Меркаптопурин
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Меркаптопурин
Клинические данные
Торговые наименованияПуринетол, Пуриксан, другие
Другие имена6-меркаптопурин (6-МП)
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса682653
Данные лицензии
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • ЕС : только по рецепту [1]
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступностьот 5 до 37%
Метаболизмксантиноксидаза
Период полувыведения60–120 мин., дольше для его активных метаболитов
Выделениепочка
Идентификаторы
  • 3,7-дигидропурин-6-тион
Номер CAS
  • 50-44-2 проверятьИ
CID PubChem
  • 667490
ИУФАР/БПС
  • 7226
DrugBank
  • DB01033 проверятьИ
ChemSpider
  • 580869 проверятьИ
УНИИ
  • ПКК6МУЗ20Г
КЕГГ
  • Д04931 проверятьИ
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:50667 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL1425 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID0020810
Информационная карта ECHA100.000.035
Химические и физические данные
ФормулаС 5 Н 4 Н 4 С
Молярная масса152,18  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • S=c1nc[nH]c2nc[nH]c12
  • ИнЧИ=1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) проверятьИ
  • Ключ:GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Меркаптопурин ( 6-МП ), продаваемый под торговой маркой Purinethol , среди прочего, является лекарственным средством, используемым для лечения рака и аутоиммунных заболеваний . [2] В частности, он используется для лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), болезни Крона и язвенного колита . [2] [3] При остром лимфоцитарном лейкозе он обычно используется с метотрексатом . [2] Принимается перорально. [2]

Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга , гепатотоксичность , рвоту и потерю аппетита. [2] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск будущего рака и панкреатита . [2] Люди с генетическим дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы подвержены более высокому риску побочных эффектов. [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Меркаптопурин относится к семейству тиопуринов и антиметаболитов . [4] [3]

Меркаптопурин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1953 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]

Медицинское применение

Он используется для лечения острого лимфолейкоза , болезни Крона и язвенного колита . [6]

Побочные эффекты

Некоторые из побочных реакций приема меркаптопурина могут включать диарею, тошноту, рвоту, потерю аппетита, усталость, боли в желудке/животе, слабость, кожную сыпь , потемнение кожи и выпадение волос. Серьезные побочные реакции включают язвы во рту, лихорадку , боль в горле , легкое появление синяков или кровотечение, точечные красные пятна на коже, пожелтение глаз или кожи, темную мочу и болезненное или затрудненное мочеиспускание. Другие более серьезные побочные эффекты включают черный или дегтеобразный стул ( мелена ), кровавый стул и кровавую мочу . Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический лекарственный мониторинг биологически активных метаболитов, т. е. нуклеотидов тиопурина, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. В клинической практике большинство больниц прибегают к обменной ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход хроматографии на основе пористого графитового углерода в сочетании с масс-спектрометрией представляется более эффективным с точки зрения ухода за пациентами в этом отношении. [7]

Симптомы аллергической реакции на меркаптопурин включают сыпь , зуд , отек , головокружение , затрудненное дыхание и воспаление поджелудочной железы .

В некоторых случаях меркаптопурин может подавлять выработку клеток крови , как белых, так и красных кровяных клеток . Он может быть токсичным для костного мозга . Людям, принимающим меркаптопурин, необходимо ежеквартально делать анализы крови. Людям следует прекратить прием лекарства хотя бы временно, рассматривая альтернативное лечение, если наблюдается необъяснимое, ненормально большое падение количества белых кровяных клеток или любого другого показателя крови.

Токсичность меркаптопурина может быть связана с генетическими полиморфизмами в тиопурин -S -метилтрансферазе (TPMT) , гидролазе нудикс 15 (NUDT15) , [8] [9] и инозинтрифосфатпирофосфатазе (ITPA). Людям со специфическими аллельными вариантами потребуется корректировка дозы, особенно лицам с гомозиготными вариантными генотипами. Большие различия TPMT и NUDT15 среди этнических групп с точки зрения частоты вариантных аллелей следует учитывать в клинической практике. [10] У людей кавказской расы с вариантным аллелем гена ITPA наблюдаются более высокие показатели фебрильной нейропении, чем у людей других этнических групп, из-за различий в аллельных частотах среди этнических групп. [11]

Меры предосторожности

Меркаптопурин может снизить способность организма бороться с инфекцией. Те, кто его принимает, должны получить разрешение врача на вакцинацию и прививки . Также рекомендуется, чтобы во время приема препарата избегали тех, кто недавно получил оральную вакцину от полиомиелита .

