АИ-10-49
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
АИ-10-49
Идентификаторы
  • 2,2'-(5,5'-((Оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(пиридин-5,2-диил))бис(5-(трифторметокси)-1 H -бензо[d]имидазол)
Номер CAS
  • 1256094-72-0 проверятьИ
ChemSpider
  • 35099469
УНИИ
  • UBW5XL5U9W
Химические и физические данные
ФормулаС 30 Н 22 Ф 6 Н 6 О 5
Молярная масса660,533  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • FC(F)(F)OC1=CC2=C(C=C1)NC(C(C=C3)=NC=C3OCCOCCOC(C=C4)=CN=C4C5=NC6=CC(OC(F)(F)F)=CC=C6N5)=N2
  • InChI=1S/C30H22F6N6O5/c31-29(32,33)46-17-1-5-21-25(13-17)41-27(39-21)23-7-3-19(15-37-23)44-11-9-43-10-12-45-20-4-8-24(38-16-20)28-40-22-6-2-18(14-26(22)42-28)47-30(34,35)36/h1-8,13-16H,9-12H2,(H,39,41)(H,40,42)
  • Ключ:WJBSSBFGPKTMQQ-UHFFFAOYSA-N

AI-10-49 — это низкомолекулярный ингибитор лейкозного онкопротеина CBFβ-SMHHC, разработанный в лаборатории Джона Бушвеллера ( Университет Вирджинии ), эффективность которого продемонстрирована в лабораториях Лусио Х. Кастиллы ( Медицинская школа Массачусетского университета ) и Моники Гусман ( Корнелльский университет ). [1] [2] [3] [4] AI-10-49 аллостерически связывается с CBFβ-SMMHC и нарушает белок-белковое взаимодействие между CBFβ-SMMHC и супрессором опухолей RUNX1 . Этот ингибитор разрабатывается как противолейкозный препарат.

Основные факторы связывания

Core-binding factor (CBF) — это гетеродимерный фактор транскрипции , состоящий из субъединиц CBFβ и RUNX (последняя кодируется генами RUNX1, RUNX2 или RUNX3). CBF играет важную роль в большинстве гемопоэтических линий, регулируя экспрессию генов различных генов, связанных с клеточным циклом , дифференцировкой , сигнализацией и адгезией . [5] В гемопоэзе CBF регулирует решения о судьбе клеток-предшественников и дифференцировку на нескольких уровнях. Функция CBF имеет важное значение для появления эмбриональных гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и установления окончательного гемопоэза в середине беременности. [6] [7] [8] Аналогичным образом, во взрослом гемопоэзе CBF регулирует частоту и дифференцировку HSC, лимфоидных и миелоидных предшественников, [9] [10] устанавливая CBF в качестве главного регулятора гемопоэтического гомеостаза.

Основные факторы связывания и лейкемия

Члены CBF часто становятся мишенями мутаций и перестроек при лейкемии человека . Точечные мутации в гене RUNX1 были зарегистрированы у пациентов с семейным тромбоцитарным расстройством, миелоидным диспластическим синдромом и хроническим миеломоноцитарным лейкозом. [11] [12] Кроме того, мутации RUNX1 также были зарегистрированы при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). [13] Гены RUNX1 и CBFB являются мишенями хромосомных перестроек, которые создают онкогенные гены слияния при лейкемии. Транслокация хромосом t(12;21) (p13.1;q22) вызывает слияние варианта ETS 6 ( ETV6 ) и генов RUNX1 приводит к слиянию генов ETV6-RUNX1 и является наиболее распространенной генетической аберрацией при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей. [14] «Основной фактор связывания ОМЛ» (CBF AML) [классификация ВОЗ] является наиболее распространенной группой ОМЛ, включая группы с хромосомными перестройками inv(16)(p13q22) и t(8;21)(q22;q22). Транслокация хромосомы t(8;21)(q22;q22) создает ген слияния RUNX1-ETO, который экспрессируется в образцах FAB подтипа M2 ОМЛ. [15] Перицентрическая инверсия хромосомы inv(16)(p13q22) создает ген слияния CBFB-MYH11, который кодирует белок слияния CBFβ-SMMHC. [16] [17]

