Аллостерический фермент
Ферменты, изменяющие форму и активность

Аллостерические ферменты — это ферменты , которые изменяют свой конформационный ансамбль при связывании эффектора ( аллостерического модулятора ), что приводит к кажущемуся изменению сродства связывания в другом месте связывания лиганда. Это «действие на расстоянии» посредством связывания одного лиганда, влияющего на связывание другого в совершенно другом месте, является сутью аллостерической концепции. Аллостерия играет решающую роль во многих фундаментальных биологических процессах, включая, помимо прочего, клеточную сигнализацию и регуляцию метаболизма . Аллостерические ферменты не обязательно должны быть олигомерами, как считалось ранее, [ 1] и на самом деле многие системы продемонстрировали аллостерию в пределах отдельных ферментов. [2] В биохимии аллостерическая регуляция (или аллостерический контроль ) — это регуляция белка путем связывания молекулы эффектора в месте, отличном от активного центра фермента .

Сайт, с которым связывается эффектор, называется аллостерическим сайтом . Аллостерические сайты позволяют эффекторам связываться с белком, что часто приводит к конформационным изменениям, связанным с динамикой белка . Эффекторы, которые усиливают активность белка, называются аллостерическими активаторами , тогда как те, которые снижают активность белка, называются аллостерическими ингибиторами . [ необходима цитата ]

Аллостерическая регуляция является естественным примером контрольных петель , таких как обратная связь от нижестоящих продуктов или прямая связь от вышестоящих субстратов. Дальнодействующая аллостерия особенно важна в клеточной сигнализации . [3] Аллостерическая регуляция также особенно важна в способности клетки регулировать активность ферментов .

Термин аллостерия происходит от греческого allos (ἄλλος), «другой», и stereos (στερεὀς), «твердый (объект)». Это относится к тому факту, что регуляторный участок аллостерического белка физически отличается от его активного участка.

Белковый катализатор ( фермент ) может быть частью многосубъединичного комплекса и/или может временно или постоянно ассоциироваться с кофактором (например, аденозинтрифосфатом ). Катализ биохимических реакций жизненно важен из-за очень низких скоростей некатализируемых реакций. Ключевым фактором эволюции белка является оптимизация таких каталитических активностей посредством динамики белка . [4]

В то время как ферменты без сопряженных доменов/субъединиц демонстрируют нормальную кинетику Михаэлиса-Ментен , большинство аллостерических ферментов имеют несколько сопряженных доменов/субъединиц и демонстрируют кооперативное связывание . Вообще говоря, такая кооперативность приводит к тому, что аллостерические ферменты демонстрируют сигмоидальную зависимость от концентрации их субстратов в положительно кооперативных системах. Это позволяет большинству аллостерических ферментов значительно изменять каталитический выход в ответ на небольшие изменения концентрации эффектора . Молекулы эффектора, которые могут быть самим субстратом ( гомотропные эффекторы) или какой-либо другой небольшой молекулой ( гетеротропный эффектор), могут заставить фермент стать более активным или менее активным, перераспределяя ансамбль между состояниями с более высоким и более низким сродством. Сайты связывания для гетеротропных эффекторов, называемые аллостерическими сайтами, обычно отделены от активного сайта, но термодинамически связаны. Аллостерическая база данных (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD) [5] предоставляет центральный ресурс для отображения, поиска и анализа структуры, функции и соответствующей аннотации для аллостерических молекул, включая аллостерические ферменты и их модуляторы. Каждый фермент аннотирован с подробным описанием аллостерии, биологического процесса и связанных с ним заболеваний, а каждый модулятор — сродством связывания, физико-химическими свойствами и терапевтической областью.

Кинетические свойства

Гемоглобин , хотя и не является ферментом, является каноническим примером аллостерической белковой молекулы - и одним из первых, кристаллическая структура которого была решена ( Максом Перуцем ). Совсем недавно фермент E. coli аспартаткарбамоилтрансфераза (АТКаза) стал еще одним хорошим примером аллостерической регуляции .

Кинетические свойства аллостерических ферментов часто объясняются в терминах конформационного изменения между низкоактивным, низкоаффинным «напряженным» или состоянием T и высокоактивным, высокоаффинным «расслабленным» или состоянием R. Было показано, что эти структурно различные формы ферментов существуют в нескольких известных аллостерических ферментах .

Однако молекулярная основа преобразования между двумя состояниями не до конца понятна. Для описания этого механизма были предложены две основные модели: «согласованная модель» Моно, Ваймана и Шанжо [ 1] и «последовательная модель» Кошланда, Немети и Филмера [6] .

В согласованной модели предполагается, что белок имеет два глобальных состояния «все или ничего». Эта модель поддерживается положительной кооперативностью, при которой связывание одного лиганда увеличивает способность фермента связываться с большим количеством лигандов. Модель не поддерживается отрицательной кооперативностью, при которой потеря одного лиганда облегчает ферменту потерю большего количества лигандов.

В последовательной модели существует множество различных глобальных конформационных / энергетических состояний . Связывание одного лиганда изменяет фермент, так что он может легче связывать больше лигандов, т.е. каждый раз, когда он связывает лиганд, он хочет связать другой.

Однако ни одна из моделей не объясняет полностью аллостерическое связывание. Недавнее комбинированное использование физических методов (например, рентгеновской кристаллографии и малоуглового рентгеновского рассеяния в растворе или SAXS) и генетических методов ( сайт-направленный мутагенез или SDM) может улучшить наше понимание аллостерии.

Ссылки

  1. ^ ab Monod J, Wyman J, Changeux JP (май 1965). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 : 88–118 . doi :10.1016/s0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.
  2. ^ Gohara DW, Di Cera E (ноябрь 2011 г.). «Аллостерия в трипсиноподобных протеазах предлагает новые терапевтические стратегии». Trends in Biotechnology . 29 (11): 577–85 . doi :10.1016/j.tibtech.2011.06.001. PMC 3191250. PMID  21726912 . 
  3. ^ Bu Z, Callaway DJ (2011). «Белки ДВИЖУТСЯ! Динамика белков и дальняя аллостерия в клеточной сигнализации». Достижения в области белковой химии и структурной биологии . 83 : 163– 221. doi : 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN 9780123812629. PMID  21570668.
  4. ^ Камерлин, СК; Варшел, А (2010). «На заре 21-го века: является ли динамика недостающим звеном для понимания ферментативного катализа?». Белки: структура, функция и биоинформатика . 78 (6): 1339– 75. doi :10.1002/prot.22654. PMC 2841229. PMID  20099310 . 
  5. ^ Huang Z, Zhu L, Cao Y, Wu G, Liu X, Chen Y, Wang Q, Shi T, Zhao Y, Wang Y, Li W, Li Y, Chen H, Chen G, Zhang J (январь 2011 г.). «ASD: комплексная база данных аллостерических белков и модуляторов». Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D663–9. doi :10.1093/nar/gkq1022. PMC 3013650. PMID  21051350 . 
  6. ^ Koshland DE, Némethy G, Filmer D (январь 1966). «Сравнение экспериментальных данных по связыванию и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы». Биохимия . 5 (1): 365–85 . doi :10.1021/bi00865a047. PMID  5938952.
  • Биохимия 6-е изд., Страйер Берг и Тимочко
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Аллостерический_фермент&oldid=1270085720"