Тиопуринметилтрансфераза
Фермент в организме человека

ТПМТ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTPMT , entrez:7172, TPMTD, тиопурин S-метилтрансфераза
Внешние идентификаторыOMIM : 187680; MGI : 98812; HomoloGene : 313; GeneCards : TPMT; OMA :TPMT - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

7172

22017

Ансамбль

ENSG00000137364

ENSMUSG00000021376

UniProt

Р51580

О55060

РефСек (мРНК)

НМ_000367
НМ_001346817
НМ_001346818

NM_016785

RefSeq (белок)

NP_000358
NP_001333746
NP_001333747

NP_058065

Местоположение (UCSC)Хр 6: 18.13 – 18.16 МбХр 13: 47.18 – 47.2 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Тиопуринметилтрансфераза или тиопурин S-метилтрансфераза ( TPMT ) — это фермент , который у людей кодируется геном TPMT . Псевдоген для этого локуса расположен на хромосоме 18q. [5] [6]

Тиопуринметилтрансфераза

Функция

тиопурин S-метилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.67
Номер CAS67339-09-7
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Тиопуринметилтрансфераза метилирует тиопуриновые соединения. Метильный донор — S-аденозил-L-метионин , который преобразуется в S-аденозил-L-гомоцистеин . Этот фермент метаболизирует тиопуриновые препараты через S-аденозил-L-метионин в качестве S-метильного донора и S-аденозил-L-гомоцистеин в качестве побочного продукта. [5] [7]

Клиническое значение

Тиопуриновые препараты, такие как 6-меркаптопурин, используются в качестве химиотерапевтических средств и иммунодепрессантов . Генетические полиморфизмы, которые влияют на активность этого фермента, коррелируют с изменениями в чувствительности и токсичности к таким препаратам. Около 1/300 человек имеют дефицит фермента. [5]

Фармакология

TPMT наиболее известен своей ролью в метаболизме тиопуриновых препаратов , таких как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . TPMT катализирует S-метилирование тиопуриновых препаратов. Дефекты в гене TPMT приводят к снижению метилирования и снижению инактивации 6MP, что приводит к усилению токсичности костного мозга, что может вызвать миелосупрессию , анемию, склонность к кровотечениям, лейкопению и инфекцию. [8] [9] [10] Аллопуринол ингибирует тиопурин S-метилтрансферазу, что может повысить полезность 6-MP. [11]

Диагностическое использование

Измерение активности TPMT рекомендуется проводить до начала лечения пациентов тиопуриновыми препаратами, такими как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или особенно с отсутствующей активностью (распространенность 0,3%) подвержены повышенному риску лекарственной токсичности костного мозга из-за накопления неметаболизированного препарата. Рейтер и др. обнаружили, что около 5% всех терапий тиопурином не будут эффективны из-за токсичности. Эту группу с непереносимостью можно было бы предвидеть путем рутинного измерения активности TPMT. По-видимому, существует большое количество вариаций мутации TPMT, при этом этнические различия в типах мутаций объясняют различные ответы на 6MP . [9] [12]

Генетические варианты TPMT также связаны с ототоксичностью , вызванной цисплатином, у детей. [13] В настоящее время TPMT включен в список фармакогеномных биомаркеров побочных реакций на цисплатин Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137364 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021376 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc "Entrez Gene: TPMT тиопурин S-метилтрансфераза". Национальный центр биотехнологической информации . Получено 2012-07-02 .
  6. ^ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (март 1995 г.). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы. Клонирование кДНК печени человека и обработанный псевдоген на хромосоме человека 18q21.1». Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398–405 . PMID  7628307.
  7. ^ Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). «Фармакогенетика меркаптопурина: моногенное наследование активности тиопуринметилтрансферазы эритроцитов». American Journal of Human Genetics . 32 (5): 651–662 . PMC 1686086. PMID  7191632 . 
  8. ^ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Curr. Drug Metab . 8 (6): 554– 62. doi : 10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 2013-01-12 . Получено 2008-07-25 .
  9. ^ ab Oncea I, Duley J (2008). "Глава 38: Фармакогенетика тиопуринов". Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11-е изд.). McGraw-Hill's Access Medicine.
  10. ^ Эванс У. Э. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и терапия тиопурином». Ther Drug Monit . 26 (2): 186– 91. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  11. ^ «Механизм и взаимодействие лекарств — аллопуринол и азатиоприн и риск подавления костного мозга». www.ebmconsult.com . Получено 24.03.2019 .
  12. ^ Группа геномной биоинформатики, Центр биомолекулярной науки и инженерии. "Human Gene TPMT (uc003ncm.1)". Браузер генома UCSC . Калифорнийский университет в Санта-Крузе . Получено 25 июля 2008 г.
  13. ^ Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (декабрь 2009 г.). «Генетические варианты в TPMT и COMT связаны с потерей слуха у детей, получающих химиотерапию цисплатином». Nat. Genet . 41 (12): 1345– 9. doi :10.1038/ng.478. PMID  19898482. S2CID  21293339.
  14. ^ "Цисплатин". Наука и исследования (Лекарственные препараты) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.