Инв(16) лейкемия

Inv(16) присутствует во всех подтипах ОМЛ M4Eo, представляя собой одно из наиболее распространенных изменений при ОМЛ и составляя ≈12% случаев ОМЛ de novo у человека. [18] Исследования, проведенные в различных лабораториях, установили, что CBFβ-SMMHC действует как доминирующий репрессор функции CBF in vivo и специфически блокирует дифференциацию лимфоидных и миелоидных линий. [19] [20] [21] [22]

Лечение ОМЛ варьируется в зависимости от прогноза и мутаций, выявленных в образце пациента. Текущее лечение ОМЛ inv(16) использует химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин и цитарабин , с предполагаемой общей выживаемостью в течение 5 лет 60% у молодых пациентов и только 20% у пожилых. [23] [24]

Открытие

CBFβ-SMMHC превосходит CBFβ за связывание с RUNX1 посредством прямого белок-белкового взаимодействия. [25] [26] [27]

Используя анализ на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), было обнаружено, что AI-4-57 является ведущим соединением, которое может ингибировать взаимодействие белок-белок CBFβ-SMHHC –RUNX1. [1] Для получения хорошей фармакокинетики , селективности и эффективности in vivo был разработан AI-10-49, который имеет семиатомный линкер на основе полиэтиленгликоля и трифторметоксизамещение. Эта молекула высвобождает RUNX1 из CBFβ-SMHHC специально и восстанавливает транскрипционную программу RUNX1 в inv(16) положительных человеческих лейкозных клетках. Анализы жизнеспособности показали, что AI-10-49 имеет IC50 0,6 мкМ. Фармакокинетические исследования показали, что период полураспада AI-10-49 составляет 380 минут в плазме мышей. AI-10-49 продлевал выживаемость мышей, которым трансплантировали лейкозные клетки CBFβ-SMHHC, без каких-либо признаков токсичности. AI-10-49 снизил жизнеспособность и способность к образованию колоний первичных лейкозных бластных клеток человека inv(16), не влияя на нормальные клетки костного мозга человека, а также не-inv(16) первичные лейкозные бластные клетки человека. В целом, эти результаты подтверждают ингибирование взаимодействия белок-белок RUNX1-CBFβ-SMMHC как новый терапевтический путь для лейкемии с inv(16) и AI-10-49 как специфический ингибитор онкобелка CBFβ-SMHHC. Открытие AI-10-49 предоставляет дополнительные доказательства того, что драйверы факторов транскрипции рака могут быть направлены напрямую. AI-10-49 принадлежит к избранной группе ингибиторов взаимодействия белок-белок, которые, как было показано, обладают специфической и мощной эффективностью без токсичности в терапии рака. [ необходима цитата ]

Механизм действия АИ-10-49

Механизм действия AI-10-49 был недавно выяснен лабораторией Кастилья в Медицинской школе Массачусетского университета . [28] [29] [30] [31] Анализ обогащения набора генов данных РНК-секвенирования из клеток ОМЛ inv(16), обработанных AI-10-49, выявил дерегуляцию сигнатуры MYC, включая клеточный цикл, биогенез рибосом и метаболизм. Снижение MYC shRNA индуцировало апоптоз клеток ОМЛ inv(16), а сверхэкспрессия MYC частично устраняла апоптоз, вызванный AI-10-49. Кроме того, мышиные лейкозные клетки, трансдуцированные с помощью Myc shRNA, показали значительную задержку лейкозной латентности при трансплантации, подтверждая необходимость MYC в поддержании ОМЛ inv(16) in vivo. Фармакологическое ингибирование активности MYC с использованием комбинированного лечения с помощью AI-10-49 и ингибитора бромодомена семейства BET JQ1 выявило сильную синергию в клетках ОМЛ inv(16) и значительную задержку латентности лейкемии у мышей. Анализы ChIP-seq и ATAC-seq показали, что ингибирование взаимодействия белок-белок CBFβ-SMHHC–RUNX1 с помощью AI-10-49 приводит к увеличению занятости RUNX1 в трех дистальных энхансерах MYC ниже по течению от сайта начала транскрипции MYC. Удаление сайта связывания RUNX1 в этих энхансерах путем редактирования генома (CRISPR/Cas9) снизило уровни транскрипта MYC и жизнеспособность клеток ОМЛ inv(16), что указывает на то, что каждый из этих энхансеров играет важную роль в регуляции уровней MYC и поддержании выживания клеток ОМЛ inv(16). Анализ взаимодействий энхансер-промотор с помощью конформационного захвата хромосомной копии углерода (5C) в клетках ОМЛ inv(16) показал, что три энхансера физически связаны друг с другом и с промотором MYC. Анализ иммунопреципитации хроматина показал, что обработка AI-10-49 приводит к смещению компонента комплекса SWI/SNF BRG1 и опосредованному RUNX1 рекрутированию компонента поликомб-репрессивного комплекса 1 (PRC1) RING1B на трех энхансерах MYC. Взятые вместе, эти результаты показывают, что обработка AI-10-49 вызывает острое высвобождение RUNX1, увеличивает занятость RUNX1 на энхансерах MYC и нарушает динамику хроматина энхансера, что в свою очередь вызывает апоптоз путем подавления MYC. Кроме того, это исследование предполагает, что комбинированное лечение ОМЛ inv(16) с помощью AI-10-49 и ингибиторов семейства BET может представлять собой перспективную таргетную терапию. [ необходима цитата ]

