Интернексин

Интернексин , альфа-интернексин , представляет собой промежуточный филамент класса IV приблизительно 66 кДа . Первоначально белок был очищен из зрительного нерва и спинного мозга крысы. ^[1] Белок очищается совместно с другими субъединицами нейрофиламента , как это было первоначально обнаружено, однако в некоторых зрелых нейронах он может быть единственным экспрессируемым нейрофиламентом. Белок присутствует в развивающихся нейробластах и ​​в центральной нервной системе взрослых. Белок является основным компонентом сети промежуточных филаментов в небольших интернейронах и мозжечковых гранулярных клетках, где он присутствует в параллельных волокнах.

Альфа-интернексин имеет гомологичный центральный стержневой домен из приблизительно 310 аминокислотных остатков, которые образуют высококонсервативную альфа-спиральную область . Центральный стержневой домен отвечает за спиральную структуру и окружен аминоконцевой головной областью и карбоксильным концевым хвостом. ^[2] Этот стержневой домен также участвует в структуре сборки нитей 10 нм. Головная и хвостовая области содержат сегменты, которые высоко гомологичны структуре NF-M. ^[1] Головная область является высокоосновной и содержит много полимеров серина и треонина , в то время как хвостовая область имеет различные мотивы последовательности, такие как богатая глутаматом область. ^[3] Альфа-домен состоит из гептадных повторов гидрофобных остатков , которые способствуют формированию спиральной структуры. ^[3] Структура альфа-интернексина высоко консервативна у крыс, мышей и людей. ^[1]

Альфа-интернексин может образовывать гомополимеры , в отличие от гетерополимера, который образуют нейрофиламенты . Это образование предполагает, что α-интернексин и три нейрофиламентов образуют отдельные системы филаментов. ^[4] Альфа-интернексин может не только образовывать гомополимеры, но и образовывать сеть расширенных филаментов в отсутствие других промежуточных белков филаментов и эффективно собираться с любой субъединицей типа IV или типа III in vitro. ^[1] В работе Чинга и др. предложена модель сборки промежуточных филаментов. Эта модель включает следующие этапы:

• Шаг 1 : на первом этапе сборки IF две параллельные, не смещенные промежуточные филаментные полипептидные цепи образуют димер посредством своих α-спиральных стержневых доменов; эти димеры могут быть как гомодимерами , так и гетеродимерами .
• Шаг 2 : димеры могут объединяться латерально, образуя антипараллельные, непересекающиеся тетрамеры или антипараллельные, пересекающиеся тетрамеры.
• Шаг 3 : димеры могут также объединяться продольно с коротким перекрытием «голова к хвосту» доменов α-спиральных стержней.
• Шаг 4 : эти латеральные и продольные ассоциации приводят к образованию протофибрилл (октамеров) и в конечном итоге промежуточных филаментов размером 10 нм. ^[5]

Тесная связь между триплетными белками нейрофиламентов и α-интернексином совершенно очевидна. α-интернексин функционально взаимозависим с триплетными белками нейрофиламентов. ^[4] Если генетически удалить NF-M и/или NF-H у мышей, транспорт и присутствие в аксонах центральной нервной системы α-интернексина будут резко снижены. Они не только функционально схожи, но и скорости оборота также схожи среди четырех белков. ^[4]

Он экспрессируется на ранних стадиях развития в нейробластах вместе с α-интернексином и периферином . По мере того, как развитие продолжается в нейронах, триплетные белки нейрофиламентов (NF-L: нейрофиламент с низкой молекулярной массой , NF-M: нейрофиламент со средней молекулярной массой и NF-H: нейрофиламент с высокой молекулярной массой) экспрессируются в порядке увеличения молекулярной массы по мере снижения экспрессии α-интернексина. ^[3] В фазе развития нейробластов α-интернексин обнаруживается в нейральной трубке и нейробластах, полученных из нервного гребня.

Во взрослых клетках α-интернексин обильно экспрессируется в центральной нервной системе , в цитоплазме нейронов, вместе с триплетными белками нейрофиламентов. Они экспрессируются в относительно фиксированном стехиометрическом соотношении к нейрофиламентам. ^[4]

Альфа-интернексин — это филамент мозга и центральной нервной системы, который участвует в развитии нейронов и, как предполагается, играет роль в разрастании аксонов . Гефилтин и ксефилтин, гомологи α-интернексина у данио-рерио и Xenopus laevis , соответственно, высоко экспрессируются во время роста сетчатки и регенерации оптического аксона и, следовательно, способствовали предположению, что α-интернексин и разрастание аксонов могут быть связаны. ^[1] С этим предположением были проведены исследования для разработки более прочного моста между ними. В ходе исследований с нокаутом на мышах ингибирование α-интернексина не имело видимого эффекта на развитие нервной системы , что позволяет предположить, что на разрастание аксонов не влияет α-интернексин, однако исследование с нокаутом не смогло исключить тонкие различия, которые мог вызвать белок. ^[4] α-интернексин не только связан с ростом аксонов, но и может регулировать стабильность или диаметр аксонов посредством изменений в филаментах и ​​составе их субъединиц . ^[1] Кроме того, интернексин может участвовать в поддержании или формировании дендритных шипиков. ^[4] Было высказано много предположений относительно функции α-интернексина, но в настоящее время нет конкретных доказательств, которые бы полностью подтверждали или опровергали эти предположения.

α-интернексин также участвует в нескольких дегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , деменция с тельцами Леви , болезнь Паркинсона , невропатии , тропический спастический парапарез и миелопатия, связанная с HTLV-1. При миелопатии HTLV-1 Tax, трансактиватор, экспрессируемый HTLV-1, взаимодействует с α-интернексином в клеточной культуре, что приводит к резкому снижению трансактивации Tax и образования промежуточных филаментов.

• Нейрофиламенты
• Промежуточная нить

• Взаимодействия интернексина альфа
• альфа-интернексин в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)