Алискирен
Медикамент
Алискирен
Клинические данные
Торговые наименованияТектурна, Расилез
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса607039
Данные лицензии
  • ЕС  EMA :  по ИНН
  • US  DailyMed :  Алискирен
  •  FDA США : Тектурна

Категория беременности
  • C в первом триместре
    D во втором и третьем триместрах
Пути
введения		Внутрь ( таблетки )
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНизкий (примерно 2,5%)
МетаболизмПеченочный , опосредованный CYP3A4
Период полувыведения24 часа
ВыделениеПочечный
Идентификаторы
  • (2 S ,4 S ,5 S ,7 S )-5-амино- N -(2-карбамоил-2,2-диметилэтил)-4-гидрокси-7-{[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил}-8-метил-2-(пропан-2-ил)нонанамид
Номер CAS
  • 173334-57-1 проверятьИ
CID PubChem
  • 5493444
ИУФАР/БПС
  • 4812
DrugBank
  • DB01258 проверятьИ
ChemSpider
  • 4591452 ☒Н
УНИИ
  • 502FWN4Q32
КЕГГ
  • Д03208 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:601027 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL1639 ☒Н
PDB-лиганд
  • C41 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID40891494
Информационная карта ECHA100.127.451
Химические и физические данные
ФормулаС30Н53Н3О6​​​​​​​
Молярная масса551,769  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C(N)C(C)(C)CNC(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H](O)[C@@H](N)C[C@@H](C(C)C)Cc1cc(OCCCOC)c(OC)cc1
  • ИнЧИ=1S/C30H53N3O6/c1-19(2)22(14-21-10-11-26(38-8)27(15-21)39-13-9-12-37-7)16-24( 31)25(34)17-23(20(3)4)28(35)33 -18-30(5,6)29(32)36/ч10-11,15,19-20,22-25,34Н,9,12-14,16-18,31Н2,1-8Н3,(Н2, 32,36)(H,33,35)/t22-,23-,24-,25-/м0/с1 ☒Н
  • Ключ:UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Алискирен (торговые марки Tekturna и Rasilez ) является первым в классе препаратов, называемых прямыми ингибиторами ренина . Он используется при эссенциальной (первичной) гипертонии . [2] Хотя он используется при высоком кровяном давлении, обычно рекомендуются другие, более изученные препараты из-за опасений более выраженных побочных эффектов и меньших доказательств пользы. [3]

В декабре 2011 года компания Novartis остановила испытания препарата после того, как обнаружила повышенный риск нефатального инсульта , осложнений с почками, высокого уровня калия в крови и низкого кровяного давления у людей с диабетом и проблемами с почками . [4] [5]

В результате в 2012 году:

  • В инструкцию к препарату было добавлено новое противопоказание, касающееся использования алискирена с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у пациентов с диабетом из-за риска нарушения функции почек, низкого артериального давления и высокого уровня калия в крови. [6]
  • Также было добавлено предупреждение избегать использования алискирена с БРА или ИАПФ для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (т. е. когда скорость клубочковой фильтрации составляет менее 60 мл/мин). [6]
  • Компания Novartis решила прекратить продажу препарата Valturna (алискирен/ валсартан ). [7]

Алискирен был совместно разработан швейцарскими фармацевтическими компаниями Novartis и Speedel. [8] [9]

Медицинское применение

Хотя алискирен используется при высоком кровяном давлении, обычно рекомендуются другие, более изученные лекарства. [3] Prescrire заявил, что алискирен потенциально более вреден, чем полезен, и поэтому включил его в список препаратов, которых следует избегать (по состоянию на 2014 год). [3]

Побочные эффекты

  • Ангионевротический отек. Возникновение ангионевротического отека у пациентов, принимающих алискирен, обусловлено ингибированием распада брадикинина, которое происходит в ренин-ангиотензиновой системе (РААС).
  • Высокий уровень калия в крови (особенно при использовании ингибиторов АПФ у пациентов с диабетом)
  • Низкое артериальное давление (особенно у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови)
  • Диарея и другие симптомы со стороны ЖКТ
  • Головная боль
  • Головокружение
  • Кашель

Противопоказания

  • Беременность: Другие препараты, такие как ингибиторы АПФ , также действующие на ренин-ангиотензиновую систему , были связаны с пороками развития плода и неонатальной смертью. [10] Ангиотензин нельзя использовать у беременных пациенток, поскольку это приведет к нарушению нормального развития почек плода.
  • Грудное вскармливание: В ходе исследований на животных препарат был обнаружен в молоке. [10]
  • Было показано, что алискирен увеличивает вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с диабетом и заболеваниями почек или сердца. [5]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Алискирен является незначительным ингибитором субстрата CYP3A4 и, что более важно, P-гликопротеина :

