Ларазотид
 | |
| Правовой статус | |
|---|---|
| Правовой статус |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| КЕГГ |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 Н 55 Н 9 О 10 |
| Молярная масса | 725,845 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
Ларазотид ( INN ; также известен как AT-1001; формулируется как соль с уксусной кислотой , ацетат ларазотида ) — это синтетический пептид из восьми аминокислот , который функционирует как регулятор плотных контактов и возвращает проницаемые контакты в их обычно закрытое состояние. Он изучался на людях с целиакией .
Структура
Ларазотид — это октапептид, структура которого получена из белка (токсина zonula occludens), секретируемого Vibrio cholerae . Он имеет аминокислотную последовательность GGVLVQPG, сокращенное описание ИЮПАК H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH и систематическое название глицилглицил- L -валил- L -лейцил -L -валил - L -глутаминил- L -пролил-глицин. [1] [2]
Механизм действия
Ларазотид является ингибитором парацеллюлярной проницаемости. При целиакии один из путей, который позволяет фрагментам белка глиадина проходить через эпителий кишечника и впоследствии вызывать иммунный ответ , начинается со связывания неперевариваемых фрагментов глиадина с хемокиновым рецептором мотива CXC 3 ( CXCR3 ) на люминальной стороне эпителия кишечника (см. эту страницу ). Это приводит к индукции миелоидного фактора дифференцировки 88 ( MYD88 ) и высвобождению зонулина в просвет. Затем зонулин связывается с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептором 2, активируемым протеазой (PAR2) в эпителии кишечника. Затем этот комплекс инициирует сигнальный путь, который в конечном итоге приводит к разборке плотных соединений и повышению проницаемости кишечника. Ларазотид ацетат вмешивается в середину этого пути, блокируя рецепторы зонулина, тем самым предотвращая разрушение плотных контактов и связанное с этим увеличение проницаемости кишечника. [3] [4]
Источник
Ларазотид ацетат — это синтетический пептид на основе энтеротоксина Vibrio cholerae , называемого токсином zonula occludens, который снижает проницаемость кишечника . Было проведено исследование, чтобы выяснить, какая именно часть этого токсина отвечает за эту активность. Было создано несколько мутантов, которые были протестированы на их биологическую активность и способность связываться с эпителиальными клетками кишечника в культуре . Ответственная область располагалась вблизи карбоксильного конца белка токсина. Эта область совпадала с пептидным продуктом, генерируемым Vibrio cholerae . Последовательность из восьми аминокислот в этой области была общей с зонулином , эндогенным белком, участвующим в модуляции плотных контактов. Эта последовательность была позже обозначена как ларазотид ацетат. [5]
Исследовать
Его использовали в экспериментах, связанных с целиакией и ревматоидным артритом . [6]
9 Meters Biopharma проводила клинические испытания ларазотида для лечения целиакии, но в 2022 году объявила о прекращении клинических испытаний фазы 3. [7]
Ссылки
- ^ "Larazotideacetyl". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 16.04.2016 .
- ^ "Larazotideacetyl [USAN]". ChemIDplus - база данных TOXNET . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 26 апреля 2016 г.
- ^ Fasano A (январь 2011 г.). «Зонулин и его регуляция барьерной функции кишечника: биологическая дверь к воспалению, аутоиммунитету и раку». Physiological Reviews . 91 (1): 151– 175. CiteSeerX 10.1.1.653.3967 . doi :10.1152/physrev.00003.2008. PMID 21248165.
- ^ Khaleghi S, Ju JM, Lamba A, Murray JA (январь 2016 г.). «Потенциальная полезность регулирования плотных контактов при целиакии: фокус на ларазотид ацетат». Therapeutic Advances in Gastroenterology . 9 (1): 37– 49. doi :10.1177/1756283X15616576. PMC 4699279 . PMID 26770266.
- ^ Di Pierro M, Lu R, Uzzau S, Wang W, Margaretten K, Pazzani C и др. (июнь 2001 г.). «Анализ структуры и функции токсина Zonula occludens. Идентификация фрагмента, биологически активного на плотных контактах, и домена связывания рецептора зонулина». Журнал биологической химии . 276 (22): 19160– 19165. doi : 10.1074/jbc.M009674200 . PMID 11278543.
- ^ Matei DE, Menon M, Alber DG, Smith AM, Nedjat-Shokouhi B, Fasano A и др. (Июль 2021 г.). «Дисфункция кишечного барьера играет неотъемлемую роль в патологии артрита и может быть направлена на улучшение состояния». Med . 2 (7): 864–883.e9. doi :10.1016/j.medj.2021.04.013. PMC 8280953. PMID 34296202 .
- ^ "9 Meters Biopharma объявляет о промежуточном анализе исследования 3 фазы ларазотида при целиакии, не поддерживающем продолжение исследования" (PDF) . Celiac Disease foundation . 9 Meters Biopharma, Inc . Получено 5 августа 2024 г. .