Дальнейшее чтение

  • Reuther LO, Vainer B, Sonne J, Larsen NE (январь 2004 г.). «Распределение генотипов тиопуринметилтрансферазы (TPMT) у пациентов с толерантностью и непереносимостью азатиоприна и различными расстройствами. Влияние генотипирования TPMT на прогнозирование токсичности». Eur. J. Clin. Pharmacol . 59 (11): 797– 801. doi :10.1007/s00228-003-0698-8. PMID  14634700. S2CID  530045..
  • Krynetski EY, Tai HL, Yates CR и др. (1997). «Генетический полиморфизм тиопурин S-метилтрансферазы: клиническое значение и молекулярные механизмы». Pharmacogenetics . 6 (4): 279– 90. doi :10.1097/00008571-199608000-00001. PMID  8873214.
  • Krynetski E, Evans WE (2003). «Метилирование лекарств в терапии рака: уроки полиморфизма TPMT». Онкоген . 22 (47): 7403– 13. doi :10.1038/sj.onc.1206944. PMID  14576848. S2CID  22198609.
  • Corominas H, Baiget M (2004). «Клиническая полезность генотипирования тиопурин-S-метилтрансферазы». American Journal of Pharmacogenomics . 4 (1): 1– 8. doi :10.2165/00129785-200404010-00001. PMID  14987117. S2CID  1954995.
  • Крынецкий Е.Ю., Эванс В.Е. (2005). «Устранение разрыва между наукой и клинической практикой: полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы движется вперед». Фармакогенетика . 14 (7): 395– 6. doi :10.1097/01.fpc.0000114753.08559.e9. PMID  15226671.
  • Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG, Hogarth LA (2005). «Клиническое влияние полиморфизмов тиопуринметилтрансферазы на лечение тиопурином». Нуклеозиды Нуклеотиды Нуклеиновые кислоты . 23 ( 8– 9): 1385– 91. doi :10.1081/NCN-200027637. PMID  15571264. S2CID  627569.
  • Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты в химиотерапии рака и разработке лекарств». Oncologist . 10 (2): 104– 11. doi :10.1634/theoncologist.10-2-104. PMID  15709212.
  • Пирик М., Рутгертс П., Влитинк Р., Вермейр С. (2006). «Фармакогенетика воспалительных заболеваний кишечника». Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (23): 3657–67 . doi : 10.3748/wjg.v12.i23.3657 . ПМК  4087457 . ПМИД  16773681.
  • Krynetski EY, Schuetz JD, Galpin AJ, et al. (1995). "Единичная точечная мутация, приводящая к потере каталитической активности человеческой тиопурин S-метилтрансферазы". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (4): 949– 53. Bibcode :1995PNAS...92..949K. doi : 10.1073/pnas.92.4.949 . PMC  42614 . PMID  7862671.
  • Honchel R, Aksoy IA, Szumlanski C, et al. (1993). "Человеческая тиопуринметилтрансфераза: молекулярное клонирование и экспрессия кДНК клеток карциномы толстой кишки T84". Mol. Pharmacol . 43 (6): 878–87 . PMID  8316220.
  • Glauser TA, Nelson AN, Zembower DE и др. (1993). «S-метилирование диэтилдитиокарбамата: доказательства катализа тиолметилтрансферазой печени человека и тиопуринметилтрансферазой». J. Pharmacol. Exp. Ther . 266 (1): 23–32 . PMID  8392551.
  • Szumlanski C, Otterness D, Her C и др. (1996). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы: клонирование генов человека и характеристика общего полиморфизма». DNA Cell Biol . 15 (1): 17– 30. doi :10.1089/dna.1996.15.17. PMID  8561894.
  • Tai HL, Krynetski EY, Yates CR и др. (1996). «Дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы: два нуклеотидных перехода определяют наиболее распространенный мутантный аллель, связанный с потерей каталитической активности у европеоидов». Am. J. Hum. Genet . 58 (4): 694–702 . PMC  1914689. PMID  8644731 .
  • Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T и др. (1997). «Молекулярная диагностика дефицита тиопурин S-метилтрансферазы: генетическая основа непереносимости азатиоприна и меркаптопурина». Ann. Intern. Med . 126 (8): 608– 14. doi :10.7326/0003-4819-126-8-199704150-00003. PMID  9103127. S2CID  23831294.
  • Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG и др. (1997). «Усиленный протеолиз тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT), кодируемый мутантными аллелями у людей (TPMT*3A, TPMT*2): механизмы генетического полиморфизма активности TPMT». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (12): 6444– 9. doi : 10.1073/pnas.94.12.6444 . PMC  21069 . PMID  9177237.
  • Otterness D, Szumlanski C, Lennard L и др. (1997). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы человека: полиморфизмы последовательности генов». Clin. Pharmacol. Ther . 62 (1): 60– 73. doi :10.1016/S0009-9236(97)90152-1. PMID  9246020. S2CID  22016760.
  • Leipold G, Schütz E, Haas JP, Oellerich M (1997). «Тяжелая панцитопения, вызванная азатиоприном, из-за гомозиготной двухточечной мутации гена тиопуринметилтрансферазы у пациента с ювенильным спондилоартритом, связанным с HLA-B27». Arthritis Rheum . 40 (10): 1896– 8. doi :10.1002/art.1780401026. PMID  9336428.
  • Krynetski EY, Fessing MY, Yates CR и др. (1998). «Промоторные и интронные последовательности гена человеческой тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT), выделенные из геномной библиотеки PAC1 человека». Pharm. Res . 14 (12): 1672– 8. doi :10.1023/A:1012111325397. PMID  9453052. S2CID  22214838.
  • Spire-Vayron de la Moureyre C, Debuysère H, Sabbagh N и др. (1998). «Обнаружение известных и новых мутаций в гене тиопурин-S-метилтрансферазы с помощью анализа полиморфизма одноцепочечной конформации». Hum. Mutat . 12 (3): 177– 85. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3<177::AID-HUMU5>3.0.CO;2-E . PMID  9711875. S2CID  11311096.
  • Страница City Assays, посвященная анализу TPMT
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P51580 (человеческая тиопурин-S-метилтрансфераза) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Тиопурин_метилтрансфераза&oldid=1273326221"