ ab Сара И. Юань; Роберт Р. Ригор (30 сентября 2010 г.). Регуляция функции эндотелиального барьера. Morgan & Claypool Publishers. ISBN 978-1-61504-120-6.
  8. ^ Араи, Ф. (11 июля 2008 г.). «Покоящиеся стволовые клетки в нише». Stembook . Кембридж, Массачусетс: Гарвардский институт стволовых клеток. doi : 10.3824/stembook.1.6.1 . PMID  20614597.
  9. ^ abc Jeansson M, Gawlik A, Anderson G, Li C, Kerjaschki D, Henkelman M и др. (2011). «Ангиопоэтин-1 необходим для сосудистой системы мышей во время развития и в ответ на травму». J Clin Invest . 121 (6): 2278– 89. doi :10.1172/JCI46322. PMC 3104773 . PMID  21606590. 
  10. ^ Harmey, Judith (2004). VEGF и рак . Джорджтаун, Техас: Landes Bioscience/Eurekah.com Нью-Йорк, NY Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0-306-47988-5.
  11. ^ Эклунд Л., Сахаринен П. (2013). «Передача сигналов ангиопоэтина в сосудистой системе». Exp Cell Res . 319 (9): 1271– 80. doi :10.1016/j.yexcr.2013.03.011. PMID  23500414.
  12. ^ Lim HS, Blann AD, Chong AY, Freestone B, Lip GY (2004). «Плазменный фактор роста эндотелия сосудов, ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 при диабете: влияние на сердечно-сосудистый риск и эффекты многофакторного вмешательства». Diabetes Care . 27 (12): 2918– 24. doi : 10.2337/diacare.27.12.2918 . PMID  15562207.
  13. ^ Зан Л, Ву Х, Цзян Дж, Чжао С, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Цзя Ю, Чжоу М, Чжан X, Ци Дж, Ван Дж (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после фокальной ишемии головного мозга: корреляция с ангиогенезом и отеком мозга». Нейрохим. Межд . 58 (8): 872–9 . doi :10.1016/j.neuint.2011.02.014. ПМК 3100427 . ПМИД  21334414. 
  14. ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). «Src регулирует ангиогенные факторы и сосудистую проницаемость после фокальной церебральной ишемии-реперфузии». Neuroscience . 262 : 118– 28. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. PMC 3943922 . PMID  24412374. 
  15. ^ Félétou, M. (2011). «Глава 2, Множественные функции эндотелиальных клеток». Эндотелий: Часть 1: Множественные функции эндотелиальных клеток — фокус на вазоактивных медиаторах, полученных из эндотелия. Сан-Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Life Sciences.
  16. ^ Akwii RG, Sajib MS, Zahra FT, Mikelis CM (май 2019 г.). "Роль ангиопоэтина-2 в сосудистой физиологии и патофизиологии". Cells . 8 (5): 471. doi : 10.3390/cells8050471 . PMC 6562915 . PMID  31108880. 
  17. ^ AO Oluboyo; SI Chukwu; BO Oluboyo; OO Odewusi (2020). «Оценка ангиопоэтинов 1 и 2 у детей, зараженных малярией». Журнал охраны окружающей среды и общественного здравоохранения . 2020 : 1– 5. doi : 10.1155/2020/2169763 . PMC 7271246. PMID  32565839 . 
  18. ^ Паппа CA, Циракис Г., Самиотакис П., Цигаридаки М., Алегакис А., Гулидаки Н. и др. (2013). «Уровни ангиопоэтина-2 в сыворотке связаны с ростом множественной миеломы». Рак Инвест . 31 (6): 385–9 . doi : 10.3109/07357907.2013.800093. PMID  23758184. S2CID  12275550.
  19. ^ Li C, Sun CJ, Fan JC, Geng N, Li CH, Liao J и др. (2013). «Экспрессия ангиопоэтина-2 коррелирует с ангиогенезом и общей выживаемостью при плоскоклеточной карциноме полости рта». Med Oncol . 30 (2): 571. doi :10.1007/s12032-013-0571-2. PMID  23649549. S2CID  41226861.
  20. ^ Shroff RC, Price KL, Kolatsi-Joannou M, Todd AF, Wells D, Deanfield J, et al. (2013). "Циркулирующий ангиопоэтин-2 является маркером раннего сердечно-сосудистого заболевания у детей на хроническом диализе". PLOS ONE . ​​8 (2): e56273. Bibcode :2013PLoSO...856273S. doi : 10.1371/journal.pone.0056273 . PMC 3568077 . PMID  23409162. 
  21. ^ Ye FC, Zhou FC, Nithianantham S, Chandran B, Yu XL, Weinberg A и др. (2013). «Связанный с саркомой Капоши герпесвирус индуцирует быстрое высвобождение ангиопоэтина-2 из эндотелиальных клеток». J Virol . 87 (11): 6326– 35. doi :10.1128/JVI.03303-12. PMC 3648120. PMID  23536671 . 
  22. ^ Amo Y, Masuzawa M, Hamada Y, Katsuoka K (май 2004 г.). «Наблюдения за ангиопоэтином 2 у пациентов с ангиосаркомой». Br. J. Dermatol . 150 (5): 1028– 9. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.05932.x. PMID  15149523. S2CID  7399513.
  23. ^ Falcón BL, Hashizume H, Koumoutsakos P, Chou J, Bready JV, Coxon A и др. (2009). «Контрастное действие селективных ингибиторов ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 на нормализацию кровеносных сосудов опухоли». Am J Pathol . 175 (5): 2159– 70. doi :10.2353/ajpath.2009.090391. PMC 2774078. PMID  19815705 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ангиопоэтин&oldid=1213901100"