Ингибиторы белок-белкового взаимодействия в терапии рака

Известно, что нацеливание белок-белкового взаимодействия с малыми молекулами чрезвычайно сложно из-за того, что области связывания состоят из широких, неглубоких поверхностей. [32] Существует немного ингибиторов белок-белкового взаимодействия со специфическим и нетоксичным эффектом при различных типах рака. Первым и наиболее охарактеризованным ингибитором белок-белкового взаимодействия в терапии рака является Нутлин . [33] Нутлин ингибирует взаимодействие между HDM2 и супрессором опухолей p53 . После открытия Нутлина академическими институтами и фармацевтическими компаниями было разработано более 20 ингибиторов малых молекул, из которых 8 ингибиторов находятся на стадии клинических испытаний 1 фазы . [34] Другие примеры ингибиторов белок-белкового взаимодействия включают JQ1 (ингибирует взаимодействие между ацетилированными гистонами и BRD4 ); [35] 79-6 (ингибирует димеризацию домена BCL6 BTB); [36] MI-463 и MI-503 (ингибируют взаимодействие менина-MLL) [37] и ABT-737 (ингибирует взаимодействие BCL2L1-BCL2). [38]

Ссылки

  1. ^ ab Иллендула А., Пуликкан Дж. А., Зонг Х., Грембека Дж., Сюэ Л., Сен С. и др. (февраль 2015 г.). «Химическая биология. Маломолекулярный ингибитор аберрантного фактора транскрипции CBFβ-SMMHC задерживает лейкемию у мышей». Наука . 347 (6223): 779–784 . doi :10.1126/science.aaa0314. ПМЦ  4423805 . ПМИД  25678665.
  2. ^ Chen A, Koehler AN (февраль 2015 г.). «Открытие лекарств. Связывание фактора транскрипции». Science . 347 (6223). New York, NY: 713– 4. doi :10.1126/science.aaa6119. PMID  25678644. S2CID  20025135.
  3. ^ Миура Г (апрель 2015 г.). "Free RUNX1". Nature Chemical Biology . 11 (4): 241. doi :10.1038/nchembio.1784.
  4. ^ Pulikkan JA, Illendula A, Grembecka J, Xue L, Rajewski R, Guzman ML и др. (Ноябрь 2014 г.). «Селективное ингибирование белка слияния лейкемии CBFβ-SMMHC малой молекулой AI-10-49 при лечении ОМЛ Inv (16)». Blood . 124 (21): 390. doi :10.1182/blood.V124.21.390.390.
  5. ^ Blyth K, Cameron ER, Neil JC (май 2005 г.). «Гены RUNX: усиление или потеря функции при раке». Nature Reviews. Cancer . 5 (5): 376–87 . doi :10.1038/nrc1607. PMID  15864279. S2CID  335980.
  6. ^ Okuda T, van Deursen J, Hiebert SW, Grosveld G, Downing JR (январь 1996 г.). "AML1, цель множественных хромосомных транслокаций при лейкемии человека, необходим для нормального фетального печеночного кроветворения". Cell . 84 (2): 321– 30. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80986-1 . PMID  8565077. S2CID  14180316.
  7. ^ de Bruijn MF, Speck NA, Peeters MC, Dzierzak E (июнь 2000 г.). «Определенные гемопоэтические стволовые клетки сначала развиваются в основных артериальных регионах эмбриона мыши». The EMBO Journal . 19 (11): 2465–74 . doi :10.1093/emboj/19.11.2465. PMC 212758. PMID  10835345. 
  8. ^ Chen MJ, Yokomizo T, Zeigler BM, Dzierzak E, Speck NA (февраль 2009 г.). «Runx1 необходим для перехода эндотелиальных клеток в кроветворные, но не после этого». Nature . 457 (7231): 887– 91. Bibcode :2009Natur.457..887C. doi :10.1038/nature07619. PMC 2744041 . PMID  19129762. 