  • Снижает концентрацию фуросемида в крови.
  • Аторвастатин может повышать концентрацию алискирена в крови, но корректировка дозы не требуется.
  • Из-за возможного взаимодействия с циклоспорином одновременное применение циклоспорина и алискирена противопоказано.
  • Следует соблюдать осторожность при одновременном применении алискирена с кетоконазолом и другими умеренными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как итраконазол , кларитромицин , телитромицин , эритромицин или амиодарон .
  • Были даны рекомендации прекратить назначение алискиренсодержащих лекарств пациентам с диабетом (тип 1 или тип 2) или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, которые также принимают ингибиторы АПФ или БРА. Таким пациентам следует рассмотреть альтернативное антигипертензивное лечение по мере необходимости. [11]

Механизм действия

Алискирен является ингибитором ренина. [12] Ренин, первый фермент в системе ренин-ангиотензин-альдостерон , играет роль в контроле артериального давления. Он расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I , который в свою очередь преобразуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II . Ангиотензин II оказывает как прямое, так и косвенное влияние на артериальное давление. Он напрямую заставляет артериальные гладкие мышцы сокращаться, что приводит к вазоконстрикции и повышению артериального давления. Ангиотензин II также стимулирует выработку альдостерона из коры надпочечников, что заставляет канальцы почек увеличивать реабсорбцию натрия с последующей водой, тем самым увеличивая объем плазмы и, следовательно, артериальное давление. Алискирен связывается с сайтом связывания S3 bp ренина, необходимым для его активности. [12] Связывание с этим карманом предотвращает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Алискирен также доступен в виде комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом . [13]

Химия

Химическое название алискирена — (2 S,4S,5S,7S)-5-амино-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонанамид. [14]

Обоснование дизайна

Многие препараты контролируют артериальное давление, вмешиваясь в ангиотензин или альдостерон . Однако, когда эти препараты используются хронически, организм увеличивает выработку ренина, что снова повышает артериальное давление. Поэтому фармакологи искали препарат, который бы напрямую подавлял ренин. Алискирен — первый препарат, который делает это. [15] [16]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Одобрен первый препарат от гипертонии для подавления ферментов почек". CBC . 2007-03-06. Архивировано из оригинала 2007-03-22 . Получено 2007-03-14 .
  3. ^ abc "На пути к лучшему уходу за пациентами: препараты, которых следует избегать в 2014 году". Prescrire International . 23 (150): 161–5. Июнь 2014. PMID  25121155.
  4. ^ Healthzone.ca: Препарат от давления рассмотрен на предмет опасных побочных эффектов
  5. ^ ab Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD и др. (декабрь 2012 г.). «Кардиоренальные конечные точки в исследовании алискирена при диабете 2 типа» (PDF) . The New England Journal of Medicine . 367 (23): 2204–13. doi :10.1056/NEJMoa1208799. PMID  23121378.
  6. ^ ab "Сообщение FDA о безопасности лекарств: новое предупреждение и противопоказание для лекарств от давления, содержащих алискирен (Тектурна)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 19 января 2016 г. Получено 12 февраля 2020 г.
  7. ^ "Aliskiren Information". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 8 июля 2015 г. Получено 12 февраля 2020 г.
  8. ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP (март 2005 г.). «Алискирен, новый перорально эффективный ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебоподобную переносимость у пациентов с гипертонией». Circulation . 111 (8): 1012–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED . PMID  15723979.
  9. ^ Стаессен Дж. А., Ли Ю, Рихарт Т. (октябрь 2006 г.). «Оральные ингибиторы ренина». Ланцет . 368 (9545): 1449–56. дои : 10.1016/S0140-6736(06)69442-7. PMID  17055947. S2CID  20729350.
  10. ^ ab Drugs.com: Тектурна
  11. ^ EMA (2018-09-17). "Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует новые противопоказания и предупреждения для лекарств, содержащих алискирен". Европейское агентство по лекарственным средствам . Получено 2023-11-05 .
  12. ^ ab Rahuel J, Rasetti V, Maibaum J, Rüeger H, Göschke R, Cohen NC и др. (июль 2000 г.). «Разработка лекарственных средств на основе структуры: открытие новых непептидных перорально активных ингибиторов человеческого ренина». Химия и биология . 7 (7): 493–504. doi : 10.1016/S1074-5521(00)00134-4 . PMID  10903938.
  13. ^ Baldwin CM, Plosker GL (2009). «Комбинация алискирена/гидрохлоротиазида: при легкой и умеренной гипертонии». Drugs . 69 (7): 833–41. doi :10.2165/00003495-200969070-00004. PMID  19441870. S2CID  26512682.
  14. ^ "Рекомендуемый список МНН 45" (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 15 (1). 2001.
  15. ^ Ingelfinger JR (июнь 2008 г.). «Алискирен и двойная терапия при сахарном диабете 2 типа». The New England Journal of Medicine . 358 (23): 2503–5. doi :10.1056/NEJMe0803375. PMID  18525047.
  16. ^ PharmaXChange: Прямые ингибиторы ренина как антигипертензивные препараты Архивировано 2010-12-07 на Wayback Machine
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Алискирен&oldid=1227051138"