Этот препарат ранее не рекомендовался во время беременности, и ранние данные показали, что у беременных женщин, принимавших этот препарат (или родственный азатиоприн ), наблюдалось семикратное увеличение частоты аномалий плода, а также 20-кратное увеличение выкидышей. [12] Также были отдельные сообщения, связывающие меркаптопурин со спонтанным абортом, что привело к тому, что FDA США отнесло как AZA, так и меркаптопурин к категории препаратов D. Однако Дэвис и др. 1999 обнаружили, что меркаптопурин, по сравнению с метотрексатом , был неэффективен в качестве абортивного средства в качестве моноаборанта ; у каждой женщины в группе меркаптопурина в исследовании наблюдалась сердечная активность плода при последующем наблюдении (спустя две недели), и ей был сделан аборт методом отсасывания . [13] Однако более позднее, более масштабное исследование, проведенное Ассоциацией по воспалительным заболеваниям кишечника и раку во Франции (CESAME), показало, что общий уровень врожденных пороков развития не намного выше, чем у населения в целом во Франции. [14] Европейская организация по болезни Крона и колиту (ECCO) в консенсусном документе 2010 года пришла к выводу, что, хотя AZA и меркаптопурин имеют рейтинг D от FDA, новые исследования как на животных, так и на людях показывают, что «тиопурины безопасны и хорошо переносятся во время беременности». [15]

Меркаптопурин вызывает изменения в хромосомах у животных и людей, хотя исследование 1990 года [16] показало, что «хотя канцерогенный потенциал 6-МП нельзя исключить, он может быть только очень слабым или незначительным». Другое исследование 1999 года [17] отметило повышенный риск развития лейкемии при приеме больших доз 6-МП с другими цитотоксическими препаратами.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу , фермент, который расщепляет меркаптопурин. Те, кто принимает аллопуринол (часто используемый для профилактики подагры), подвержены риску токсичности меркаптопурина. Дозу следует уменьшить или прекратить прием аллопуринола. Несколько опубликованных исследований продемонстрировали, что использование аллопуринола в сочетании с низкой дозой 6-МП помогает снизить уровни 6-МП, которые токсичны для тканей печени, при этом увеличивая терапевтические уровни 6-МП для некоторых воспалительных состояний.

Механизмы действия

Официальная информация из инструкции по применению пуринетола: [18]

  • Меркаптопурин является антиметаболитом, противоопухолевым средством; как таковой он нарушает нормальные метаболические процессы в клетках, как правило, путем объединения с ферментами, чтобы нарушить синтез ДНК и РНК (специфичный для фазы S клеточного цикла), что приводит к гибели быстро пролиферирующих клеток, особенно злокачественных. В частности, меркаптопурин является антиметаболитом пурина или антагонистом пурина и как таковой ингибирует синтез ДНК, ингибируя выработку нуклеотидов, содержащих пурин, аденина и гуанина, тем самым останавливая синтез ДНК. [19] Меркаптопурин также действует как иммуномодулятор, ингибируя несколько путей в биосинтезе нуклеиновых кислот, предотвращая пролиферацию клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа. [20]
  • Меркаптопурин (6-МП) конкурирует с производными пурина гипоксантином и гуанином за фермент HGPRT и сам превращается в тиоинозинмонофосфат (TIMP).
    • ТИМП ингибирует несколько химических реакций с участием инозиновой кислоты (ИМП), включая превращение ИМП в ксантиловую кислоту (КМП) и превращение ИМП в адениловую кислоту (АМП) через аденилосукцинат (САМП).
    • Кроме того, в результате метилирования ТИМП образуется 6-метилтиоинозинат (МТИМП).
      • Сообщалось, что и TIMP, и MTIMP ингибируют глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу, первый фермент, уникальный для de novo пути синтеза пуриновых рибонуклеотидов. Эксперименты показывают, что радиоактивно меченый меркаптопурин может быть извлечен из ДНК в форме дезокситиогуанозина.
  • Часть меркаптопурина преобразуется в нуклеотидные производные 6-тиогуанина (6-ТГ) посредством последовательного действия инозинатдегидрогеназы (ИМФ) и ксантилатаминазы (ХМП), преобразуя ТИМП в тиогуаниловую кислоту (ТГМП).
  • Опухоли животных, устойчивые к меркаптопурину, часто теряют способность преобразовывать меркаптопурин в TIMP. Однако ясно, что устойчивость к меркаптопурину может быть приобретена и другими способами, особенно при лейкемиях у людей.
  • Точно неизвестно, какой из биохимических эффектов меркаптопурина и его метаболитов напрямую или преимущественно ответственен за гибель клеток.