  9. ^ Ichikawa M, Asai T, Saito T, Seo S, Yamazaki I, Yamagata T и др. (март 2004 г.). «AML-1 необходим для созревания мегакариоцитов и лимфоцитарной дифференцировки, но не для поддержания гемопоэтических стволовых клеток во взрослом гемопоэзе». Nature Medicine . 10 (3): 299– 304. doi :10.1038/nm997. PMID  14966519. S2CID  29313356.
  10. ^ Growney JD, Shigematsu H, Li Z, Lee BH, Adelsperger J, Rowan R и др. (Июль 2005 г.). «Потеря Runx1 нарушает гемопоэз у взрослых и связана с миелопролиферативным фенотипом». Blood . 106 (2): 494– 504. doi :10.1182/blood-2004-08-3280. PMC 1895175 . PMID  15784726. 
  11. ^ Буйс А., Поддиг П., ван Вейк Р., ван Солинг В., Борст Э., Вердонк Л. и др. (ноябрь 2001 г.). «Новая однонуклеотидная мутация CBFA2 при семейном заболевании тромбоцитов со склонностью к развитию миелоидных злокачественных новообразований». Кровь . 98 (9): 2856–2858 . doi : 10.1182/blood.v98.9.2856 . ПМИД  11675361.
  12. ^ Song WJ, Sullivan MG, Legare RD, Hutchings S, Tan X, Kufrin D, et al. (октябрь 1999 г.). «Гаплонедостаточность CBFA2 вызывает семейную тромбоцитопению с предрасположенностью к развитию острого миелоидного лейкоза». Nature Genetics . 23 (2): 166– 175. doi :10.1038/13793. PMID  10508512. S2CID  33348053.
  13. ^ Silva FP, Lind A, Brouwer-Mandema G, Valk PJ, Giphart-Gassler M (август 2007 г.). «Трисомия 13 коррелирует с мутацией RUNX1 и повышенной экспрессией FLT3 у пациентов с AML-M0». Haematologica . 92 (8): 1123– 1126. doi : 10.3324/haematol.11296 . PMID  17650443.
  14. ^ Pui CH, Relling MV, Downing JR (апрель 2004 г.). «Острый лимфобластный лейкоз». The New England Journal of Medicine . 350 (15): 1535– 48. doi :10.1056/NEJMra023001. PMID  15071128.
  15. ^ Erickson P, Gao J, Chang KS, Look T, Whisenant E, Raimondi S и др. (октябрь 1992 г.). «Идентификация точек разрыва при остром миелоидном лейкозе t(8;21) и изоляция транскрипта слияния AML1/ETO со сходством с геном сегментации Drosophila runt». Blood . 80 (7): 1825– 1831. doi : 10.1182/blood.V80.7.1825.1825 . PMID  1391946.
  16. ^ Le Beau MM, Larson RA, Bitter MA, Vardiman JW, Golomb HM, Rowley JD (сентябрь 1983 г.). «Связь инверсии хромосомы 16 с аномальными эозинофилами костного мозга при остром миеломоноцитарном лейкозе. Уникальная цитогенетическая-клиникопатологическая ассоциация». The New England Journal of Medicine . 309 (11): 630– 636. doi :10.1056/NEJM198309153091103. PMID  6577285.
  17. ^ Liu P, Tarlé SA, Hajra A, Claxton DF, Marlton P, Freedman M и др. (август 1993 г.). «Слияние транскрипционного фактора CBF beta/PEBP2 beta и тяжелой цепи миозина при остром миелоидном лейкозе». Science . 261 (5124): 1041– 1044. Bibcode :1993Sci...261.1041L. doi :10.1126/science.8351518. PMID  8351518.
  18. ^ Look AT (ноябрь 1997 г.). «Онкогенные факторы транскрипции при острых лейкозах у человека». Science . 278 (5340). New York, NY: 1059– 64. doi : 10.1126/science.278.5340.1059 . PMID  9353180.
  19. ^ Castilla LH, Wijmenga C, Wang Q, Stacy T, Speck NA, Eckhaus M и др. (ноябрь 1996 г.). «Нарушение эмбрионального кроветворения и летальные кровотечения у эмбрионов мышей, гетерозиготных по нокаутированному гену лейкемии CBFB-MYH11». Cell . 87 (4): 687– 696. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81388-4 . PMID  8929537. S2CID  11330417.
  20. ^ Castilla LH, Garrett L, Adya N, Orlic D, Dutra A, Anderson S, et al. (октябрь 1999 г.). «Ген слияния Cbfb-MYH11 блокирует миелоидную дифференцировку и предрасполагает мышей к острому миеломоноцитарному лейкозу». Nature Genetics . 23 (2): 144– 146. doi :10.1038/13776. PMID  10508507. S2CID  7801459.
  21. ^ Kuo YH, Landrette SF, Heilman SA, Perrat PN, Garrett L, Liu PP и др. (январь 2006 г.). «Cbf beta-SMMHC индуцирует отдельные аномальные миелоидные предшественники, способные развить острый миелоидный лейкоз». Cancer Cell . 9 (1): 57– 68. doi : 10.1016/j.ccr.2005.12.014 . PMID  16413472.
  22. ^ Kuo YH, Gerstein RM, Castilla LH (февраль 2008 г.). «Cbfbeta-SMMHC ухудшает дифференциацию общих лимфоидных предшественников и раскрывает важную роль RUNX в раннем развитии B-клеток». Blood . 111 (3): 1543– 1551. doi :10.1182/blood-2007-07-104422. PMC 2214760 . PMID  17940206. 
  23. ^ Marcucci G, Mrózek K, Bloomfield CD (январь 2005 г.). «Молекулярная гетерогенность и прогностические биомаркеры у взрослых с острым миелоидным лейкозом и нормальной цитогенетикой». Current Opinion in Hematology . 12 (1): 68– 75. doi :10.1097/01.moh.0000149608.29685.d1. PMID  15604894. S2CID  6183391.
  24. ^ Farag SS, Archer KJ, Mrózek K, Ruppert AS, Carroll AJ, Vardiman JW и др. (июль 2006 г.). «Цитогенетические показатели до начала лечения добавляются к другим прогностическим факторам, предсказывающим полную ремиссию и долгосрочный исход у пациентов в возрасте 60 лет и старше с острым миелоидным лейкозом: результаты Cancer and Leukemia Group B 8461». Blood . 108 (1): 63– 73. doi :10.1182/blood-2005-11-4354. PMC 1895823 . PMID  16522815. 
  25. ^ Lukasik SM, Zhang L, Corpora T, Tomanicek S, Li Y, Kundu M и др. (сентябрь 2002 г.). «Измененное сродство CBF beta-SMMHC к Runx1 объясняет его роль в лейкемогенезе». Nature Structural Biology . 9 (9): 674– 9. doi :10.1038/nsb831. PMID  12172539. S2CID  29619401.
  26. ^ Adya N, Stacy T, Speck NA, Liu PP (декабрь 1998 г.). «Фактор связывания ядра лейкемического белка бета (CBFbeta)-тяжелая цепь гладкомышечного миозина изолирует CBFalpha2 в цитоскелетные филаменты и агрегаты». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7432– 43. doi :10.1128/MCB.18.12.7432. PMC 109324. PMID  9819429 . 
  27. ^ Huang G, Shigesada K, Wee HJ, Liu PP, Osato M, Ito Y (апрель 2004 г.). «Молекулярная основа для доминирующей инактивации RUNX1/AML1 химерой лейкемогенной инверсии 16». Blood . 103 (8): 3200– 7. doi : 10.1182/blood-2003-07-2188 . PMID  15070703.