Рибонуклеотид 6-МП ингибирует синтез и метаболизм пуриновых нуклеотидов, ингибируя фермент, называемый фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазой (PRPP-амидотрансфераза). Поскольку этот фермент является фактором, ограничивающим скорость синтеза пуринов, [21] это изменяет синтез и функцию РНК и ДНК . [ необходима цитата ] Меркаптопурин препятствует взаимопревращению нуклеотидов и синтезу гликопротеинов.

Фармакогенетика

Фермент тиопурин S -метилтрансфераза (TPMT) частично отвечает за инактивацию 6-меркаптопурина. TPMT катализирует метилирование 6-меркаптопурина в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин — это метилирование предотвращает дальнейшее превращение меркаптопурина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [22] [23] [24] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и люди, гомозиготные или гетерозиготные по этим типам генетических вариаций, могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при приеме меркаптопурина. [25] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой приблизительно 5%, что означает, что около 0,25% людей являются гомозиготными по этим вариантам. [25] [26] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT могут выявить людей со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу меркаптопурина или полностью отказаться от препарата. [25] [27] Одобренная FDA этикетка препарата для меркаптопурина рекомендует проводить тестирование на активность TPMT для выявления людей с риском миелотоксичности . [28] [29] Тестирование на активность TPMT является примером того, как фармакогенетика трансформируется в повседневную клиническую помощь. [30]

История

6-MP был открыт учеными, лауреатами Нобелевской премии Гертрудой Б. Элайон и Джорджем Х. Хитчингсом в Burroughs Wellcome в Такахо, штат Нью-Йорк , [31] и был клинически разработан в сотрудничестве с исследователями в Memorial Hospital (ныне Memorial Sloan Kettering Cancer Center в Нью-Йорке). [32] Сотрудничество было инициировано Корнелиусом П. Роадсом , который руководил программами по химическому оружию для армии США и принимал участие в работе, которая привела к открытию того, что азотистые иприты потенциально могут использоваться в качестве лекарств от рака, и стал директором Memorial в 1948 году. [32]

Ссылки

  1. ^ "Xaluprine EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 30 апреля 2009 г. Получено 25 июня 2024 г.
  2. ^ abcdefghi "Меркаптопурин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  3. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 590. ISBN 9780857111562.
  4. ^ Sahasranaman S, Howard D, Roy S (август 2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753– 67. doi :10.1007/s00228-008-0478-6. PMID  18506437. S2CID  27475772.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ "Меркаптопурин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 г. Получено 28 августа 2015 г.
  7. ^ Pecher D, Zelinkova Z, Lucenicova J, Peppelenbosch M, Dokupilova S, Mikusova V и др. (ноябрь 2020 г.). «Хроматография на основе пористого графитового углерода, совмещенная с масс-спектрометрией: новая стратегия профилирования тиопуриновых нуклеотидов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Analytica Chimica Acta . 1137 (1137): 64–73 . Bibcode : 2020AcAC.1137...64P. doi : 10.1016/j.aca.2020.08.064. PMID  33153610. S2CID  225287631.
  8. ^ Yang JJ, Landier W, Yang W, Liu C, Hageman L, Cheng C и др. (апрель 2015 г.). «Наследственный вариант NUDT15 является генетической детерминантой непереносимости меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом». Журнал клинической онкологии . 33 (11): 1235– 42. doi :10.1200/jco.2014.59.4671. PMC 4375304. PMID  25624441 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  9. ^ Морияма Т., Ниши Р., Перес-Андреу В., Ян В., Клуссманн Ф.А., Чжао X и др. (апрель 2016 г.). «Полиморфизмы NUDT15 изменяют метаболизм тиопурина и гематопоэтическую токсичность». Природная генетика . 48 (4): 367–73 . doi :10.1038/ng.3508. ПМК 5029084 . ПМИД  26878724. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  10. ^ Yin D, Xia X, Zhang J, Zhang S, Liao F, Zhang G и др. (февраль 2017 г.). «Влияние полиморфизмов NUDT15 на миелотоксичность, вызванную тиопуринами, и дозу толерантности к тиопуринам». Oncotarget . 8 (8): 13575– 13585. doi :10.18632/oncotarget.14594. PMC 5355121 . PMID  28088792. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  11. ^ Esses SI, Morley TP (февраль 1983). «Спинальный арахноидит». Канадский журнал неврологических наук . 10 (1): 2– 10. doi : 10.1017/s0317167100044486 . PMID  6404543.
  12. ^ Nørgård B, Pedersen L, Fonager K, Rasmussen SN, Sørensen HT (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 17 (6): 827–34 . doi : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID  12641505. S2CID  25314258.
  13. ^ Davis AR, Miller L, Tamimi H, Gown A (июнь 1999). «Methotrexate comparison with mercaptopurine for early induced Abort» (Метотрексат в сравнении с меркаптопурином для раннего индуцированного аборта). Obstetrics and Gynecology . 93 (6): 904– 9. doi :10.1016/S0029-7844(98)00569-9. PMID  10362152. Архивировано из оригинала 19 июня 2006 г.
  14. ^ Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, Hébuterne X, Lerebours E, Lémann M и др. (февраль 2011 г.). «Исход беременности у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, лечившихся тиопуринами: когорта из исследования CESAME». Gut . 60 (2): 198– 203. doi :10.1136/gut.2010.222893. PMID  21115547. S2CID  25614617.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  15. ^ Ван Аш Г., Дигнасс А., Рейниш В., ван дер Вуде CJ, Штурм А., Де Вос М. и др. (февраль 2010 г.). «Второй европейский научно обоснованный консенсус по диагностике и лечению болезни Крона: особые ситуации». Журнал Крона и колита . 4 (1): 63–101 . doi : 10.1016/j.crohns.2009.09.009 . ПМИД  21122490.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  16. ^ Maekawa A, Nagaoka T, Onodera H, Matsushima Y, Todate A, Shibutani M и др. (май 1990 г.). «Двухлетнее исследование канцерогенности 6-меркаптопурина на крысах F344». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 116 (3): 245–50 . doi :10.1007/BF01612898. PMID  2370249. S2CID  21675626.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  17. ^ Bo J, Schrøder H, Kristinsson J, Madsen B, Szumlanski C, Weinshilboum R и др. (сентябрь 1999 г.). «Возможный канцерогенный эффект 6-меркаптопурина на стволовые клетки костного мозга: связь с метаболизмом тиопурина». Cancer . 86 (6): 1080– 6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19990915)86:6<1080::AID-CNCR26>3.0.CO;2-5 . PMID  10491537. S2CID  45441636.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  18. ^ "PURINETHOL (меркаптопурин) таблетка [Gate Pharmaceuticals]" (PDF) . DailyMed . Gate Pharmaceuticals. Август 2012. Архивировано из оригинала 1 января 2014 . Получено 31 декабря 2013 .
  19. ^ «Химиотерапия».
  20. ^ Nielsen OH, Vainer B, Rask-Madsen J. Обзорная статья: лечение воспалительных заболеваний кишечника 6-меркаптопурином или азатиоприном. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Nov;15(11):1699-708. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01102.x. PMID 11683683.
  21. ^ Хансен, Барбара. «Метаболизм пуринов и пиримидинов». USMLE STEP 1 Биохимия и медицинская генетика. Заметки лекций. Изд. 2010 г. Np: Kaplan, 2010. 288-90. Печать.
  22. ^ Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (9): 573– 4. doi :10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750 . PMID  19952870. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  23. ^ Стокко Г., Пелин М., Франка Р., Де Юдицибус С., Куццони Е., Фавретто Д. и др. (апрель 2014 г.). «Фармакогенетика азатиоприна при воспалительных заболеваниях кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (13): 3534–41 . doi : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . ПМЦ 3974520 . ПМИД  24707136. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  24. ^ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Current Drug Metabolism . 8 (6): 554– 62. doi : 10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
  25. ^ abc Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопурин-метилтрансферазы и дозированию тиопурина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387– 91. doi :10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID  21270794. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  26. ^ Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  27. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, Tricker K, Bruce IN, Ollier WE (май 2007 г.). «Тестирование TPMT в ревматологии: лучше ли рутинного мониторинга?». Ревматология . 46 (5): 727– 9. doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID  17255139.
  28. ^ "Label: Mercaptopurine – таблетка меркаптопурина". Архивировано из оригинала 6 октября 2015 г. Получено 11 марта 2015 г.
  29. ^ "Purixan Suspension". DailyMed . 9 апреля 2019 г. Получено 9 апреля 2020 г.
  30. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB и др. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогенов: тиопурин S-метилтрансфераза». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (6): 401– 5. doi :10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840 . PMID  20154640. 
  31. ↑ Bouton K (29 января 1989 г.). «Нобелевская пара». The New York Times Magazine . Архивировано из оригинала 7 октября 2016 г.
  32. ^ ab Mukherjee S (2010). Император всех болезней: Биография рака . Нью-Йорк: Scribner. С.  91–92 . ISBN 978-1439170915.

Дальнейшее чтение

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Меркаптопурин&oldid=1269017610"