  28. ^ Pulikkan JA, Hegde M, Ahmad HM, Belaghzal H, Illendula A, Yu J и др. (июнь 2018 г.). «Ингибирование CBFβ-SMMHC запускает апоптоз, нарушая динамику хроматина MYC при остром миелоидном лейкозе». Cell . 174 (1): 172–186.e21. doi :10.1016/j.cell.2018.05.048. PMC 6211564 . PMID  29958106. 
  29. ^ Pulikkan JA, Hegde M, Belaghzal H, Illendula A, Yu J, Ahmed H и др. (декабрь 2017 г.). "Ингибирование CBFβ-SMMHC нарушает динамику хроматина-энхансера и подавляет программу транскрипции MYC при лейкемии Inv (16)". Blood . 130 : 784. doi : 10.1182/blood.V130.Suppl_1.784.784 .
  30. ^ Kotsantis P, Petermann E, Boulton SJ (май 2018 г.). «Механизмы стресса репликации, вызванного онкогенами: головоломка падает на место». Cancer Discovery . 8 (5): 537– 555. doi :10.1158/2159-8290.CD-17-1461. PMC 5935233 . PMID  29653955. 
  31. ^ Потлури С., Коулман Д., Бонифер К. (2018). «Фармакологическое ингибирование аберрантных комплексов факторов транскрипции при остром миелоидном лейкозе с инверсией 16». Stem Cell Investigation . 5 : 30. doi : 10.21037/sci.2018.09.03 . PMC 6182015. PMID  30363728 . 
  32. ^ Уэллс JA, МакКлендон CL (декабрь 2007 г.). «Достижение высоко висящих фруктов в открытии лекарств на белок-белковых интерфейсах». Nature . 450 (7172): 1001– 9. Bibcode :2007Natur.450.1001W. doi :10.1038/nature06526. PMID  18075579. S2CID  205211934.
  33. ^ Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, et al. (Февраль 2004). "In vivo активация пути p53 малыми молекулярными антагонистами MDM2". Science . 303 (5659): 844– 848. Bibcode :2004Sci...303..844V. doi :10.1126/science.1092472. PMID  14704432. S2CID  16132757.
  34. ^ Khoo KH, Hoe KK, Verma CS, Lane DP (март 2014 г.). «Лекарственное лечение пути p53: понимание пути к клинической эффективности». Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (3): 217–36 . doi :10.1038/nrd4236. PMID  24577402. S2CID  31000448.
  35. ^ Филиппакопулос П., Ци Дж., Пико С., Шен Ю., Смит В.Б., Федоров О. и др. (декабрь 2010 г.). «Селективное ингибирование бромодоменов BET». Природа . 468 (7327): 1067–1073 . Бибкод : 2010Natur.468.1067F. дои : 10.1038/nature09504. ПМК 3010259 . ПМИД  20871596. 
  36. ^ Cerchietti LC, Ghetu AF, Zhu X, Da Silva GF, Zhong S, Matthews M и др. (апрель 2010 г.). «Низкомолекулярный ингибитор BCL6 убивает клетки DLBCL in vitro и in vivo». Cancer Cell . 17 (4): 400– 411. doi :10.1016/j.ccr.2009.12.050. PMC 2858395 . PMID  20385364. 
  37. ^ Боркин Д., Хе С., Мяо Х., Кемпинска К., Поллок Дж., Чейз Дж. и др. (апрель 2015 г.). «Фармакологическое ингибирование взаимодействия менина и MLL блокирует прогрессирование лейкемии MLL in vivo». Cancer Cell . 27 (4): 589– 602. doi :10.1016/j.ccell.2015.02.016. PMC 4415852. PMID  25817203 . 
  38. ^ Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA и др. (июнь 2005 г.). «Ингибитор белков семейства Bcl-2 вызывает регрессию солидных опухолей». Nature . 435 (7042): 677– 681. Bibcode :2005Natur.435..677O. doi :10.1038/nature03579. PMID  15902208. S2CID  4335635.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=AI-10-49&oldid=1186068470"